STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS123616/2014 Vyřizuje: Mgr. Renáta Kadlčíková Datum: Č. j. sukl16443/2015 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG: Kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG podané dne společností Janssen-Cilag International N.V., IČ: Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: Karla Engliše 3201/6, Praha 5 (dále jen jako žadatel ) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 45)

2 na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v návaznosti na ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši ,20 Kč 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle s ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,37 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W/ GIT, INF P: Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C: a) s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a po vyloučení mutace Q80K; b) s infekcí vyvolanou genotypem HVC1b. Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4 týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.: SUKLS123616/2014, s těmito účastníky řízení: F-CAU N/ Strana 2 (celkem 45)

3 Janssen-Cilag International N.V., IČ: Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: Karla Engliše 3201/6, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 3 (celkem 45)

4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Janssen-Cilag International N.V., IČ: Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgické království Zastoupena: Janssen-Cilag s.r.o., IČ: Karla Engliše 3201/6, Praha 5 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG: Kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku OLYSIO 150 MG, které Ústav vede pod sp. zn.: SUKLS123616/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Ústav obdržel tato podání: Dne Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne Žadatel doplnil další indikaci, pro kterou navrhuje stanovit úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to v tomto znění: Přípravek OLYSIO je hrazen v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Délka hrazené léčby je 12 týdnů. Žadatel předložil pro uvedenou indikaci podklady včetně farmakoekonomického hodnocení. Žadatel nepožádal o změnu obsahu podání. Dne Ústav založil do spisu cenové reference a podklady pro výpočet maximální ceny a výše úhrady předmětného přípravku. Dne Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne Žadatel nesouhlasil s cenami předmětného přípravku zjištěnými Ústavem v Holandsku, Belgii a Portugalsku. F-CAU N/ Strana 4 (celkem 45)

5 K tomu Ústav uvádí, že vyjádření žadatele ohledně cen v Holandsku a Belgii má charakter čestného prohlášení, které bez dalšího neprokazuje nesprávnost Ústavem zjištěných cenových referencí (ke dni ) dle ustanovení 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pro rozporování Ústavem zjištěných cenových referencí je nezbytné, aby účastník řízení předložil validní důkaz, který by prokazoval opak zjištění Ústavu dle ustanovení 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Takovým důkazem může být např. dodací list, faktura, prohlášení místní autority atd. Účastníci řízení mají možnost rozporovat nalezené ceny, pro rozhodnutí ve věci však jsou důkazy týkající se cenových referencí nebo dostupnosti rozhodné pouze za předpokladu, že vyvrátí správnost zjištěných cenových referencí k datu jejich zjištění Ústavem. Příslib faktury, kterou se účastník zavazuje dodat při prvním prodeji léčivého přípravku v Holandsku, není v tomto případě s ohledem na výše uvedené relevantní. V případě, že přípravek není obchodovaný, je nutné doložit přezkoumatelný důkaz o neobchodování přípravků, a to například IMS data. Účastník řízení nedoložil potřebné důkazy k tomu, aby rozporoval ceny nalezené Ústavem, jak je specifikováno výše, a proto Ústav vyjádření účastníka nezohlednil. Ústav na základě upozornění účastníka řízení na cenu v Portugalsku ověřil skutečnost v portugalské databázi a zjistil, že cena ve výši 9976,68 EUR je platná ode dne Ústav však uvádí, že zohlednění této ceny nemá na stanovení maximální ceny ani základní úhrady vliv, protože je vyšší než 3 nejnižší ceny zjištěné pro účely stanovení maximální ceny v Holandsku, Belgii a Dánsku, resp. je vyšší než 3 nejnižší ceny zjištěné pro účely stanovení základní úhrady v Holandsku, Belgii a Lucembursku. Dne Ústav založil do spisu žádost o změnu obsahu podání ze dne , spočívající v doplnění další indikace, pro kterou žadatel navrhuje stanovit úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to v tomto znění: Přípravek OLYSIO je hrazen v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Délka hrazené léčby je 12 týdnů. Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 15,23 mil. Kč za rok. Újma byla kalkulována následovně: 23 pacientů indikovaných k terapii v roce 1, úhrada předmětného přípravku dle návrhu žadatele Kč, 3 balení zapotřebí k terapii jednoho pacienta, tj. 23*220718*3 = 15,23 mil. Kč). Ústav dne vydal usnesení sp. zn.: SUKLS123616/2014, č. j.: sukl139382/2014, kterým povolil změnu obsahu podání dle žádosti ze dne Dne Ústav založil do spisu žádost o změnu obsahu podání ze dne Žadatel nadále nepožaduje stanovení úhrady pro přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem (přípravek SOVALDI) s nebo bez současně podávaného ribavirinu, u pacientů dosud neléčených nebo již dříve léčených, s infekcí HCV, genotypem 1, kterým nelze podat režimy obsahující pegylovaný interferon. Žádost o změnu obsahu podání je odůvodněna tím, že sofosbuvir dosud nemá stanovenou výši a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění, tudíž hrozí neúměrné prodloužení správního řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady přípravku OLYSIO (žadatel odhaduje prodloužení o dobu 6 měsíců). Žadatel uvedl, že při nepovolení změny obsahu podání mu hrozí vážná újma ve výši 25 mil. Kč. Újma byla kalkulována z předložené analýzy dopadu na rozpočet, která uvažuje 50 pacientů indikovaných k terapii F-CAU N/ Strana 5 (celkem 45)

6 simeprevirem + PEG-IFN + RBV v roce 1, přičemž celkové náklady na léčbu jsou cca 50 mil. Kč za rok. V případě stanovení úhrady simepreviru s 6timěsíčním zpožděním vznikne tedy žadateli újma cca 50/2 = 25 mil. Kč. Ústav dne vydal usnesení sp. zn.: SUKLS123616/2014, č. j.: sukl185409/2014, kterým povolil změnu obsahu podání dle žádosti ze dne Žadatel tedy aktuálně navrhuje indikační omezení v totožném znění jako v původní žádosti ze dne , tj. takto: Přípravek OLYSIO je hrazen spolu s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA 25 IU/ml. Dne Ústav vydal hodnotící zprávu. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.: SUKLS123616/2014, č.j.: sukl211128/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ústav obdržel tato podání: Dne Ústav založil do spisu vyjádření účastníků řízení České průmyslové zdravotní pojišťovny, IČ: , Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice, Oborové zdravotní pojišťovny zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: , Roškotova 1225/1, Praha 4, Revírní bratrské pokladny, zdravotní pojišťovny, IČ: , Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Vojenské zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: , Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Zaměstnanecké pojišťovny Škoda, IČ: , Husova 302, Mladá Boleslav a Zdravotní pojišťovny ministerstva vnitra České republiky, IČ: , Kodaňská 1441/46, Praha 10, všichni společně zastoupení: Ing. Marcelou Malinovou, Polní 331, Hostouň (dále také jako Svaz ) ze dne Svaz se vyjádřil k následujícím bodům: 1) stanovení základní úhrady Ústav v hodnotící zprávě na str. 21 uvedl, že referenčním přípravkem je léčivý přípravek OLYSIO 150MG POR CPS DUR 28X150 MG obchodovaný v Belgii. Na str. 22 hodnotící zprávy bylo uvedeno, že základní úhrada vychází z ceny výrobce léčivého přípravku OLYSIO 150MG POR CPS DUR 28X150 MG obchodovaného v Holandsku. Svaz žádá o vyjasnění a jednoznačné uvedení země referenčního přípravku. K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku OLYSIO 150 MG POR CPS DUR 28X150MG obchodovaného v Holandsku, jak bylo uvedeno na str. 22 hodnotící zprávy a jak je zřejmé z dokumentu označeného FU-OLYSIO-sukls123616_2014.pdf, založeného do spisu dne pod č.j.: sukl129772/2014, který byl uveden v seznamu referencí v hodnotící zprávě pod č. 17. Nesprávné uvedení referenční země na str. 21 je pouze chybou v přepisu, která byla v tomto rozhodnutí opravena. 2) hodnocení nákladové efektivity Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K. Proto dle SPC léčivého přípravku OLYSIO 150 MG se při zvažování léčby simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem má u pacientů s genotypem HCV1a provést před zahájením léčby testování na NS3 Q80K polymorfismus. Toto testování se provádí finančně nákladnou genetickou analýzou. Ústav náklady na testování této mutace do výpočtu nákladové efektivity nezahrnul. Dle Svazu je nutné posuzovat F-CAU N/ Strana 6 (celkem 45)

7 nákladovou efektivitu zvlášť pro genotyp HCV1a, kde je nutné testování, a genotyp HCV1b, kde se testování neprovádí. Poté je nutné vyhodnotit nákladovou efektivitu se započtením nákladů na testování mutace Q80K. Svaz požaduje doplnění této části hodnocení nákladové efektivity. K tomu Ústav uvádí, že náklady na testování mutace Q80K byly do analýzy nákladové efektivity zahrnuty, viz str. 20 v dokumentu označeném 3.9._Analyza_nakladove_efektivity_Olysio.pdf, založeného do spisu dne pod č.j.: sukls123616/2014, a str. 25 hodnotící zprávy, kde v části Nákladová efektivita je popsáno, že žadatel uvažoval náklady na hodnocení mutace Q80K. Ústav k tomu dále uvádí, že k použití simepreviru u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a se vyjádřily odborné společnosti. Dle vyjádření ČHS ČLS JEP ze dne (viz níže) není v současné době v České republice stanovení přítomnosti mutace Q80K u pacientů s infekcí vyvolanou subtypem HCV1a běžně dostupné. V důsledku této skutečnosti (při navrhovaném znění indikačního omezení) nebudou pacienti infikovaní tímto subtypem léčeni simeprevirem. Rovněž dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne a ze dne (viz níže) není stanovení přítomnosti mutace Q80K v současné době v České republice dostupné. Ústav konstatuje, že u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a je vyloučení mutace Q80K nutnou podmínkou pro zahájení léčby simeprevirem, jak je zřejmé z SPC posuzovaného přípravku OLYSIO 150 MG (1) a z českých (2) i evropských (7) doporučených postupů pro léčbu HCV. Dokud nebude dostupné testování na přítomnost mutace Q80K, nebudou pacienti s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a v běžné klinické praxi léčeni simeprevirem; dostupnou alternativu léčby pro tyto pacienty představuje trojkombinace boceprevir + PEG-INF + RBV anebo telaprevir + PEG-IFN + RBV. Vzhledem k tomu, že náklady stanovení přítomnosti mutace Q80K u pacientů s infekcí vyvolanou subtypem HCV1a byly do analýzy nákladové efektivity zahrnuty a lze předpokládat, že v budoucnu bude testování na přítomnost mutace Q80K dostupné i v České republice, Ústav nepovažuje za vhodné omezit úhradu simepreviru pouze na pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b, neboť bylo prokázáno, že léčba simeprevirem je u pacientů s infekcí HCV1a bez polymorfismu Q80K srovnatelně účinná s léčbou pacientů s infekcí HCV1b (viz výsledky studií QUEST1 a QUEST2 popsané v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti ). 3) podmínky úhrady Dle hodnocení Ústavu není simeprevir v zásadě terapeuticky zaměnitelný s boceprevirem ani s telaprevirem. Svaz se domnívá, že v takovém případě by uvedené léčivé látky neměly mít prakticky stejné podmínky úhrady. Měly by být specifikovány odlišné skupiny pacientů, kterým má být léčba simeprevirem, boceprevirem resp. telaprevirem hrazena. Z hodnocení nákladové efektivity dle stanoviska Ústavu vyplývá, že simeprevir je nákladově efektivní ve srovnání s použitými komparátory, kromě použití bocepreviru u již dříve léčených pacientů. Tato skutečnost se ale nepromítla do Ústavem navržených podmínek úhrady. Svaz požaduje upravit indikačního omezení takto: Simeprevir je hrazen v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b. Maximální délka hrazené léčby je 12 týdnů. Léčba simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem je ukončena, je-li hodnota HCV RNA ve 4. týdnu léčby vyšší nebo rovna 25 IU/ml. Léčba není hrazena u předléčených pacientů, pokud tito pacienti mohou být adekvátně léčeni boceprevirem. (změny oproti Ústavem navrhovanému indikačnímu omezení jsou zvýrazněny tučně). K tomu Ústav uvádí, že důvodem terapeutické nezaměnitelnosti simepreviru s boceprevirem a telaprevirem je odlišné klinické využití. Simeprevir (v kombinaci s PEG-IFN A RBV) je dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP (2) i dle guidelines EASL (7) doporučen v první linii léčby pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, zatímco použití trojkombinace boceprevir/telaprevir + PEG-IFN + RBV je akceptovatelné pouze v případě, že není dostupná žádná varianta léčby se simeprevirem, sofosbuvirem nebo daclatasvirem. Z toho je zřejmé, že simeprevir, boceprevir a telaprevir jsou používány u stejné skupiny pacientů, ale v odlišných liniích léčby. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 45)

8 Tato skutečnost není zohledněna v aktuálně platných podmínkách úhrady bocepreviru a telapreviru, neboť léčivým přípravkům VICTRELIS 200 MG a INCIVO 375 MG byly výše a podmínky úhrady stanoveny dříve než léčivému přípravku OLYSIO 150 MG. Úhrada bocepreviru, resp. telapreviru tudíž nemohla být omezena na použití v druhé linii léčby, když léčba první linie ještě nebyla dostupná (neměla stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění). K hodnocení nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby Ústav uvádí, že při výpočtu hodnoty ICER vycházel Ústav z důkazů předložených ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku VICTRELIS 200 MG vedeném pod sp.zn. sukls240271/2011, a to z průměrné délky podávání bocepreviru 21,7 týdnů. Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne je v klinické praxi boceprevir ve 2. linii podáván delší dobu (v průměru asi 36,6 týdnů), než jakou uvažoval Ústav ve svém výpočtu. Ústav proto svůj výpočet aktualizoval podle údajů z klinické praxe předložených odbornou společností a dospěl k závěru, že použití simepreviru lze považovat za nákladově efektivní ve všech scénářích, tj. včetně scénáře s boceprevirem ve 2. linii (viz část Hodnocení nákladové efektivity ). Vzhledem k tomu Ústav návrh Svazu na doplnění indikačního omezení o podmínku léčba není hrazena u předléčených pacientů, pokud tito pacienti mohou být adekvátně léčeni boceprevirem nezohlednil, neboť takové omezení není nijak odborně ani farmakoekonomicky odůvodněno. K Svazem navrhovanému omezení úhrady simepreviru na pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b (tj. nestanovení úhrady pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a) se Ústav vyjadřuje výše v bodě č. 2. Dne Ústav založil do spisu stanovisko ČHS ČLS JEP ze dne ČHS ČLS JEP souhlasí s hodnotící zprávou, upozorňuje na skutečnost, že v České republice není t.č. běžně dostupné stanovení přítomnosti mutace Q80K u subtypu HCV1a. V důsledku této skutečnosti (při navrhovaném znění indikačního omezení) nebudou pacienti infikovaní tímto subtypem léčeni simeprevirem. Racionální alternativou simepreviru v tomto případě tedy zůstává telaprevir, jehož účinnost a dávkovací režim je se simeprevirem srovnatelný. Rozdíl je ve větším počtu nežádoucích reakcí. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko ČHS ČLS JEP na vědomí. Ústav podotýká, že srovnatelná účinnost simepreviru a telapreviru nebyla prokázána (např. head-to-head studií, meta-analýzou klinických studií apod.) Na základě kombinovaného srovnání přímé a nepřímé evidence provedeného v tomto správním řízení existuje trend ve vyšší účinnosti a bezpečnosti simepreviru oproti telapreviru (i bocepreviru). Jelikož výsledky ve srovnání s telaprevirem (i boceprevirem) nebyly statisticky významné, nelze vyslovit přesvědčivý závěr o stejné nebo odlišné (vyšší) účinnosti simepreviru oproti telapreviru (bocepreviru). Ústav doplňuje, že u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1a je vyloučení mutace Q80K nutnou podmínkou pro zahájení léčby simeprevirem, jak je zřejmé z SPC posuzovaného přípravku OLYSIO 150 MG (1) a z českých (2) i evropských (7) doporučených postupů pro léčbu HCV. Do budoucna lze předpokládat, že testování na přítomnost mutace Q80K bude dostupné i v České republice a proto Ústav nepovažuje za vhodné měnit podmínky úhrady oproti hodnotící zprávě. Do doby, než bude testování dostupné, však budou pacienti s mutací Q80K léčeni telaprevirem. Dne Ústav založil do spisu vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: , Orlická 2020/4, Praha 3 (dále jen VZP ) ze dne VZP se vyjádřila k následujícím bodům: 1) analýza nákladové efektivity Ústav uvedl, že intervenci se simeprevirem je možné považovat za nákladově efektivní intervenci ve srovnání s používanými komparátory, kromě scénáře s boceprevirem ve 2. linii. Ústav tuto skutečnost nijak nezohlednil v podmínkách úhrady. Dle hodnotící zprávy by terapie simeprevirem měla být F-CAU N/ Strana 8 (celkem 45)

9 upřednostňována. VZP žádá o podrobnější rozvedení srovnání ve vztahu ke komparátoru boceprevir a o definování skupiny pacientů, u nichž lze pokládat použití bocepreviru za přínosnější oproti simepreviru. K hodnocení nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby Ústav uvádí, že při výpočtu hodnoty ICER vycházel Ústav z důkazů předložených ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku VICTRELIS 200 MG vedeném pod sp.zn. sukls240271/2011, a to z průměrné délky podávání bocepreviru 21,7 týdnů. Dle vyjádření SIL ČLS JEP ze dne je v klinické praxi boceprevir ve 2. linii podáván delší dobu (v průměru asi 36,6 týdnů), než jakou uvažoval Ústav ve svém výpočtu. Ústav proto svůj výpočet aktualizoval podle údajů z klinické praxe předložených odbornou společností a dospěl k závěru, že použití simepreviru lze považovat za nákladově efektivní ve všech scénářích (viz část Hodnocení nákladové efektivity ), přičemž intervence se simeprevirem byla ve srovnání s boceprevirem a telaprevirem dominantní (účinnější a méně nákladná). 2) analýza dopadu do rozpočtu Dle VZP není jasné, proč Ústav uvažuje, že většina pacientů bude léčena dvojkombinací pegylovaného interferonu s ribavirinem. Takový předpoklad je zcela nereálný. Sám Ústav v hodnotící zprávě uvádí, že léčba simeprevirem bude preferována před ostatními možnými terapiemi. VZP požaduje doplnění scénáře s vyšší penetrací simepreviru až ke 100 %. K tomu Ústav uvádí, že v analýze dopadu na rozpočet byl uvažován scénář, kdy od 1. do 5. roku postupně klesne podíl pacientů léčených dvojkombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu ze 71 % na 10 %, s ohledem na spotřeby léčivých přípravků VICTRELIS 200 MG a INCIVO 375 MG (viz část Hodnocení dopadu na rozpočet ), které do nabytí právní moci rozhodnutí ze dne a dne byly hrazeny pouze ve 2. linii léčby, přičemž je odhadováno, že 70 % (asi 441 pacientů) je léčeno v 1. linii tedy bez léčiv ze skupiny inhibitorů proteázy. Podle Ústavu lze tedy předpokládat, že bude docházet k postupnému nasycení trhu přípravky VICTRELIS 200 MG, INCIVO 375 MG a OLYSIO 150 MG. Ústav dále podotýká, že účastník VZP disponuje individuálními daty pacientů a má-li důkazy o jiném procentuálním rozdělení jednotlivých intervencí, které by mohly úvahu v popsaném hodnocení dopadu na rozpočet rozporovat, měl tak učinit v zákonné lhůtě. I v takovém případě by však bylo možné použít scénář pro 5. (nebo jiný) rok analýzy s vyšší (až 90%) penetrací léčiv ze skupiny inhibitorů proteázy, který byl představen v části Hodnocení dopadu na rozpočet. Dne Ústav založil do spisu podání SIL ČLS JEP ze dne SIL ČLS JEP uvedla, že stanovení přítomnosti mutace Q80K není v současné době v České republice dostupné. SIL ČLS JEP upozornila na překlep v hodnotící zprávě v části Podmínky úhrady, kde místo simepreviru byl uveden sofosbuvir. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko SIL ČLS JEP na vědomí. Mylně uvedený název léčivé látky v části Podmínky úhrady (sofosbuvir místo simeprevir) byl opraven. Ústav podotýká, že v závěru hodnotící zprávy byly podmínky úhrady uvedeny správně (v témže znění, jako jsou stanoveny v tomto rozhodnutí). Dne Ústav založil do spisu stanovisko SIL ČLS JEP ze dne SIL ČLS JEP souhlasí s hodnotící zprávou, pouze upozorňuje na překlep na str. 36 hodnotící zprávy, kde je namísto simepreviru uveden sofosbuvir, a dále na skutečnost, že stanovení přítomnosti mutace Q80K není v současné době v České republice dostupné. K tomu Ústav uvádí, že vzal stanovisko SIL ČLS JEP na vědomí. Mylně uvedený název léčivé látky v části Podmínky úhrady (sofosbuvir místo simeprevir) byl opraven. Ústav podotýká, že v závěru hodnotící zprávy byly podmínky úhrady uvedeny správně (v témže znění, jako jsou stanoveny v tomto rozhodnutí). F-CAU N/ Strana 9 (celkem 45)

10 Dne Ústav založil do spisu podání žadatele ze dne Toto podání bylo učiněno po uplynutí lhůty pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovené ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Žadatel uvádí, že podání učinil na základě jednání s VZP ze dne Žadatel se vyjádřil k námitkám Svazu a VZP ohledně nákladové efektivity simepreviru ve srovnání s boceprevirem ve 2. linii léčby a dále k námitce VZP ohledně analýzy dopadu do rozpočtu. Žadatel uvedl, že podávání bocepreviru v délce 21,7 týdnů není reálné. Žadatel se podle svého tvrzení obrátil na ČHS ČLS JEP, která uvedla, že boceprevir je v české klinické praxi podáván po dobu 44 týdnů. Toto tvrzení odborné společnosti žadatel nijak nedokládá. K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření žadatele na vědomí. Ústav dne obdržel vyjádření SIL ČLS JEP, která uvedla, že dle údajů infektologických a hepatologických pracovišť bylo v předchozím období indikováno ke 44týdenní léčbě boceprevirem 38 % pacientů a ke 32týdenní léčbě 62 % pacientů. Ústav k tomu dodává, že v průměru byl tedy boceprevir podáván pod dobu asi 36,6 týdnů. Tyto údaje se týkají použití bocepreviru v druhé linii léčby, tj. u dříve léčených pacientů, neboť úhrada léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG pro pacienty naivní (stanovená ve správním řízení sp. zn.: SUKLS178517/2013) je pravomocně vykonatelná až od (19). Dne Ústav založil do spisu podání SIL ČLS JEP ze dne Odborná společnost poskytla údaje ohledně délky léčby boceprevirem v klinické praxi v České republice, které Ústav využil v analýze nákladové efektivity (viz část Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet ). Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [Online]. Česká republika: SÚKL, 2014, Dostupné z: 2) URBÁNEK, P. et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). [Online] [Cit ]. Dostupné z: 3) HUSA, P. Virová hepatitida C. Klin Farmakol Farm. [Online]. 2009, 23(1), s [Cit ]. Dostupné z: 4) URBÁNEK, P. Sofosbuvir. Remedia. [Online]. 2014, 24(3), s [Cit ]. Dostupné z: 1Gr.magarticle.aspx 5) ESTEBAN, J. I. et al. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. Journal of Hepatology. [Online]. 2008, 48, s [Cit ]. Dostupné z: 6) SZÚ. Vybrané infekční nemoci v ČR v letech absolutně [Online]. [Cit ]. Dostupné z: 7) PAWLOTSKY J. et al. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. [Online]. April 2014 [Cit ]. Dostupné z: F-CAU N/ Strana 10 (celkem 45)

11 8) HUSA, P. Nová antivirotika v léčbě hepatitidy C. Prakt. lékáren. [Online]. 2014, 10 (2), s [Cit ]. Dostupné z: 9) FEENEY, E. R. a R. T. CHUNG. Antiviral treatment of hepatitis C. BMJ. 2014, 349, g ) NICE consults on draft guidance on the drug simeprevir (Olysio) for treating hepatitis C. [Cit ]. Dostupné z: 11) COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP). Assessment report EMA/CHMP/285947/2014. [Online]. European Medicines Agency [Cit ]. Dostupné z: _Public_assessment_report/human/002777/WC pdf 12) JACOBSON, I. M. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Published online June 4, ) MANNS, M. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Published online June 4, ) FORNS, X. et al. Simeprevir With Peginterferon and Ribavirin Leads to High Rates of SVR in Patients With HCV Genotype 1 Who Relapsed After Previous Therapy: A Phase 3 Trial. Gastroenterology. 2014; 146: ) BACON, B. R et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med. 2011; 364: ) ZEUZEM, S. et al. Telaprevir for Retreatment of HCV Infection. N Engl J Med. 2011; 364: ) Podklady ke stanovení maximální ceny a úhrady, založené do spisu dne pod č.j. sukl129772/ ) Rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku INCIVO 375 MG, vedeném pod sp. zn.: SUKLS19726/2014, které nabylo právní moci dne ) Rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG, vedeném pod sp. zn.: SUKLS178517/2013, které nabylo právní moci dne Použité zkratky: CHC HCV HIV SVR NR SOF chronická hepatitida C virus hepatitidy C virus lidské imunodeficience setrvalá virologická odpověď: negativní sérová HCV RNA metodou PCR s detekčním limitem < 15 IU/ml ve 12. (SVR12) nebo 24. týdnu po skončení terapie (SVR24); SVR12 i SVR24 jsou akceptovaná kritéria vyléčení HCV infekce, jejich shoda je kolem 99 %; dlouhodobé studie rovněž ukázaly, že SVR skutečně znamená trvalou eliminaci HCV infekce ve více než 99 % případů rezistence, null response: pokles HCV RNA ve 12. týdnu o < 2log 10 proti výchozím hodnotám sofosbuvir F-CAU N/ Strana 11 (celkem 45)

12 PEG-IFN IFN-free RBV PR PI BOC TVR SOC DAA RGT ČHS ČLS JEP SIL ČLS JEP NICE EASL ICER QALY MTC HTA pegylovaný interferon terapie bez použití interferonu ribavirin pegylovaný interferon + ribavirin proteázový inhibitor boceprevir telaprevir kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem přímo působící virostatika (Directly Acting Antivirals) léčba vedená podle odpovědi (Response Guided Therapy) Česká hepatologická společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně Společnost infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně National Institute for Health and Care Excellence European Association for the Study of the Liver poměr inkrementálních nákladů a přínosů (incremental cost-effectiveness ratio) rok života v perfektní kvalitě (quality-adjusted life-year) kombinované srovnání přímé a nepřímé evidence (mixed-treatment comparison) hodnocení zdravotnických technologií (health technology assessment) Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) genotypu 1, u dospělých pacientů. Stanovisko Ústavu: Dle SPC je přípravek OLYSIO indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů (1). Dle SPC lze přípravek OLYSIO použít u infekce vyvolané genotypem HCV1 nebo 4 (1). Žadatel navrhuje úhradu pouze pro léčbu pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1, návrh žadatele je tedy užší než indikace předmětného přípravku dle SPC. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Diagnóza chronické HCV infekce je založena na pozitivním průkazu sérové HCV RNA i anti-hcv protilátek v přítomnosti známek chronické hepatitidy, tj. elevaci sérové hladiny ALT nebo histologických známek chronické hepatitidy. V případech akutní HCV infekce prakticky nedochází k eliminaci viru po více než 4-6 měsících od přenosu, proto může být pro definici chronické HCV infekce užit i tento časový parametr (2). F-CAU N/ Strana 12 (celkem 45) - (2). HCV se vyskytuje v 6 různých genotypech (genotypy 1-6) a několika desítkách subtypů označovaných malými písmeny abecedy. Celosvětově, i v ČR, je nejčastější infekce typem 1, resp. subtypem 1b (3). Infekce HCV genotypu 2 a 3 je v ČR mnohem méně častá (4). Ve střední Evropě se odhaduje podíl infekce genotypem HCV1 na cca 75 % všech případů CHC (cca 60 % přitom připadá na subtyp HCV1b a 15 % na subtyp HCV1a) (5). Dle hlášení EPIDAT se počet případů HCV infekce v ČR v letech pohyboval

13 mezi pacienty/rok, tj. cca pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1b a pacientů s infekcí vyvolanou HCV1a (6). HCV infekce je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vy o přirozeném průbě let k rozvoji jaterní chronické HCV infekci mají riziko rozvoje end-stage-liver disease hepatocelulárního karcinomu (1-2 % ročně). Faktory asociované s progresí jaterního postižení při chronické HCV infekci jsou přenos infekce ve vyšším věku (riziko narůstá po roce věku), konzumace alkoholu 50 g denně, obezita a jaterní steatóza z jakéhokoliv jiného důvodu, koinfekce HCV/HBV a HCV/HIV a vyšší stupeň jaterního postižení nežli portální fibróza v iniciální jaterní biopsii (METAVIR 2 a Ishak 3). Chronická HCV infekce je rovněž asociována s celou radou tzv. extrahepatálních manifestací. Nejdůležitějším stavem z této skupiny je smíšená kryoglobulinémie. Symptomatická smíšená kryoglobulinémie je indikací k protivirové léčbě bez ohledu na stupeň fibrózy jaterního postižení (2). Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí dosud protivirově neléčení, v minulosti léčení neúspěšně (tj. bez dosažení SVR), kteří léčeni chtějí být a nemají žádnou kontraindikaci léčby, jsou kandidáty protivirové terapie. Léčba by měla být upřednostněna u pacientů s pokročilou fibrózou (METAVIR F3-F4) a u pacientů s vážnými projevy mimojaterního postižení (symptomatická kryoglobulinémie nebo HCVasociovaná imunokomplexová nefropatie). Léčba je indikována i u pacientů s méně pokročilou fibrózou (METAVIR F2). Léčba pacientů s minimální fibrózou (METAVIR F0-F1) může být odložena. Odložení léčby by nicméně mělo být s pacientem diskutováno a finální rozhodnutí by mělo jeho názor zohlednit. Pacienti s odloženou léčbou by měli být sledováni v pravidelných intervalech za účelem včasného zachycení významné progrese onemocnění a diskuze o zahájení léčby s ohledem na rychlý vývoj a rozšiřování terapeutických možností. U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou lze v současné době uvažovat o zahájení protivirové léčby některým z bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez ribavirinu. Přestože literární data o účinnosti a bezpečnosti protivirové léčby u těchto pacientů jsou velmi limitovaná, představují tito pacienti skupinu osob, u kterých je v případě dosažení SVR efekt léčby patrný ve velmi krátké době. Léčba těchto pokročilých pacientů by měla být přísně centralizována a měla by u nich být zvážena indikace k transplantaci jater (2). Cílem terapie je zabránit rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV infekce, včetně pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy, dekompenzované cirhózy a hepatocelulárního karcinomu HCC, což je podmíněno dosažením eradikace infekce. Eradikací infekce je myšleno dosažení SVR. U osob se SVR dochází k významnému snížení jaterní morbidity i mortality. Pacienti s jaterní cirhózou, u nichž bylo dosaženo eradikace HCV infekce, mají významně snížené riziko dekompenzace cirhózy a HCC. Minimální riziko rozvoje HCC však trvá, proto je u těchto osob indikována standardní surveillance HCC (2). Dle standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně (dále také jako ČHS a SIL ČLS JEP ) z října 2014 (2) byla v osledních letech standardní terapie chronické infekce HCV založena na podání kombinace pegylovaných interferonů alfa (PEG-IFN) s ribavirinem (RBV). V roce 2011 vstoupila léčba virové hepatitidy C do zcela nového období, které je charakterizováno rychlým průnikem tzv. přímo působících virostatik (DAA, Directly Acting Antivirals) do terapeutických kombinací HCV infekce. Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Posledním krokem procesu je uvolnění RNA polymerázy, která je klíčovým enzymem celé replikace. DAA jsou látky inhibující F-CAU N/ Strana 13 (celkem 45)

14 nejčastěji buď právě proteázu (produkt NS3/4 oblasti virového genomu) či RNA polymerázu (produkt NS5B). Prvními preparáty skupiny DAA, které se dostaly do běžné praxe, byly boceprevir a telaprevir. Boceprevir a telaprevir představují první generaci virostatik, nebo také tzv. první vlnu první generace. Používají se pouze a zásadně v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Tato první virostatika mají účinek pouze u HCV genotypu 1, u ostatních genotypů mají efekt buď nulový, nebo velice slabý s vysokým rizikem vzniku virologické rezistence. Jejich účinnost (% dosažení SVR) v trojkombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem se u genotypu HCV 1 pohybuje kolem %. V průběhu roku 2013 a 2014 byly schváleny k užití u chronické HCV infekce i další preparáty, především sofosbuvir, simeprevir a daclatasvir. Jednoznačným trendem léčby chronické HCV infekce je preference tzv. bezinterferonových režimů, ideálně i režimů bez podání ribavirinu. Tyto režimy však v současné době představují ekonomicky nejnáročnější variantu terapie. Právě pro svou ekonomickou náročnost si starší léčebné varianty postavené na podání pegylovaných interferonů, ribavirinu, bocepreviru a telapreviru ponechávají v ČR své určité postavení i v současnosti. A to i přes jednoznačně dokázanou skutečnost, že nové varianty léčby jsou účinnější a bezpečnější (2). Posuzovaný přípravek OLYSIO obsahuje léčivou látku simeprevir (ATC kód: J05AE14) (1). Jedná se o novou léčivou látku, která dosud není obsažena v žádném léčivém přípravku hrazeném v ČR z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Není tedy ani uvedena v žádné referenční skupině dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS3/4A serinové proteázy, která je zásadní pro replikaci viru (1). Někdy bývá označován jako virostatikum druhé vlny první generace DAA (2). Simeprevir je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě CHC u dospělých. Simeprevir se nesmí podávat formou monoterapie. Léčba simeprevirem musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi s léčbou CHC (1). Při zvažování léčby simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K na počátku léčby ve srovnání s pacienty s hepatitidou C genotypu 1a bez polymorfismu Q80K. U pacientů infikovaných HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie (1). Účinnost simepreviru nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6; proto nemá být simeprevir používán u těchto pacientů (1). Tab. č. 1: Doporučení pro podávání simepreviru dle SPC (1) Populace pacientů Léčba Trvání léčby Dosud neléčení pacienti a pacienti s předchozím relapsem nesoucí genotyp HCV 1 nebo 4 simeprevir + PEG-IFN + RBV 24 týdnů* Léčba simeprevirem musí být zahájena v kombinaci s PEG-IFB a RBV a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 12 Pacienti, kteří nereagovali na léčbu (včetně částečných a nulových responderů) simeprevir + PEG-IFN + RBV F-CAU N/ Strana 14 (celkem 45) týdny léčby PEG-IFN a RBV. 48 týdnů Léčba simeprevirem musí být

15 nesoucí genotyp HCV 1 nebo 4 Pacienti s genotypem HCV 1 nebo 4, bez ohledu na předchozí léčbu, kteří nesnášejí léčbu interferonem nebo pro ni nesplňují podmínky a přitom vykazují urgentní potřebu léčby simeprevir + sofosbuvir** ± RBV (RBV lze přidat na základě klinického posouzení každého jednotlivého pacienta) zahájena v kombinaci s PEG-IFN a RBV a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby PEG-IFN a RBV. 12 týdnů * Dosud neléčení pacienti a pacienti s předchozím relapsem s cirhózou, kteří jsou současně infikováni virem HIV, mají dostávat léčbu trvající 48 týdnů. Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu 12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem. ** Léčivý přípravek s obsahem sofosbuviru není aktuálně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Probíhá správní řízení na žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku SOVALDI 400 MG POR TBL FLM 28X400MG, kód SÚKL , vedené pod sp. zn.: SUKLS89711/2014. Neexistují žádné údaje podporující současné podání simepreviru a telapreviru nebo bocepreviru. Předpokládá se, že tyto inhibitory HCV proteázy vykazují zkříženou rezistenci a současné podání se nedoporučuje (1). Není pravděpodobné, že pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby dosáhnou SVR, a proto je u těchto pacientů doporučeno ukončit léčbu (1). Tab. č. 2: Pokyny pro ukončení léčby simeprevirem + PEG-IFN + RBV dle SPC (1) HCV RNA aktivita 4. týden léčby: 25 IU/ml ukončit podávání simepreviru, PEG-IFN i RBV 12. týden léčby: detekovatelná ukončit podávání PEG-IFN a RBV (léčba simeprevirem je ve 12. týdnu ukončena standardně) 24. týden léčby: detekovatelná ukončit podávání PEG-IFN i RBV Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se týkala kombinace simepreviru a sofosbuviru (1). Simeprevir je dobře snášen (7). Nejčastější nežádoucí účinky simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV jsou dyspnoe, nauzea, zácpa, vyrážka, pruritus, fotosenzitivní reakce a zvýšení hladiny bilirubinu (1), (3), (8), (9). Léčivý přípravek OLYSIO podléhá dalšímu sledování, za účelem rychlého získání nových informací o bezpečnosti (1). Simeprevir je metabolizován primárně enzymem CYP3A4. Podání simepreviru současně s induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A4 není doporučeno, neboť může dojít k významnému snížení/zvýšení plazmatické expozice. Při léčbě simeprevirem je kontraindikováno podání řady léčivých látek, např. ze skupin antikonvulziv, antibiotik, systémově podávaných antimykotik a antiretrovirotik (1). Z důvodu tohoto potenciálu lékových interakcí je proto potřeba v rizikových případech zkontrolovat podávanou medikaci se seznamem kontraindikovaných a rizikových látek, který je součástí SPC léčivého přípravku OLYSIO (2). F-CAU N/ Strana 15 (celkem 45)

16 Lékovou formou předmětného přípravku jsou tvrdé tobolky pro perorální podání. Doporučená dávka dle SPC je jedna 150 mg tobolka denně s jídlem po dobu 12 týdnů (1). Doporučení pro použití simepreviru v klinické praxi: Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) se v doporučení ohledně podání simepreviru shoduje s guidelines EASL (viz dále). Guidelines EASL pro léčbu hepatitidy C z dubna 2014 (7) doporučují podání simepreviru v následujících případech: Tab. č. 3: Guidelines EASL pro podávání simepreviru Genotyp HCV Terapeutický režim s PEG-IFN Terapeutický režim bez PEG IFN ( IFNfree ) HCV 1 simeprevir + PEG-IFN + RBV (A1) není simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B1) doporučeno u pacientů s infekcí subtypem HCV1a s polymorfismem NS3 Q80K (A2) HCV 4 simeprevir + PEG-IFN + RBV (B1) simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B2), nicméně klinických dat je nedostatek V závorce je vždy uveden stupeň důkazu a doporučení používaný EASL (7). Tab. č. 4: Stupeň důkazu a doporučení používaný EASL (7): Stupeň důkazu: vysoce kvalitní data další výzkum velmi pravděpodobně nepovede ke změně očekávaného účinku středně kvalitní data další výzkum může mít důležitý dopad na očekávaný účinek a data s nízkou a velmi nízkou kvalitou může vést ke změně očekáváného účinku další výzkum velmi pravděpodobně bude mít důležitý dopad na očekávaný účinek a pravděpodobně povede ke změně očekávaného účinku, očekávaný účinek je nejistý Stupeň doporučení: silné doporučení kvalitní klinická data, klinická a nákladová efektivita 1 slabší doporučení méně kvalitní klinická data, větší nejistota ohledně klinické a nákladové efektivity 2 Ústav konstatuje, že EASL doporučuje simeprevir u infekce vyvolané genotypem HCV1 (u pacientů s infekcí genotypem HCV1a bez polymorfismu Q80K) a u infekce vyvolané genotypem HCV4. Simeprevir není nikdy používán v monoterapii. Je možné jej kombinovat s PEG-IFN a RBV, nebo podávat v rámci IFNfree režimů společně se sofosbuvirem ± ribavirinem (7). Draft guidance NICE ze září 2014 (10) doporučuje použití simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1. NICE nedoporučuje použití simepreviru + PEG-IFN + RBV u infekce vyvolané genotypem HCV4 a dále nedoporučuje ani kombinaci simeprevir + sofosbuvir ± RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 ani HCV4. Konečný draft guidance NICE z ledna 2015 (dostupný z: doporučuje použití simepreviru v kombinaci s PEG-IFN a RBV u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 a rovněž u pacientů s infekcí vyvolanou genotypem HCV4. Doporučení ohledně kombinace F-CAU N/ Strana 16 (celkem 45) A B C

17 simepreviru se sofosbuvirem bude předmětem samostatného guidance NICE, který dosud není k dispozici. Žadatel požaduje stanovení úhrady pro přípravek OLYSIO pro použití pouze u vybraných skupin pacientů s CHC. Žadatel požaduje stanovit přípravku OLYSIO úhradu v kombinaci s PEG-IFN + RBV u pacientů s chronickou hepatitidou C, s genotypem 1b a u pacientů s genotypem 1a po vyloučení mutace Q80K. Simeprevir je hrazen po dobu nejdéle 12 týdnů. Léčba simeprevirem je přerušena, pokud v týdnu 4 je HCV RNA 25 IU/ml. Ústav k použití simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s chronickou infekcí vyvolanou genotypem HCV1 uvádí následující: Infekce vyvolaná genotypem HCV1 (resp. subtypem HCV1b) je v České republice i celosvětově nejčastější (3). Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C ČHS a SIL ČLS JEP z října 2014 (2) i guidelines EASL uvádí u infekce vyvolané genotypem HCV1 následující možností léčby (7): sofosbuvir + PEG-IFN + RBV (A1): tento režim je považován za nejúčinnější a nejsnáze použitelný, bez rizika selekce rezistentních virů v případě selhání simeprevir + PEG-IFN + RBV (A1) daclatasvir + PEG-IFN + RBV (B1) IFN-free režim simeprevir + sofosbuvir ± RBV (B1) IFN-free režim sofosbuvir + daclatasvir ± RBV (B1) IFN-free režim sofosbuvir + RBV je suboptimální a měl by být vyhrazen pro případy, kdy jiná možnost IFN-free léčby není možná (B2) PEG-IFN + RBV + telaprevir/boceprevir: tento režim je akceptovatelný v případě, není-li dostupná žádná z výše uvedených možností léčby V České republice je aktuálně pro dosud neléčené pacienty s chronickou infekcí vyvolanou genotypem HCV 1 hrazená léčba dvojkombinací PEG-IFN + RBV. Dne nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku INCIVO 375 MG, sp. zn.: SUKLS19726/2014, ve kterém byla stanovena úhrada i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené. Dne nabylo právní moci rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku VICTRELIS 200 MG, sp. zn.: SUKLS178517/2013, ve kterém byla stanovena úhrada i pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV1 dosud neléčené. Tato rozhodnutí jsou vykonatelná k U pacientů s HCV1, kteří byli aspoň jednou neúspěšně léčeni (PEG-IFN + RBV), je hrazeno použití trojkombinaci PEG-IFN + RBV + boceprevir nebo telaprevir. Dle SPC lze simeprevir v kombinaci s PEG-IFN + RBV použít u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1 dosud neléčených a s přechozím relapsem (délka léčby 12 týdnů simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 12 týdnů PEG-IFN + RBV) a také u částečných a nulových respondérů (délka léčby 12 týdnů simeprevir + PEG-IFN + RBV a následně 36 týdnů PEG-IFN + RBV) (1). Účinnost a bezpečnost simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1 byla hodnocena v následujících studiích: Tab. č. 5: Studie C206 (ASPIRE) Cíle studie C206 bylo definovat optimální dávkovací režim simepreviru pro studie fáze 3 klinického hodnocení a dále hodnotit účinnost a bezpečnost u pacientů s infekcí vyvolanou HCV1, u kterých selhala přechozí léčba zahrnující PEG-IFN + RBV (včetně pacientů s předchozím relapsem, s přechozí částečnou F-CAU N/ Strana 17 (celkem 45)