Vážené kolegyně, vážení kolegové,

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "Vážené kolegyně, vážení kolegové,"

Transkript

1 Vážené kolegyně, vážení kolegové, držíte v rukou sborník přednášek již 9.ročníku týdenní školy pro středoškolské učitele přírodovědného zaměření. Doufám, že témata přednášek jsme opět dobře vybrali a budou pro Vás přínosem. Některá z nich byla přímo vyžádána Vašimi kolegy. Budu velmi spokojen, když koncem týdne nebudete litovat, že jste se rozhodli věnovat své osobní volno na sebevzdělávání. Získáte nové poznatky i z jiných vědních oborů, které mohou být užitečné i v osobním životě. Musíme společně usilovat o získávání studentů pro technické a přírodovědné obory.nemůžeme jenom nečinně přihlížet k velkému odklonu mladých lidí od technických a přírodovědních oborů na humanitní směry. sobnost středoškolského kantora a jeho zanícený výklad, má dle mého názoru, rozhodující vliv na rozhodnutí mladého člověka, který obor si zvolí. My Vám můžeme být jen nápomocni při Vašem úsilí. Někteří z Vašich studentů se pak mohou stát silnou vědeckou osobností. Právě na těchto osobnostech může být postavena budoucnost moderního národa. Pomozte vyhledávat a podporovat talenty, snažte se vzbudit touhu po poznání, pokuste se vyprovokovat své studenty k samostatnému přemýšlení, pokuste se je přesvědčit o kouzlu vědeckého bádání. Týdenní škola Praha 2005 je organizována s podporou grantu MŠMT ČR v programu ING. Rád bych poděkoval elektrárenské společnosti ČEZ,a.s.za finanční prostředky poskytnuté pro uspořádání této školy. Je nutno zdůraznit, že ČEZ,a.s. je zatím jediná velká česká firma, která pochopila důležitost investovat do dalšího vzdělávání učitelů a zprostředkovaně do mladých lidí. Poděkování též patří Ústavu biochemie a mikrobiologie VŠCHT Praha za přípravu laboratorních praktik. Závěrem bych Vám chtěl popřát mnoho sil a dostatek energie při Vaší nelehké práci při výchově a vzdělávání mladé generace. 1

2 Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Doc. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 1. Úvod Nádorová onemocnění jsou jedním z nejzávažnějších problémů klinické medicíny. V současné době jsou příčinou úmrtí každého pátého občana ČR a jejich výskyt neustále narůstá (Klener 1996). Tato civilizační choroba navíc postihuje stále nižší věkové ročníky. Je to dáno zejména oproti minulosti zásadně odlišnou skladbou potravy, která obsahuje převahu cukrů a tuků, ale také stresem a kontaminací složek životního prostředí látkami s kancerogenním účinkem. Nevhodná strava a kancerogeny přítomné ve vodě, ovzduší a potravě způsobují, že se tvoří vyšší počet jednotlivých nádorových buněk, než je pro organismus přirozené. Imunitní systém, který může být stresem a polutanty oslaben, pak není schopen na tuto situaci dostatečně zareagovat. Léčba nádorových onemocnění je komplikována zejména skutečností, že léčbou potřebujeme zcela zničit buňky nikoli cizorodé, jak je tomu například u bakteriálních infekcí, ale tělu vlastní. Nádorové buňky se více či méně liší od normálních buněk, ze kterých vznikly, a proto by teoreticky měly být rozpoznány imunitními mechanismy a eliminovány. dlišnosti od normálních buněk jsou však buď příliš malé, takže jsou imunitním systémem ignorovány, nebo nádorové buňky využívají mechanismy, které jim umožňují paralyzovat některé zbraně imunitního systému. Ačkoli znalost mechanismu účinku protinádorového léčiva a jeho osud v organismu by měly být známy dříve, než se lék použije v klinické praxi, jsou tyto údaje u většiny cytostatik doplňovány až dodatečně a jejich použití se tedy zakládá na empiricky získaných údajích o therapeutické účinnosti a toxicitě (Klener 1996). Díky znalosti mechanismu působení protinádorových léčiv se však optimalizuje používání daného léčiva, a navíc může vést k navržení jeho účinnějších derivátů s cíleným účinkem selektivním pro nádorové buňky Nádorová onemocnění Značné rozšíření neoplasmatických transformací ukazuje, že příčiny 2

3 nádorového zvrhnutí jsou v úzkém vztahu k základním jevům života. Společným jmenovatelem těchto onemocnění jsou genetické změny způsobující porušení regulačních procesů, což následně vede ke ztrátě diferenciace buněk, k jejich nekontrolovatelnému dělení a ke ztrátě tkáňové celistvosti (Klener 1996, Stiborová a Mikšanová 1999). Nádorová onemocnění mohou postihovat všechny mnohobuněčné organismy včetně člověka. Čím je organismus složitější, tím více druhů konečně diferenciovaných buněk obsahuje (člověk asi 200), a tím více potřebuje genů kódujících různé regulační proteiny. Komplexní proces vzniku nádorů je nazýván kancerogenese (nebo karcinogenese). Nová a abnormální tkáň v mnohobuněčném organismu, která se vyznačuje nadměrným autonomním růstem a tím poškozuje celý organismus, se označuje jako nádor či tumor nebo též neoplasma (novotvar). Velmi mnohé (snad všechny) typy buněk se mohou z různých důvodů nádorově zvrhnout. Maligní nádory vzniklé z epiteliálních buněk jsou nazývány karcinomy, nádory vzniklé z podpůrných buněk nebo pojivových tkání jsou označovány jako sarkomy Mechanismus kancerogenese Podstatou bezchybného ontogenetického vývoje a diferenciace buňek každého mnohobuněčného organizmu je průběžná regulace exprese genů v buňkách, tedy regulace transkripce (přepisu DNA do RNA), posttranskripčních úprav, translace (produkce proteinu dle informace obsažené v RNA) a posttranslačních úprav. Geny kódující proteiny, které se zapojují do této regulace (růstové faktory, receptory, proteinkinasy, transkripční faktory), se nazývají protoonkogeny; produkty těchto genů jsou pak označovány jako protoonkoproteiny (Klener 1996). Vedle protoonkoproteinů se na regulaci buněčného cyklu podílí také tumorové supresorové geny, jejichž produkty působí jako přirozená brzda proliferace somatických buněk (Klener 1996). Zjednodušeně lze říci, že k maligní transformaci buňky dochází v důsledku změny (mutace) v protoonkogenech a tumorových supresorových genech. Kromě přirozeně vznikajících chyb při replikaci může být DNA poškozena také působením vnějších faktorů. Příklady různých typů poškození DNA jsou uvedeny na obrázku 1.1. (Stiborová a Mikšanová 1999). Mezi hlavní faktory zvětšující pravděpodobnost vzniku nádorů patří faktory fyzikální (radioaktivní, kosmické, UV a Rentgenovo 3

4 záření; některé druhy velmi jemných pevných částic, např. azbestu nebo sloučenin berylia atd.), dále biologické vlivy (genetické předpoklady a některé viry odhaduje se, že až 15 až 20 % případů rakoviny je způsobeno onkoviry), a také chemické kancerogeny. V současnosti existuje řada důkazů, že chemické karcinogeny (ať synthetické či látky přírodního původu) hrají v etiologii nádorových onemocnění významnou úlohu. Do lidského organismu se dostávají např. z pracovního nebo životního prostředí, jako součásti potravy nebo jako léčiva. Z více než 600 rozdílných sloučenin, které byly hodnoceny z hlediska karcinogenity Mezinárodní organizací pro výzkum rakoviny (IARC) jich bylo přes padesát ohodnoceno jako karcinogeny vyvolávající nádorová onemocnění u člověka. Klíčovou otázkou je jakým mechanismem karcinogeny do procesů nádorového bujení (kancerogenese) zasahují. I přes bouřlivý rozvoj studia této problematiky není dosud mechanismus karcinogenity některých kancerogenů plně objasněn. Chemické karcinogeny lze podle mechanismu působení rozdělit do tří skupin. První skupinu representují genotoxické karcinogeny, které tvoří kovalentní adukty s DNA. Karcinogeny druhé skupiny způsobují změny struktury molekul DNA jako jsou jedno- a dvou-řetězové zlomy (single- and double-strand break). Dále pak změny struktury DNA, které jsou vyvolány bifunkčními činidly způsobující tzv. cross-linking (propojení molekul), a to DNA-DNA cross-linking (intra- i intermolekulární) nebo DNA-protein cross-linking. Třetí skupinou jsou epigenetické karcinogeny, které modifikují molekuly DNA nekovalentními interakcemi. Jde např. o látky označované jako interkalátory, které se vmezeřují do dvoušroubovicové struktury DNA (Stiborová a Mikšanová 1999). Z 90 % je působení chemických kancerogenů vázáno na tvorbu kovalentních aduktů (kovalentní vazbu karcinogenů nebo jejich metabolitů na báze nebo deoxyribosu DNA), méně často je modifikací apurinace a apyrimidinace DNA, cross-linking, tvorba hydroxyderivátů bází (oxidativní léze vyvolané radikálovými formami kyslíku), vznik cyklických aduktů, interkalátů nebo pyrimidinových dimerů. Ačkoliv většina modifikací (DNA aduktů) je z DNA eliminována opravnými mechanismy, některé perzistentní adukty často způsobují permanentní mutace v důležitých genech kontrolujících růst, což resultuje v aberantní buněčný vývoj a kancerogenní procesy. Za klíčové pro iniciaci kancerogenese jsou považovány 4

5 mutace způsobené karcinogeny v onkogenech a tumorových supresorových genech (antionkogenech). Vzhledem k tomu, že modifikace molekul DNA jsou považovány za kritický krok kancerogenese, jsou hledány postupy, jak je detegovat a jak jejich vzniku zabránit. BRÁZEK 1.1. Příklady mechanismů poškození DNA různými vnějšími faktory (Stiborová a Mikšanová 1999) Většina karcinogenů tvořících adukty s DNA vyžaduje metabolickou aktivaci. Z tzv. pro-karcinogenních forem jsou přeměňovány na formy reaktivní, ultimativní, které tvoří vlastní kovalentní adukty. Za nejdůležitější enzymy aktivující prokarcinogeny na ultimativní karcinogeny jsou považovány monooxygenasy (oxidasy) se smíšenou funkcí lokalizované v endoplasmatickém retikulu a obsahující hemové enzymy, cytochromy P450 (CYP). V některých orgánech (tkáních) chudých na cytochromy P450 pak tuto funkci plní samostatně působící hemové enzymy peroxidasy [nespecifické i specifické - např. myeloperoxidasa, laktoperoxidasa, prostaglandin H synthasa]. V aktivaci jiných karcinogenů hrají úlohu i některé reduktasy [např. NADPH:CYP reduktasa, xanthinoxidasa, NAD(P)H:chinon- oxidoreduktasa (DT-diaforasa)] (Stiborová 2002). Buňka, ve které došlo k mutaci DNA vedoucí k aktivaci onkogenů a deaktivaci tumor supresorových genů a toto poškození DNA nebylo opraveno reparačními enzymy, je označována jako buňka iniciovaná. Pokud iniciovanou buňku nezlikviduje ani imunitní systém, setrvává v organismu do doby, než se v důsledku exposice faktorům s promočním účinkem ještě více změní její genetická informace a dojde k proliferaci buněk s porušenou diferenciací a mezibuněčnou 5

6 komunikací. Vzniká benigní nádor. Klíčovými faktory promoční fáze (zvýšené proliferace primárně pozměněných buněk) jsou především aktivity proteinkinas a fosfatas a jejich regulace. Růst nádoru ovlivňují i další faktory, zejména produkty onkogenů uvolňované po aktivaci (derepresi) onkogenů buď onkogenním virem nebo jiným kancerogenním podnětem. Takovým dalším podnětem mohou být i oxidativní změny DNA, způsobené radikálovými formami kyslíku. Jejich vznik často resultuje z reakcí (oxidačních i redukčních), kterými jsou karcinogeny nebo další sloučeniny participující na této fázi kancerogenese (tzv. promotory) metabolizovány. V důsledku reakcí katalyzovaných např. prostřednictvím cytochromů P450 je tvorba kyslíkových radikálů součástí reakčního mechanismu. Vznik radikálových forem kyslíku je rovněž podmíněn aktivitami peroxidas, vznikají i při redukčních reakcích některých xenobiotik, např. aromatických nitrosloučenin a chinonů (Stiborová a Mikšanová 1999). Progresní fázi kancerogenese můžeme zjednodušeně přirovnat k fázi iniciační. Procesy modifikace DNA jsou však v progresní fázi razantnější. Ve fázi progrese je maligní transformace buněk finalizována. Působením progresoru se totiž mění dosud částečně kontrolovatelný růst benigního nádoru na růst nekontrolovatelný, vzniká maligní nádor, který infiltruje i do sousedních tkání a likviduje je (Klener 1996). Buňky odštěpené z maligního nádoru se mohou dostat krevními nebo mízními cestami do jiných tkání nebo orgánů, kde se mohou usadit a vytvářet dceřinné nádory (metastázy). Schematické znázornění procesu kancerogenese ukazuje obrázek Enzymy metabolizující xenobiotika (karcinogeny) Metabolická přeměna xenobiotik (toxikantů, karcinogenů, léčiv) vstupujících do organismu je do určité míry určena jejich rozpustností ve vodě či tucích. Látky lipofilního charakteru, které procházejí membránami a může tedy docházet k jejich kumulaci v organismu, nemohou být z těla vyloučeny přímo, ale musí být nejdříve přeměněny na látky s vyšší polaritou. Tyto hydrofilnější metabolity nemusí být jen netoxické, biologicky inertní látky. V závislosti na chemické struktuře daného xenobiotika a enzymovém systému, který přeměňuje danou látku v organismu, se naopak může jednat o látky značného biologického významu. Místo detoxifikace 6

7 dané látky tedy dochází k její aktivaci. Takovou metabolickou aktivaci vyžaduje řada léčiv, ale aktivováno je též 98 % genotoxických kancerogenů (Stiborová 2002). BRÁZEK Schéma vícestupňového procesu kancerogenese (Stiborová a Mikšanová 1999) Procesy detoxikační a aktivační (v pozitivním i negativním smyslu) nelze od sebe vzájemně oddělit tentýž enzym může být angažován např. v detoxikaci jedné chemické látky a přitom zvyšovat toxicitu látky jiné. Mezi oběma směry metabolismu existují velice složité vztahy rovnováhy, které mohou být v důsledku působení zevních i vnitřních faktorů snadno vychýleny na tu či onu stranu. Biotransformace xenobiotik u různých organismů není totožná. Pro daný organismus jsou důležité integrita a směr metabolismu xenobiotika, které určují stupeň toxicity tohoto xenobiotika pro daný organismus. U živočichů dochází k biotransformaci xenobiotik ve dvou fázích. V první fázi, nazývané derivatizační, dochází ke zvýšení polarity xenobiotika. Ve druhé fázi biotransformace dochází ke konjugaci těchto polarisovaných molekul s endogenními látkami (kyselina glukuronová, glycin, taurin, aktivní sulfát, glutathion, cystein, aktivní acetát atd.) (Stiborová 2002). Mezi enzymy katalyzující derivatizační reakce xenobiotik patří jednak enzymy mikrosomální frakce (subcelulární systém získaný destrukcí endoplasmatického retikula při homogenizaci buněk), tak cytosolu (tímto pojmem je označován roztok cytoplasmy a isolačního pufru). Klíčovým enzymovým systémem I. fáze biotransformace je mikrosomální systém monooxygenas se smíšenou funkcí (MF) obsahující cytochrom P450. 7

8 V druhé fázi biotransformace označované také jako konjugační jsou na funkční skupiny vytvořené v derivatizační fázi vázány malé hydrofilní molekuly. Tímto krokem se ještě zvýší polarita původně hydrofobní molekuly a usnadní se tím její vyloučení z organismu. Exkrece nejčastěji probíhá močí a žlučí. Za výraznou součást antikancerogenních procesů je považován enzym glutathion-s-transferasa, která je schopna vázat reaktivní metabolity, zvláště pak epoxidy, a katalyzovat jejich vazbu s glutathionem. γ-glutamylový zbytek je odštěpen v ledvinách a glycylový v játrech (méně často se tvoří konjugáty přímo s cysteinem za katalysy transpeptidasou); cysteylový zbytek je dále acetylován za vzniku merkapturové kyseliny, která již může být vyloučena močí. Glutathion a cystein jsou považovány za scavengery (vychytávače) cizorodých látek. Výkaly jsou vylučovány například konjugáty látek fenolické povahy se sulfátem nebo konjugáty karboxylových kyselin s glycinem nebo taurinem. Touto cestou také dochází k vyloučení kyseliny cholové, která je finálním produktem degradace endogenních steroidních látek. Také v II. fázi biotransformace však může dojít k aktivaci xenobiotika na toxičtější sloučeninu. Tak je tomu např. u konjugátů se sulfátem vznikajících z N-hydroxylovaných aromatických aminů účinkem sulfotransferas (sulfát musí být pro konjugační reakci nejprve aktivován na 2 -(nebo 3 -)fosfoadenosin-5 -fosfosulfát - PAPS) či N-acetyltransferas. Konjugát sulfátu (acetátu) s N-hydroxysloučeninami (z první fáze biotransformace) je v kyselém prostředí moči nestabilní a rozpadá se za vzniku nitreniového (event. karbeniového) iontu; vzniká tedy elektrofil reagující s DNA a proteiny (Stiborová 2002). Většina biotrasnformačních enzymů vykazuje značnou inducibilitu. Mnoho xenobiotik indukujících enzymy I. fáze metabolické přeměny je schopno současně indukovat i enzymy fáze konjugační. becně je však indukce enzymů I. fáze vyšší a lze tedy předpokládat určitou nerovnováhu mezi rychlostí vzniku reaktivních meziproduktů a rychlostí jejich inaktivace konjugací. Existují však i látky nebo komplexní faktory, které výlučně nebo převážně indukují enzymy II. fáze (přirozené látky v rostlinné stravě). Je evidentní, že faktory stimulující konjugační enzymy mají nesmírný protektivní význam. 8

9 Mikrosomální monooxygenasový systém (MF systém) Mikrosomální monooxygenasový systém je soubor enzymů katalyzující celou řadu oxidačních, oxygenačních, popř. redukčních reakcí, přičemž využívá především molekulární kyslík. Je též nazýván systémem oxidas se smíšenou funkcí (mixed function oxidases = MF systém). Má tři základní složky: flavoproteinový enzym NADPH:cytochrom P450 reduktasu která slouží jako dělič elektronového páru, hemthiolátový enzym cytochrom P450 a jeho neméně důležitou součástí je též biologická membrána. Membránové lipidy způsobují konformační změny cytochromu P450 zvyšující jeho afinitu k substrátu, stimulují tvorbu funkčně aktivního komplexu cytochrom P450-NADPH:cytochrom P450 reduktasa a jsou zásobárnou uložených hydrofobních substrátů cytochromu P450. Fakultativně může MF systém obsahovat také cytochrom b 5 a NADH:cytochrom b 5 reduktasu. Název cytochrom P450 neoznačuje produkt pouze jednoho genu. Dnes je známo kolem 1000 různých genů pro enzymové formy cytochromu P450. Tyto formy jsou na základě podobnosti aminokyselinové sekvence, tedy nikoli na základě podobnosti substrátů, rozděleny do rodin (sekvenční homologie větší než 40 %) a podrodin (homologie větší než 60 %). Současná nomenklatura cytochromů P450 byla zavedena Nebertem a spolupracovníky (Nelson et al. 1996). Pro cytochrom P450 se používá zkratka CYP, za ní následuje číslo označující rodinu (např. CYP1), písmeno označující podrodinu (CYP1A) a poslední číslo označuje konkrétní gen (CYP1A1 - geny bývají označovány kurzívou) či enzym (CYP1A1). V roce 1999 bylo odhadováno, že člověk má ve svém genomu 50 druhů isoforem CYP, v současné době (hlavně díky dokončení sekvenace lidského genomu) je známo 57 isoforem cytochromů P450, u třech z nich je navíc možný alternativní sestřih. Také bylo identifikováno 58 pseudogenů (tedy nefunkčních kopií) CYP. Geny pro CYP jsou roztroušeny na všech lidských chromosomech s výjimkou chromosomu Y. Cytochromy P450 přítomné v lidském organismu jsou klasifikovány do 17 rodin. Metabolismu xenobiotik se účastní cytochromy P450 pouze tří z těchto rodin: CYP1, CYP2 a CYP3 (v menší míře též rodina CYP4). statní rodiny participují na biosynthese steroidů, cholesterolu či žlučových kyselin, na metabolismu mastných kyselin, kyseliny arachidonové apod.. 9

10 Aktivity jednotlivých lidských forem cytochromu P450 vykazují značné interindividuální rozdíly, způsobené zejména dvěma faktory, genetickým polymorfismem (změna genotypu) a změnou exprese genu (změna fenotypu). Dokonalé poznání metabolických aktivit a specifity jednotlivých forem napomáhá jednak k účelnější farmakotherapii (modulace účinku léčiva, snížení jeho vedlejších účinků), ale také k prevenci rizika rakoviny (zjišťování genetických dispozic u jedinců exponovaných různým cizorodým látkám apod.) Cytoplasmatické derivatizační enzymy Peroxidasy Peroxidasy (donor:hydrogenperoxid oxidoreduktasy) jsou enzymy katalyzující detoxifikaci peroxidu vodíku (případně organických peroxidů) za současné oxidace jiné látky. xidovanými substráty, ať již původu endogenního či xenobiotika, mohou být jak látky organické (typicky fenoly a aromatické aminy) (Stiborová et al. 2000), tak anorganické (halogenidy). Peroxidasy jsou většinou hemoglykoproteiny s kovalentně vázaným hemem b, pátým ligandem železa je dusík histidylového zbytku apoproteinu (Stiborová et al. 2000). Typickou vlastností peroxidas je katalysa velkého množství různých typů reakcí, kterými substráty přeměňuje. Hemové peroxidasy je možno na základě sekvenční homologie rozdělit do dvou superrodin: do první superrodiny patří hemové peroxidasy hub, rostlin a bakterií, druhou superrodinu tvoří peroxidasy živočišné. Ty se vyskytují zejména v kostní dřeni, mozku a myelinových pochvách nervů (myeloperoxidasa), v buňkách štítné žlázy (jodoperoxidasa), která se zde účastní biosynthesy hormonů), v močovém měchýři a semenných váčcích [prostaglandinendoperoxidsynthasa (PES, PHS), participující na biosynthese prostaglandinů, tromboxanů a prostacyklinů]. V buňce jsou peroxidasy lokalizovány zejména v cytoplasmě, ale aktivita peroxidas byla zjištěna i v endoplasmatickém retikulu a Golgiho aparátu. Typickými reakcemi, které jsou katalyzovány peroxidasami jsou jednoelektronové oxidace. Radikály, které vznikají v průběhu oxidace substrátů často reagují s dalšími látkami přítomnými v roztoku jako např. s 2 a řadou 10

11 dalších nízkomolekulárních látek. Některé rovněž ochotně napadají nukleofilní centra biologických makromolekul (hlavně proteinů a nukleových kyselin). Právě pro enzymy dosti netypická vlastnost peroxidas, tedy uvolňování silně reaktivních meziproduktů do roztoku, kde pak tyto reagují bez jakékoliv enzymové katalysy, může být s výhodou využita při studiu metabolismu xenobiotik těmito enzymy. Není totiž vždy potřeba pracovat jen s určitou zájmovou, často jen obtížně dostupnou peroxidasou, stačí použít jinou, snáze dostupnou peroxidasu (např. křenová peroxidasa), pokud je také schopna dostatečně efektivně oxidovat příslušný substrát na radikálové meziprodukty. Spektrum získaných produktů nebo například aduktů s DNA je pak, v důsledku absence enzymové kontroly nad radikálovými reakcemi probíhajícími v roztoku, s vysokou pravděpodobností identické jako u reakcí katalyzovaných ostatními peroxidasami NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa Cytoplasmatický enzym NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa (DT-diaforasa), je flavoprotein katalyzující dvouelektronové redukce chinonů a chinoidních sloučenin na hydrochinony (bez tvorby radikálů). Jako donor elektronů může využívat s obdobnou efektivitou NADH i NADPH. Enzym je homodimer, v každém aktivním centru má jednu prosthetickou skupinu FAD. Chinoidní sloučeniny, vznikající například biotransformací benzenu či benzo[a]pyrenu, se mohou kovalentně vázat na DNA, RNA nebo proteiny. NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa katalyzuje dvouelektronové redukce chinonů na hydrochinony, které jsou následně inaktivovány CDP-glukuronosyltransferasami. Vedle redukce chinonů redukuje NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa rovněž jiná nízkomolekulární xenobiotika, kupříkladu nitrosloučeniny a azobarviva. Aktivita tohoto enzymu bývá zvýšena v nádorových buňkách (Stiborová 2003). NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa je také účinnější za anaerobních podmínek, které jsou typické pro maligně transformované buňky (Patterson et al. 1999). Na příkladu některých karcinogenních látek studovaných v laboratořích katedry biochemie PřF UK je v následujících kapitolách ukázán význam studia enzymů biotransformujících xenobiotika pro poznání mechanismu chemické karcinogenese a pro vývoj nových protinádorových léčiv. 11

12 2. 1. Využití studia oxidačních reakcí katalyzovaných cytochromy P450 a peroxidasami k poznání mechanismu působení karcinogenního azobarviva Sudanu I V poznání mechanismu působení karcinogenního azobarviva 1-fenylazo- 2-hydroxynaftalenu (Sudanu I, Solvent Yellow 14), hrála v prvé fázi výzkumu klíčovou úlohu specifikace jednotlivých isoforem cytochromu P540 a peroxidas participujících na jejich oxidaci a řešení mechanismů reakcí jimi katalyzovaných. Dále pak detekce a charakterizace aduktů tvořených z reaktivních metabolitů studovaných látek s DNA. Sudan I je karcinogenem vyvolávajícím nádory jater a močového měchýře u experimentálních zvířat (myš, potkan, králík) (IARC 1975), jeho karcinogenní efekt pro lidský organismus však není dosud znám. Sudan I je i kontaktním alergenem (pro člověka a morče). V experimentech na morčatech byla zjištěna silná kožní alergenicita Sudanu I a je zajímavé, že podobné účinky na kůži měl i metabolit Sudanu I, 4 -H Sudan I. Ve styku s kůží člověka může Sudan I vyvolat sensitizaci (zcitlivění kůže na jiné sloučeniny) a/nebo alergickou reakci (kontaktní dermatitidu). Ta může přetrvávat ještě několik měsíců po přerušení kontaktu s alergenem (Stiborová 2003). Působení Sudanu I a jeho derivátů jsou vystaveny nejen pracovníci chemických provozů jeho výroby a zpracování, ale i daleko větší část lidské populace. Především používáním materiálů barvených Sudanem I a jeho deriváty, jako jsou např. rozpouštědla, oleje, tuky, vosky, čistící prostředky, tiskařská barviva (IARC 1975). Navíc, zájem o vliv této sloučeniny na lidský organismus vzrostl enormně před několika měsíci (únor 2005). Denní tisk ve Spolkové republice Německo a Velké Britanii přinesl šokující informace. Sudan I je opět používán k barvení potravin. A to i přesto, že bylo jeho používání k barvení potravin vzhledem k jeho karcinogenitě zakázáno již v roce Je používán k barvení některých potravin produkovaných italskými firmami, konkrétně omáček užívaných k těstovinovým jídlům v zemích Europské unie. Azobarviva patří do velké skupiny karcinogenů, které pro svůj karcinogenní efekt vyžadují metabolickou aktivaci (produkci reaktivních metabolitů iniciujících poškození DNA tvorbou kovalentních aduktů s DNA). 12

13 Sudan I je metabolizován především v játrech, a to prostřednictvím oxidačních i redukčních reakcí. xidace Sudanu I in vivo (králík, potkan) resultuje ve tvorbu hydroxylovaných metabolitů, a to v poloze 4 benzenového kruhu a poloze 6 naftalenové části jeho molekuly. Hydroxylace na atomech uhlíku aromatických kruhů Sudanu I byly donedávna také považovány za reakce detoxikační. ba nalezené deriváty jsou totiž z organismu ve formě sulfátů či glukosiduronátů rovněž snadno vylučovány (Childs a Clayson 1966). In vitro jsou ze Sudanu I tvořeny i dihydroxyderiváty 4,6-dihydroxy-Sudan I a 3,4 -dihydroxy- Sudan I a produkt oxidačního štěpení azoskupiny Sudan I, benzendiazoniový ion (br. 2.1.). Výše uvedené oxidace Sudanu I in vitro jsou katalyzovány mikrosomálními subcelulárními systémy jater laboratorního potkana obsahujícími cytochromy P450. Vedle mikrosomálních cytochromů P450 je Sudan I oxidován in vitro i dalšími enzymy, peroxidasami. V tomto případě reakce probíhají jednoelektronovými oxidacemi (primárně je tvořen naftoxyradikál Sudanu I) (Stiborová 2003). V průběhu oxidačních reakcí katalyzovaných oběma enzymovými systémy je Sudan I aktivován na reaktivní metabolity, které se kovalentně vážou na nukleové kyseliny (DNA, trna), polydeoxyribonukleotidy a proteiny in vitro a na DNA in vivo. Sudan I je tedy karcinogenem působícím genotoxickým mechanismem. Reaktivní metabolit Sudanu I, který je tvořen oxidační reakcí katalyzovanou cytochromy P450 byl naším výzkumem odhalen. Jedná se o benzendiazoniový ion, vznikající oxidačním štěpením azoskupiny. Jednoznačně jbylo prokázáno, že benzendiazoniový ion reaguje se zbytky guaninu v DNA za tvorby stabilního aduktu, jehož struktura byla určena jako 8-(fenylazo)guanin (br. 2.1.). Zjištěný adukt může být zodpovědný za iniciaci karcinogenního procesu vyvolaného Sudanem I v jednom z cílových orgánů, játrech, neboť byl nalezen v DNA jater potkanů vystavených působení Sudanu I (Stiborová 2003). Adukty nalezené v DNA močového měchýře laboratorních potkanů exponovaných Sudanu I neodpovídají 8-(fenylazo)guaninovému aduktu nalezenému po aktivaci Sudanu I cytochromy P450 (Stiborová et al. 1999). V tomto dalším cílovém orgánu musí tedy být za iniciaci kancerogenese zodpovědné metabolity jiné než je benzendiazoniový ion. Adukty Sudanu I v DNA močového měchýře vznikají jednoelektronovými (radikálovými) oxidacemi Sudanu I a jeho derivátů peroxidasami. Z metabolitů zodpovědných za tvorbu aduktů 13

14 generovaných peroxidasami byl dosud určen pouze jeden. Jde o radikál tvořený z primárního naftoxylového radikálu delokalisací elektronů v konjugovaném systému molekuly (Stiborová 2003). DNA, RNA and protein adducts Peroxidase H N N Peroxidase CYP1A1 (CYP3A) 4' CYP1A1 (CYP3A) H H N N Sudan I H N N 6 CYP1A1 (CYP3A) N + N Benzendiazonium ion + H H Naphthalene-1,2-diol 6-H-Sudan I H 4'-H-Sudan I + DNA CYP CYP CYP H H N N H H H N N H 4',6-diH-Sudan I 3',4'-diH-Sudan I H 2 N HN N N N N N DNA 8-Phenylazoguanine in DNA 1,2-Naphthoquinone + unknown adducts brázek Metabolismus Sudanu I Poslední výsledky výzkumu této problematiky, získané pomocí hmotnostních analys a metod NMR, dosud nevedly k totální charakterisaci aduktů tvořených ze Sudanu I a deoxyguanosinu (guanosinu) v nukleových kyselinách. Výsledky pouze napovídají potenciální strukturu jednoho z aduktů, jmenovitě majoritního guaninového aduktu. Analysy získané pomocí NMR sice jasně prokazují, že Sudan I se váže na guanin v poloze 4 naftaleného kruhu své molekuly, poloha vazby v molekule guaninu však dosud není jednoznačně určena. Radikál Sudanu I se váže buď na exocyklickou H- či NH 2 skupinu guaninu, či atom dusíku v poloze mezi těmito skupinami (Stiborová 2003) Úloha oxidačních a redukčních reakcí katalyzovaných cytochromy P450, peroxidasami, NAD(P)H chinonoxidoreduktasou a xanthioxidasou v aktivaci a detoxikaci karcinogenních nitrosloučenin, rostlinných produktů aristolochových kyselin 14

15 Studium metabolismu aromatických nitrosloučenin (aristolochových kyselin, AAI a AAII) vedla k důkazu, že jsou obě tyto přírodní sloučeniny molekulární příčinou ledvinného selhání a nádorových procesů v onemocnění Chinese herbs nephropathy a Balkánské endemické nefropathie. Výsledky jsou příkladem, že poznání molekulárních interakcí karcinogenů s aktivačními enzymy a DNA může přispět k vysvětlení etiologie některých závažných chorob. V komplexní studii se podařilo identifikovat aristolochové kyseliny jako příčinu nově popsané ledvinné intersticiální fibrosy provázené nádorovým onemocněním močových cest. Tato choroba byla poprvé zjištěna u žen, které se podrobily léčebné kůře kontrolované redukce tělesné hmotnosti na jedné z Bruselských klinik (Vanherweghem et al. 1993). značeno bylo jako Chinese herbs nephropathy, podle čínských bylin (u nichž bylo později zjištěno, že obsahují aristolochové kyseliny), kterými byla dieta doplněna počátkem devadesátých let. Ledvinné selhání resultovalo u řady pacientek k transplantaci ledvin. nemocnění však pokračuje dále, dochází k vývoji nádorů močových cest. V současnosti byl navíc výskyt uvedené choroby popsán i v jiných zemích, přičemž vždy byla dána do souvislosti s konzumací potravin (potravních doplňků) obsahujících aristolochové kyseliny. K vysvětlení příčiny tohoto onemocnění jednoznačně přispěla studie řešící metabolickou aktivaci AAI a AAII enzymovými systémy resultující v tvorbu reaktivních intermediátů generujících adukty s DNA in vitro a in vivo. Majoritní adukty tvořené s deoxyguanosinem a deoxyadenosinem v DNA, jejichž struktura byla určena jako 7-(deoxyadenosin-N 6 -yl)-aristolaktam (da-aa) a 7- (deoxyguanosin-n 2 -yl)aristolaktam (dg-aa) byly nalezeny v DNA ledvin a močové trubice pacientek trpících uvedenou chorobou. Posloužily tak jako přímý důkaz, že původcem choroby jsou aristolochové kyseliny. Z komplexního výzkumu (Arlt et al. 2002b) bylo zjištěno, že v iniciaci nádorových procesů vyvolaných aristolochovými kyselinami hraje majoritní úlohu perzistentní adukt 7-(deoxyadenosin-N 6 -yl)- aristolaktam I, který v organismu potkana způsobuje mutace v H-ras onkogenu a u člověka mutace tumorového supresorového genu p53 (br. 2.2.). Získané výsledky navíc otevírají další možnost využití poznatků ze studia mechanismu karcinogenity aristolochových kyselin. Konkrétně poznání příčin i dalšího ledvinného a nádorového onemocnění, Balkánské endemické nefropathie. Průběh této choroby je nápadně podobný průběhu onemocnění Chinese herbs 15

16 nephropathy a ve vědecké literatuře je její etiologie presentována jako bílé místo na mapě příčin lidských chorob. I když chorobou trpí značná část balkánské populace žijící v určitých oblastech podél Dunaje, o její příčině bylo dosud pouze spekulováno. CH N 2 CH 3 aristolochic acid I metabolic activation xanthine oxidase DT-diaphorase NADPH:CYP reductase CYP1A1, CYP1A2 peroxidases prostaglandin H synthase H 3 C da-aai N N NH NH C AAI H-ras rat forestomach H N N H H H H H H persistent human urothelial tissue p53 AAI incorporation of da opposite da-aai (AT TA transversion mutation) mutation DNA replication cancer brázek 2.2. Mechanismus karcinogenity aristolochových kyselin v organismu potkana a člověka Extensivní epidemiologické a genetické studie signalisují multifaktoriální původ této nefropathie. Nedávné výsledky podporují předpoklad, že aristolochové kyseliny a ochratoxin A mohou být příčinou Balkánské nefropathie. Prekarcinogenní léze (adukty v DNA) generované aristolochovými kyselinami byly (vedle lézí tvořených ochratoxinem A) nalezeny v DNA vzorků ledvin několika jedinců žijících v oblasti postižené balkánskou nefropatií a vykazujících příznaky této choroby (Arlt et al. 2002a). Získané poznatky jsou vysoce slibné pro další výzkum a pro vysvětlení etiologie tohoto onemocnění. 16

17 2.3. Studium oxidace protinádorového léčiva ellipticinu odhaluje nový mechanismus jeho působení a vede ke konstrukci nových léčiv Studium metabolismu cizorodých látek vedla i k odhalení nového mechanismu působení protinádorového léčiva ellipticinu, vysvětlující jeho selektivitu vůči určitým typům neoplasie. Ellipticin (5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol) a některé jeho deriváty jsou alkaloidy vykazující významnou protinádorovou aktivitu. Ellipticin samotný a jeho polárnější deriváty 9-hydroxyellipticin a 2-methyl-9-hydroxyellipticin (ve formě acetátu) jsou užívány zejména k léčení pokročilého karcinomu prsu s kostními metastázami a akutní myeloblastické leukémie (Auclair 1987). Důvody zájmu o ellipticin pro klinické použití jsou dva: 1) vysoká účinnost proti nádorovým onemocněním (cytotoxický vůči určitým typům nádorových buněk je ellipticin již v koncentracích 0.1 µm) a 2) jeho nízké vedlejší účinky. Až na nefrotoxicitu podobnou svým mechanismem vzniku nefrotoxicitě cisplatiny, jsou vedlejší toxické účinky ellipticinu minimální. Ellipticin byl pro studium vybrán z důvodu, že se jedná o protinádorové léčivo, jehož mechanismus účinku není ještě přesně rozluštěn. Předpokládá se, že převládajícími mechanismy protinádorového účinku ellipticinu jsou (i) interkalace do dvojšroubovicové struktury DNA, která vyplývá z velikosti a tvaru jeho molekuly a (ii) jeho působení jako inhibitoru topoisomerasy II (Auclair 1987). Ellipticin a 9- hydroxyellipticin také způsobují selektivní inhibici fosforylace produktu tumorového supresorového genu, proteinu p53 (hashi et al. 1995). Inhibice fosforylace proteinu p53 je pravděpodobně způsobena inhibicí specifické cyklin-dependentní kinasy. Nahromadění defosforylovaného proteinu p53 pak může vyústit v indukci apoptózy. Vedle uvedených mechanismů může ellipticin fungovat i mechanismem dalším. Inhibuje oxidační fosforylaci, která vede ke drastickému snížení obsahu ATP v buňkách, což resultuje v jejich zánik (Schwaler et al. 1995). Všechna uvedená vysvětlení mechanismu protinádorové aktivity ellipticinu jsou založena na nespecifickém působení. Interkaluje do DNA jak buněk nádorových tak i zdravých a inhibice topoisomerasy II rovněž probíhá ve všech buňkách bez ohledu na jejich zdravotní stav. Analogické nespecifické působení se projevuje i u ostatních dosud zjištěných principů účinku ellipticinu. Tato skutečnost je však v rozporu s poměrně úzkou specifitou jeho účinku vůči nádorovým 17

18 onemocněním. Je specifický pouze k určitým typům neoplasie. Vykazuje rovněž nízké vedlejší (toxické) účinky. Navíc, dosud poznané principy účinku tohoto léčiva (např. interkalace, inhibice toposisomerasy II) jsou typické pro daleko slabší kancerostatická agens než jakým je ellipticin. Specifické působení ellipticinu s vysokou efektivitou proti nádorovým buňkám musí tedy vycházet (být odvozeno) ještě z principů jiných, dosud neodhalených. Výsledky získané v naší laboratoři zcela zásadně mění pohled na mechanismus účinku studovaného protinádorového léčiva. Zjistili jsme, že ellipticin může působit jako pro-léčivo ( pro-drug ), které je metabolicky aktivováno enzymy exprimovanými v cílových nádorových tkáních (nádory prsu a leukemické buňky) na biologicky účinnější deriváty. V buňkách lidských prsních nádorů jsou exprimovány cytochromy P450 1A1, 2B6, 2E1 a 3A4 (Murray 2000, El-Rayes et al. 2003), přítomny i peroxidasy, laktoperoxidasa a prostglandin H synthesy (Williams a Phillips 2000). V řadě leukemických buněk je pak exprimována jiná peroxidasa, myeloperoxidasa. Enzymově katalyzovanou oxidací je ellipticin aktivován na metabolity, které generují kovalentní adukty s DNA in vitro (br. 2.3.) a in vivo. A B C D brázek 2.3. Autoradiografie majoritních aduktů ellipticinu tvořených in vitro s DNA po aktivaci cytochromy P450 člověka (A), králíka (B) a potkana (C) a bez enzymové aktivace (D), detekované metodou 32 P-postlabeling Tak silná modifikace DNA jako je tvorba kovalentních aduktů s DNA jasně vysvětluje vysokou efektivitu tohoto protinádorového agens. Kovalentní adukty aktivovaného ellipticinu s DNA byly jednoznačně prokázány, a to dvěma nezávislými metodami (pomocí vazby radioaktivního, tritiovaného, elipticinu a pomocí metody 32 P-postlabelingu, br. 2.3.). Tvorba jednoho majoritního - 18

19 aduktu v DNA (adukt 1 na obrázku 4.10.) je totálně závislá na aktivaci elipticinu cytochromy P450 či dalšími hemovými enzymy, peroxidasami. Minoritní adukt vzniká z ellipticinu vedle enzymově závislé katalysy rovněž autooxidací. Z experimentů in vitro a in vivo byly identifikovány isoformy cytochromu P450, které jsou za aktivaci ellipticinu zodpovědné. Z komplexního výzkumu, který kombinuje užití subcellulárních systémů a isolovaných enzymů, rovněž jako experimentů in vivo jsme zjistili, že za aktivaci ellipticinu jsou zodpovědné orthologní formy cytochromů P450 člověka a potkana. Jedná se především o CYP3A4 člověka a CYP3A1 potkana, dále pak CYP1A1/2 a popřípadě CYP1B1 obou biologických druhů. Tyto výsledky a další experimenty s aktivací ellipticinu peroxidasami přinášejí originální data, která zcela jednoznačně ukazují na nový mechanismus působení ellipticinu jako alkylačního (arylačního) činidla. Vzhledem k analogii enzymových systémů člověka a laboratorního potkana aktivujících ellipticin bylo jeho působení in vivo sledováno na modelu potkana. I v tomto případě bylo prokázáno, že ellipticin generuje adukty s DNA. Také in vivo bylo prokázáno, že je tvorba aduktů závislá na enzymové aktivaci studovaného léčiva. V těch tkáních, ve kterých jsou exprimovány nízké hladiny cytochromů P450 aktivujích ellipticin (CYP3A1, CYP1A1/2), je množství generovaných aduktů odpovídajícím způsobem nízké. Signifikantní korelace mezi expresí CYP3A1 a CYP1A1/2 a množstvím aduktů tvořených v DNA několika tkání laboratorního potkana plně potvrdila, že tyto enzymy zprostředkovávají aktivaci ellipticinu na metabolit kovalentně modifikující DNA i in vivo. Zcela nedávné výsledky navíc ilustrují, že adukty aktivovaného ellipticinu s DNA jsou tvořeny i v cílových nádorových tkáních. Adukty byly detekovány v DNA prsních nádorů vyvolaných u samic laboratorního potkana nitrosomethylmočovinou (br. 2.4.), přičemž množství aduktů bylo vyšší v nádorové tkáni (Tab. 2.1.). Adukty byly dále detekovány v DNA buněk lidských nádorových linií, jako jsou buňky lidského prsního adenokarcinomu - MCF-7 buňky a v DNA leukemických buněk HL-60 a CCRF-CEM. Výsledky experimentů využívajících lidské nádorové linie navíc signalizují, že aktivity cytochromů P450 a peroxidas, jež determinují aktivaci ellipticinu na reaktivní metabolity vázající se na DNA, korelují s cytotoxicitou tohoto protinádorového agens. Zajímavým výsledkem je rovněž poznání, že ellipticin ovlivňuje hladiny enzymů, které jsou v organismu účinné v jeho metabolismu. Ellipticin působí jako 19

20 induktor cytochromů P450 v organismu laboratorního potkana, jejichž exprese je ovlivněna Ah receptorem. Jedná se především o CYP1A1/2. Vlastní aplikace léčiva tedy může stimulovat jeho farmakologické působení. Tkáň Adukt (RAL/10-8 ) 1 2 Nádorová Normální DNA Tab Množství aduktů ellipticinu v DNA nádorové a zdravé prsní tkáně samic laboratorního potkana léčených ellipticinem (RAL, relative adduct labeling ) br Autoradiografie aduktů ellipticinu v prsních nádorech samic potkana po léčení ellipticinem Ve světle faktu, že tvorba aduktů s DNA je prvým krokem karcinogenního procesu vyvolaného řadou sloučenin, za závažnou je třeba považovat otázku, zda adukty tvořené ze studovaného protinádorového agens s DNA jsou v léčbě pouze positivní skutečností či mohou-li iniciovat ve zdravých tkáních vedlejší genotoxické účinky. Z tohoto důvodu bylo sledováno, zda adukty tvořené z aktivovaného ellipticinu v DNA zdravých tkání jsou perzistentními lézemi, či jsou-li reparačními enzymovými systémy opravovány. brázek 2.5. ilustruje kinetiku oprav DNA poškozené adukty generovanými ellipticinem ve zdravých tkáních laboratorního potkana. Bifázová kinetika eliminace aduktu 1 (br. 2.5.), jakož i dalších, minoritních aduktů, jasně prokazuje, že adukty vyvolané ellipticinem v DNA zdravých tkání nejsou perzistentními adukty. Po léčení nádorové tkáně ellipticinem a zastavení jeho aplikace dochází tak k opravě poškozené DNA. Z analogie osudu ellipticinu v organismu potkana a člověka lze předpokládat, že tento positivní výsledek lze očekávat i u člověka. Cílovým deoxynukleosidem modifikovaným aktivovaným ellipticinem v DNA je deoxyguanosin. tázkou však zůstává struktura detekovaných 20

21 deoxyguanosinových aduktů. Pionýrské experimenty sledující metabolismus ellipticinu cytochromy P450 a peroxidasami alespoň napovídají, které z jeho metabolitů tvoří uvedené adukty v DNA. log RAL x Liver Liver log RAL x Kidney log RAL x 10 7 Lung days days days log RAL x Spleen Spleen log RAL x 10 7 Heart log RAL x Brain days days days brázek Kovalentní adukty tvořené z ellipticinu v DNA zdravých tkání laboratorního potkana nejsou perzistentní adukty Ellipticin je cytochromy P450 oxidován na pět metabolitů (br. 2.6.), jejichž struktura byla určena teprve nedávno (Stiborová et al. 2004); z nich je detoxikačním metabolitem 7-hydroxyellipticin, neboť nevykazuje žádnou cytotoxicitu. Za tvorbu jednotlivých metabolitů jsou zodpovědné různé formy cytochromu P hydroxyellipticin a 7-hydroxyellipticin jsou tvořeny především lidskými CYP1A1, 1A2 a 1B1, minoritní metabolit 12-hydroxyellipticin pak CYP3A4 a 2C9. 13-hydroxyellipticin a N(2)-oxid ellipticinu jsou generovány především prostřednictvím CYP3A4, metabolit M3 pak rovněž CYP2D6 (br. 2.6.). Za zcela zásadní výsledek považuji určení, které metabolty jsou zodpovědné za tvorbu obou aduktů ellipticinu s DNA. Zjistili jsme, že 13-hydroxyellipticin a N(2)-oxid ellipticinu tvoří přímo (bez aktivace) adukty s DNA (Stiborová et al. 2004). 13- hydroxyellipticin se váže na DNA za tvorby majoritního aduktu 1 a N(2)-oxid ellipticinu za tvorby minoritního aduktu 2 (br. 2.6.). Detailně byla studována rovněž oxidace ellipticinu peroxidasami. I když je známo, že mechanismus reakcí katalyzovaných peroxidasami je odlišný od mechanismu oxidací substrátů cytochromy P450, ellipticin při oxidaci těmito enzymy tvoří majoritní adukty shodné s 21

22 br xidace ellipticinu cytochromy P450 adukty generovanými 13-hydroxyellipticinem a N(2)-oxidem ellipticinu (tedy produkty oxidace ellipticinu cytochromy P450) Zjistili jsme, že ellipticin je peroxidasami oxidován na primární radikál, který dále poskytuje dimer ellipticinu (br. 2.7.). Jako druhý oxidační metabolit byl detekován N(2)-oxid ellipticinu. Tedy tentýž metabolit jakým je produkt oxidace ellipticinu cytochromy P450, a který participuje na tvorbě aduktu dg2. brázek Struktura dimeru ellipticinu tvořeného peroxidasami Ze struktury dimerní molekuly ellipticinu byla určena struktura i primárního radikálu. Peroxidasa atakuje ellipticin na dusíku cyklického sekundárního aminu pyrolového kruhu ellipticinového skeletu. Vzniklý radikál se pak váže na další molekulu ellipticinu v poloze 9 jeho molekuly (br. 2.7.). Výsledky získané při studiu mechanismu působení ellipticinu jsou důležité nejen proto, že přinášejí původní vědecké poznatky rozvíjející teoretické poznání. Jsou podstatné i z hlediska praktického. Poznání, že farmakologický účinek 22

23 studovaného protinádorového léčiva je ovlivněn metabolickou aktivací v cílových nádorových tkáních, jinými slovy, že ellipticin působí jako pro-léčivo, u nějž je mechanismus cíleného zásahu založen na nezbytnosti metabolické aktivace, může být využita minimálně ve dvou směrech. V prvé řadě pro užití ellipticinu v genové therapii. Výzkum genové therapie závislé na aktivitách cytochromů P450 je v současnosti hitem výzkumu řady laboratoří (Baldwin et al. 2003). Modulací aktivit cytochromů P450 (v případě ellipticinu i peroxidas), tedy enzymů aktivujících toto protinádorové léčivo v cílové nádorové tkáni (indukcí nebo genovou manipulací), lze zvýšit jeho farmagologický účinek enormně. Druhým směrem, který je slibným pro využití získaných výsledků, je konstrukce cíleně specifických protinádorových léčiv. V případě nádorově specifických léčiv tkví mechanismus jejich selektivity v cíleném transportu pouze do buněk maligních neoplasií ( targeting ) (Říhová 1997). Předchozí vývoj nádorově specifických protinádorových agens na bázi ellipticinu, který realisujeme ve spolupráci s kolegy z Německého centra výzkumu rakoviny [synthesa a studium farmakologického účinku konjugátu ellipticinu s lidským sérovým albuminem (HSA), Frei et al. 2000], bude rozšířen. Vyřešení struktury reaktivních metabolitů ellipticinu, 13- hydroxyellipticinu a N(2)-oxidu ellipticinu, které přímo tvoří adukty s deoxyguanosinem v DNA a potencují tak efektivitu ellipticinu v protinádorové therapii, využijeme pro přípravu nových derivátů nádorově směrovaných léčiv na bázi ellipticinu. Konkrétně pro synthesu konjugátu z již dříve použitého makromolekulárního nosiče (HSA) (Frei et al. 2000) a jednoho z reaktivních metabolitů ellipticinu, 13-hydroxyellipticinu. Takový konjugát může v nádorové tkáni poskytovat karbeniový ion ellipticinu i bez metabolické aktivace a kovalentní modifikací DNA (adukt dg1) pak efektivně likvidovat nádorové buňky přímo. Uvedený konjugát tedy může být využit i pro nádorové tkáně, v nichž nejsou exprimovány aktivační enzymy. 3. Literatura Arlt V.M., Ferluga D., Stiborová M., Pfohl-Leskowicz A., Vukelic M., Ceovic S., Schmeiser H.H., Cosyns J.-P.: Int. J. Cancer 101, (2002)a. Arlt V.M., Stiborová M., Schmeiser H.H., Phillips D.H.: Mutagenesis, 17, (2002)b. Auclair C.: Arch. Biochem. Biophys., 259, 1 (1987). Baldwin A., Huang Z., Jounaidi Y., Waxman D.J.: Arch. Biochem. Biophys., 409, 197 (2003). El-Rayes B.F., Ali S., Heilbrun L.K., Lababidi S., Bouwman D., Visscher D., Philip P.A.: Clin. Cancer Res., 9, 1705 (2003). Frei E., Bieler C. A., Stiborová M., Breuer A., Wiessler M., Sinn H.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41, 765 (2000). 23

24 Childs J. J., Clayson, D. S.: Biochem. Pharmacol., 15, 1247 (1966). IARC Sudan I. IARC Monographs, Vol. 8, str Lyon: IARC (1975). Klener P.: Protinádorová chemoterapie, Galén, Praha (1996). Murray G.I.: J. Pathol., 192, 419 (2000). Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T., Stegeman J.J., Feyereisen R., Waxman D.J., Waterman M.R., Gotoh., Coon M.J., Estabrook R.W., Gunsalus I.C., Nebert, D.W.: Pharmacogenetics, 6, 1 (1996). hashi M., Sugikawa E., Nakanishi N.: Jpn J. Cancer Res., 86, 819 (1995). Patterson L.H., McKeown S.R., Robson T., Gallagher R., Raleigh S.M., rr, S.: Anti-Cancer Drug Design, 14, 473 (1999). Říhová B.: Crit. Rev. Biotechnol., 17, 149 (1997). Schwaler M.A., Allard B., Lescot E., Moreau F.: J. Biol. Chem., 270, (1995). Stiborová M.: Chem. Listy, 96, 784 (2002). Stiborová M.: Doktorská disertační práce, PřF UK Praha (2003). Stiborová M., Martínek V., Rýdlová H., Hodek P., Frei E.: Cancer Res. 62, (2002). Stiborová M., Mikšanová M.: Živa, 4, 146 (1999). Stiborová M., Mikšanová M., Martínek V., Frei E.: Collect. Czech. Chem. Commun., 65, 297 (2000). Stiborová M., Sejbal J., Bořek-Dohalská L., Aimová D., Poljaková J., Forsterová K., Rupertová M., Wiesner J, Hudeček J., Wiessler M., Frei E.: Cancer Res., 64, (2004). Stiborová M., Schmeiser H.H., Breuer A., Frei E.: Collect. Czech. Chem. Commun. 64, 1335 (1999). Vanverheagem J.-L. Depierreux M., Tielemans C., Abramowicz D., Dratwa M., Jadoul M.,Richard C., Vandervelde D., Verbeelen D., Vanhaelen-Fastre R., Vanhaelen M.: Lance,t 341, 387 (1993). Williams J.A., Phillips D.H.: Cancer Res., 60, 4667 (2000). 24

25 Poznání zrozené ze zoufalství Několik poznámek k počátkům kvantové teorie Jiří Chýla, Fyzikální ústav Akademie věd ČR, Pokrok ve vědě jde často daleko složitějšími cestami, než jak se o tom dočítáme v knihách o historii vědy. To platí zvláště o teoretické fyzice, částečně proto, že dějiny píší vítězové. Historikové často ignorují různé cesty, jimiž se vývoj ubíral, mnohé falešné stopy po nichž fyzikové šli a všechny chybné představy, jež měli. Četbou historických pramenů jen vzácně získáme správnou představu o skutečné podstatě vědeckého pokroku, do něhož patří fraška stejně jako triumf. Vznik a vývoj kvantové chromodynamiky je krásný příklad vývoje od frašky až k triumfu. David Gross, laureát Nobelovy ceny za fyziku v roce 2004 Citát z přednášky, kterou David Gross přednesl v roce 1998 na konferenci o historii fyziky, vystihuje nejen cestu, kterou se v uplynulých zhruba padesáti letech ubíraly snahy fyziků pochopit strukturu hmoty a zákonitosti, jimiž se její základní stavební kameny řídí, ale lze ho použít i na okolnosti vzniku samotné kvantové teorie na přelomu 19. a 20. století. Tento citát uvádím proto, že v řadě knih, odborných i populárních, jsou okolnosti, jež vedly ke vzniku kvantové teorie překrouceny, mnohdy až k nepoznání. Klikatá, ale vzrušující cesta ke kvantové teorii, provázená řadou omylů a nepochopení, na níž se přesně hodí Grossova charakterizace, je zaměňována za pohádku, jež často slouží jen k potvrzení autorových názorů. Tak je tomu například v knize Briana Greenea Elegantní vesmír, věnované teorii strun, kde jsou důvody vedoucí k formulaci kvantové teorii líčeny slovy: Na začátku 20. století fyzikové spočítali celkovou energii elektromagnetického záření uvnitř dutiny dané teploty. Použitím osvědčených výpočetních metod došli ke směšnému závěru: pro každou teplotu je celková energie uvnitř dutiny nekonečná. Všem bylo jasné, že to byl nesmysl v horké dutině může být hodně energie, ale jistě ne nekonečno. po nichž následuje dlouhé povídání o tom, jak interpretujeme výraz, který odvodil Planck, v rámci dnešní teorie. Ve skutečnosti nic nemůže být vzdálenější pravdě, proč a jak se myšlenka, že energie je kvantovaná, zrodila a kdo k ní přispěl, než právě uvedený citát. Planck sám na zrod kvantové teorie, k němuž tak zásadním způsobem přispěl, ve své Nobelovské přednášce v červnu roku 1920 vzpomíná takto: Když pohlížím zpět na dobu před dvaceti lety, kdy se pojem a velikost kvanta akce začínal rodit z množství experimentálních skutečností a na dlouhou a křivolakou cestu, která nakonec vedla k jeho odhalení, zdá se mi, že celý tento vývoj jen ilustruje Goethova slova Tvor lidský bloudí, pokud za čím spěje (z Prologu k Faustovi v překladu. Fischera, pozn. J.Ch.). A veškeré vědcovo úsilí by se nakonec jevilo jako marné a beznadějné, kdyby se mu po všem tom pachtění občas nepodařilo udělat aspoň jeden krůček prokazatelně směřující k pravdě. V tomto článku se pokusím vylíčit hlavní experimentální skutečnosti, jež tehdejší fyziky donutily opustit hrací plochu klasické fyziky a jež vedly k formulaci teoretického rámce, jemuž se někdy říká stará kvantová teorie. Náš příběh skončí těsně před vznikem nové kvantové mechaniky, spojované s Heisenbergovými relacemi neurčitosti a Schrődingerovou vlnovou rovnicí. Domnívám se totiž, že klíčové kroky při změně pohledu na mikrosvět byly učiněny již v rámci staré kvantové teorie. Nová kvantová mechanika k nim přidala mocný matematický aparát, jenž ovšem může zájemcům o kvantovou fyziku zastínit prvotní příčiny, proč bylo nutno klasickou teorii při popisu atomů opustit. Při diskuzi o kvantové mechanice se obvykle pozornost soustřeďuje na interpretaci vlnové funkce, dualitu vlnového a částicového popisu objektů mikrosvěta a na obsah pojmu kauzalita. Řada fyziků se dodnes nedokáže smířit se skutečností, že v mikrosvětě základní pojmy a zákonitosti klasické fyziky použít nelze a snaží se najít 25

Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace

Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Doc. RDr. Marie Stiborová, DrSc. 1. Úvod ádorová onemocnění

Více

SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM

SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM Jana Badurová, Hana Hudcová, Radoslava Funková, Helena Mojžíšková, Jana Svobodová Toxikologická rizika spojená

Více

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?

Více

Eva Benešová. Dýchací řetězec

Eva Benešová. Dýchací řetězec Eva Benešová Dýchací řetězec Dýchací řetězec Během oxidace látek vstupujících do různých metabolických cyklů (glykolýza, CC, beta-oxidace MK) vznikají NADH a FADH 2, které následně vstupují do DŘ. V DŘ

Více

Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ

Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ KATEDRA BIOLOGIE A EKOLOGIE BAKALÁŘSKÉ STUDIJNÍ PROGRAMY Experimentální Systematická Aplikovaná (prezenční, kombinovaná) Jednooborová Dvouoborová KATEDRA BIOLOGIE

Více

Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují

Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují s finanční podporou v Operačním programu Vzdělávání pro konkurenceschopnost Královéhradeckého kraje Modul 02 Přírodovědné předměty Hana Gajdušková 1 Viry

Více

Biochemie. ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: Platnost: od 1. 9. 2009 do 31. 8.

Biochemie. ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: Platnost: od 1. 9. 2009 do 31. 8. Studijní obor: Aplikovaná chemie Učební osnova předmětu Biochemie Zaměření: ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: denní Celkový počet vyučovacích hodin za

Více

Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1

Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1 Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1 1 Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2 Všeobecná fakultní nemocnice, Praha MDS Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní

Více

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta Tabulace učebního plánu Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : CHEMIE Ročník: 1.ročník a kvinta Obecná Bezpečnost práce Názvosloví anorganických sloučenin Zná pravidla bezpečnosti práce a dodržuje je.

Více

OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE

OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE Předseda: Stanislav Štípek, prof., MUDr., DrSc. Ústav lékařske biochemie a laboratorní disgnostiky 1. LF UK Kateřinská 32, 121 08 Praha 2 tel.: 224 964 283 fax: 224

Více

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie I n v e s t i c e d o r o z v o j e v z d ě l á v á n í CZ.1.07/2.2.00/15.0324 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem

Více

Metabolismus steroidů. Petr Tůma

Metabolismus steroidů. Petr Tůma Metabolismus steroidů Petr Tůma Steroidy lipidy hydrofóbní charakter syntetizovány z acetyl-coa izoprenoidy během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? cholesterol a jeho estery pohlavní hormony hormony

Více

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332 Animovaná chemie Top-Hit Analytická chemie Analýza anorganických látek Důkaz aniontů Důkaz kationtů Důkaz kyslíku Důkaz vody Gravimetrická analýza Hmotnostní spektroskopie Chemická analýza Nukleární magnetická

Více

Zjišťování toxicity látek

Zjišťování toxicity látek Zjišťování toxicity látek 1. Úvod 2. Literární údaje 3. Testy in vitro 4. Testy na zvířatech in vivo 5. Epidemiologické studie 6. Zjišťování úrovně expozice Úvod Je známo 2 10 7 chemických látek. Prostudování

Více

Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost

Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost Kód předmětu: BCHJ Název v jazyce výuky: Biochemie pro Jakost Název česky: Biochemie pro Jakost Název anglicky: Biochemistry Počet přidělených ECTS kreditů: 6 Forma

Více

DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY

DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY.1Úvod Autor: Ing. František Svoboda Csc. Zvážení rizik tvorby vedlejších produktů desinfekce (DBP) pro úpravu konkrétní vody je podmíněno návrhem

Více

Vakcíny z nádorových buněk

Vakcíny z nádorových buněk Protinádorové terapeutické vakcíny Vakcíny z nádorových buněk V. Vonka, ÚHKT, Praha Výhody vakcín z nádorových buněk 1.Nabízejí imunitnímu systému pacienta celé spektrum nádorových antigenů. 2. Jejich

Více

Fyziologická regulační medicína

Fyziologická regulační medicína Fyziologická regulační medicína Otevírá nové obzory v medicíně! Pacienti hledající dlouhodobou léčbu bez nežádoucích účinků mohou být nyní uspokojeni! 1 FRM italská skupina Zakladatelé GUNY 2 GUNA-METODA

Více

MYKOTOXINY. Jarmila Vytřasová. Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd

MYKOTOXINY. Jarmila Vytřasová. Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd MYKOTOXINY Jarmila Vytřasová Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd Centralizovaný rozvojový projekt MŠMT č. C29: Integrovaný systém vzdělávání v oblasti

Více

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Šablona: III/2 č. materiálu: VY_32_INOVACE_CHE_412 Jméno autora: Třída/ročník: Mgr. Alena

Více

Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník

Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník Charakteristika vyučovacího předmětu Vyučovací předmět vychází ze vzdělávací oblasti Člověk a příroda, vzdělávacího oboru Chemie. Mezipředmětové přesahy a

Více

Studie zdravotního stavu dětí

Studie zdravotního stavu dětí Studie zdravotního stavu dětí z Radvanic a Bartovic Miroslav Dostál Ústav experimentální mediciny AV ČR, v.v.i., Praha 1 Zdravotní stav dětí Cíl porovnat zdravotní stav dětí žijících v Radvanicích & Bartovicích

Více

METABOLISMUS SACHARIDŮ

METABOLISMUS SACHARIDŮ METABOLISMUS SAHARIDŮ A. Odbourávání sacharidů - nejdůležitější zdroj energie pro heterotrofy - oxidací sacharidů až na. získávají aerobní organismy energii ve formě. - úplná oxidace glukosy: složitý proces

Více

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku Zdroje dusíku dostupné v půdě: Amonné ionty + Dusičnany = největší zdroj dusíku v půdě Organický dusík (aminokyseliny, aminy, ureidy) zpracování

Více

Biomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění

Biomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění Biomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění O. Topolčan,M.Pesta, J.Kinkorova, R. Fuchsová Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Plzeň CZ.1.07/2.3.00/20.0040 a IVMZČR Témata přednášky Přepdpoklady

Více

Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků

Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků Prof. MVDr. Lenka VORLOVÁ, Ph.D. a kolektiv FVHE VFU Brno Zlín, 2012 Mléčné výrobky mají excelentní postavení mezi výrobky živočišného původu - vyšší biologická

Více

Charakteristika analýzy:

Charakteristika analýzy: Charakteristika analýzy: Identifikace: DIAGNOSTIKA PORUCHY JATERNÍCH FUNKCÍ, DECHOVÝ TEST S C 13 -METHACETINEM Využití: diagnostika poruch jaterních funkcí (demetylační, oxidační) Referenční mez: viz tabulka

Více

VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY

VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY Mgr. Jitka Pokorná, Prof. MVDr. Jiří Ruprich, CSc. Státní zdravotní ústav, Centrum zdraví, výživy a potravin Palackého 3a, 612 42 Brno www.szu.cz, e-mail: pokorna@chpr.szu.cz

Více

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy.

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy. BÍLKOVINY Bílkoviny jsou biomakromolekulární látky, které se skládají z velkého počtu aminokyselinových zbytků. Vytvářejí látkový základ života všech organismů. V tkáních vyšších organismů a člověka je

Více

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů

Více

PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU

PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU Podstata prezentace antigenu (MHC restrikce) byla objevena v roce 1974 V současnosti je zřejmé, že to je jeden z klíčových

Více

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Co je to toxicita léčby? Toxicita léčby lymfomů Jaký je rozdíl mezi časnou a pozdní toxicitou? Dá se toxicita předvídat? Existuje

Více

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.

Více

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 ZŠ Určeno pro Sekce Předmět Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Téma / kapitola Mendelova 2. stupeň Základní Zdravověda

Více

Aktivní B12 (Holotranskobalamin) pokrok v diagnostice deficitu vitaminu B12

Aktivní B12 (Holotranskobalamin) pokrok v diagnostice deficitu vitaminu B12 Aktivní B12 (Holotranskobalamin) pokrok v diagnostice deficitu vitaminu B12 Firma Abbott Laboratories nabízí na imunoanalytických systémech ARCHITECT test ke stanovení biologicky aktivní části vitaminu

Více

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů, životní styl po léčbě lymfomu. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů, životní styl po léčbě lymfomu. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů, životní styl po léčbě lymfomu David Belada FN a LF UK v Hradci Králové 1.Toxicita léčby lymfomů Co je to toxicita léčby? Jaký je rozdíl mezi časnou a pozdní toxicitou?

Více

Léčba výtažky ze jmelí splňuje touhu pacienta po přírodní medicíně

Léčba výtažky ze jmelí splňuje touhu pacienta po přírodní medicíně Léčba výtažky ze jmelí splňuje touhu pacienta po přírodní medicíně Účinnost léčby Iscadorem... 1 Aktuální údaje ze studií... 2 Léčba výtažky ze jmelí snižuje nejen vytváření metastáz... 2 Inhibice vytváření

Více

FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP

FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP na gymnáziu Pierra de Coubertina v Táboře Pavla Trčková, kabinet Biologie, GPdC Tábor Co je fluorescence Fluorescence je jev spočívající v tom, že některé látky (fluorofory) po

Více

Inovace studia molekulární a buněčné biologie reg. č. CZ.1.07/2.2.00/07.0354

Inovace studia molekulární a buněčné biologie reg. č. CZ.1.07/2.2.00/07.0354 I n v e s t i c e d o r o z v o j e v z d ě l á v á n í Inovace studia molekulární a buněčné biologie reg. č. CZ.1.07/2.2.00/07.0354 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním

Více

Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie

Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie 1 Lochmanová A., 2 Olbrechtová L., 2 Kolčáková J., 2 Zjevíková A. 1 OIA ZÚ Ostrava 2 klinika infekčních nemocí, FN Ostrava HIV infekce onemocnění s

Více

Aplikace výsledků projektu by měla vést ke zlepšení legislativy Evropské unie v oblasti regulace motorových emisí.

Aplikace výsledků projektu by měla vést ke zlepšení legislativy Evropské unie v oblasti regulace motorových emisí. Představení projektu MEDETOX Jan Topinka 1, Michal Vojtíšek 2 1 Ústav experimentální medicíny AV ČR, v.v.i., jtopinka@biomed.cas.cz ; 2 Technická univerzita v Liberci Předmětem mezioborového projektu MEDETOX

Více

Molekulární diagnostika

Molekulární diagnostika Molekulární diagnostika Odry 11. 11. 2010 Michal Pohludka, Ph.D. Buňka základní jednotka živé hmoty Všechny v současnosti známé buňky se vyvinuly ze společného předka, tedy buňky, která žila asi před 3,5-3,8

Více

Život s karcinomem ledviny

Život s karcinomem ledviny Život s karcinomem ledviny Život s karcinomem ledviny není lehký. Ale nikdo na to nemusí být sám. Rodina, přátelé i poskytovatelé zdravotní péče, všichni mohou pomoci. Péče o pacienta s karcinomem buněk

Více

Úvod do studia organické chemie

Úvod do studia organické chemie Úvod do studia organické chemie 1828... Wöhler... uměle připravil močovinu Organická chemie - chemie sloučenin uhlíku a vodíku, případně dalších prvků (O, N, X, P, S) Příčiny stability uhlíkových řetězců:

Více

NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY

NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY Tento výukový materiál vznikl za přispění Evropské unie, státního rozpočtu ČR a Středočeského kraje 11.3.2011 Mgr.Petra Siřínková Rozdělení živé přírody 1.nadříše.PROKARYOTA 1.říše:Nebuněční

Více

Potravinářské aplikace

Potravinářské aplikace Potravinářské aplikace Nanodisperze a nanokapsle Funkční složky (např. léky, vitaminy, antimikrobiální prostředky, antioxidanty, aromatizující látky, barviva a konzervační prostředky) jsou základními složkami

Více

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022 Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 2022 Ukončení příjmů projektů: 30. 6. 2015 Délka trvání řešení projektů: 45 měsíců Místo realizace: Celá ČR Oblast působení: Výzkum a

Více

VY_32_INOVACE_003. VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám

VY_32_INOVACE_003. VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám VY_32_INOVACE_003 VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ. 1.07. /1. 5. 00 / 34. 0696 Šablona: III/2 Název: Základní znaky života Vyučovací předmět:

Více

VZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE

VZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA Transplantace je přenos buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Transplantační reakce je dána genetickými rozdíly mezi dárcem a příjemcem.

Více

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332 Úvodní obrazovka Menu (vlevo nahoře) Návrat na hlavní stránku Obsah Výsledky Poznámky Záložky edunet Konec Chemie 1 (pro 12-16 let) LangMaster Obsah (střední část) výběr tématu - dvojklikem v seznamu témat

Více

Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí

Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí Stárnutí organismu Stárnutí organismu Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí poklesy funkcí se liší mezi orgánovými systémy Některé projevy stárnutí ovlivňuje výživa Diagnostické metody odlišují

Více

Didaktické testy z biochemie 2

Didaktické testy z biochemie 2 Didaktické testy z biochemie 2 Metabolismus Milada Roštejnská Helena Klímová br. 1. Schéma metabolismu Zažívací trubice Sacharidy Bílkoviny Lipidy Ukládány jako glykogen v játrech Ukládány Ukládány jako

Více

,, Cesta ke zdraví mužů

,, Cesta ke zdraví mužů PREZENTACE VÝSLEDKŮ ŘEŠENÍ PILOTNÍHO PROJEKTU PREVENTIVNÍ PÉČE PRO MUŢE,, Cesta ke zdraví mužů prim. MUDr. Monika Koudová GHC GENETICS, s.r.o.- NZZ, Praha Projekt byl realizován ve dvou etapách: I. etapa

Více

Modul obecné onkochirurgie

Modul obecné onkochirurgie Modul obecné onkochirurgie 1. Principy kancerogeneze, genetické a epigenetické faktory 2. Onkogeny, antionkogeny, reparační geny, instabilita nádorového genomu 3. Nádorová proliferace a apoptóza, důsledky

Více

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Metabolický syndrom 3 z 5 a více rizikových faktorů: - obvod pasu u

Více

Metabolický syndrom. Alternativní možnosti současné medicíny. MUDr. Jiří Kucharský Nemocnice Třebíč, p.o.

Metabolický syndrom. Alternativní možnosti současné medicíny. MUDr. Jiří Kucharský Nemocnice Třebíč, p.o. Metabolický syndrom Alternativní možnosti současné medicíny MUDr. Jiří Kucharský Nemocnice Třebíč, p.o. MUDr. Jiří Kucharský 25 let praxe chirurga traumatologa 15 let vedoucí oddělení traumatologie Nemocnice

Více

Změny v játrech u pacientů s Huntingtonovou chorobou naznačují, že bychom se měli zabývat změnami v celém těle

Změny v játrech u pacientů s Huntingtonovou chorobou naznačují, že bychom se měli zabývat změnami v celém těle Novinky ve výzkumu Huntingtonovy nemoci. Ve srozumitelném jazyce. Napsáno vědci. Určeno široké huntingtonské veřejnosti. Změny v játrech u pacientů s Huntingtonovou chorobou naznačují, že bychom se měli

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA NADLEDVINY dvojjediná žláza párově endokrinní žlázy uložené při horním pólu ledvin obaleny tukovým

Více

Studium chemie na PřF UPOL. Mgr. Eva Schütznerová Katedra organické chemie

Studium chemie na PřF UPOL. Mgr. Eva Schütznerová Katedra organické chemie Studium chemie na PřF UPOL Mgr. Eva Schütznerová Katedra organické chemie Přírodovědecká fakulta Univerzity Palackého Olomouc Fakulty Město Olomouc 2 Přírodovědecká fakulta 3 Formy studia: prezenční kombinované

Více

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních www.bileplus.cz Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních látek (vápník, mastné kyseliny, syrovátka, větvené aminokyseliny) ovlivňující metabolismus tuků spalování tuků Mléčné výrobky a mléčné

Více

Vzdělávací oblast: Člověk a příroda. Vyučovací předmět: Chemie. Třída: kvarta. Očekávané výstupy. Poznámky. Přesahy. Průřezová témata.

Vzdělávací oblast: Člověk a příroda. Vyučovací předmět: Chemie. Třída: kvarta. Očekávané výstupy. Poznámky. Přesahy. Průřezová témata. Vzdělávací oblast: Člověk a příroda Vyučovací předmět: Chemie Třída: kvarta Očekávané výstupy Vysvětlí pojmy oxidace, redukce, oxidační činidlo, redukční činidlo Rozliší redoxní rovnice od neredoxních

Více

PŘÍLOHA I. Page 1 of 5

PŘÍLOHA I. Page 1 of 5 PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÁ FORMA, KONCENTRACE VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, ŽIVOČIŠNÉ DRUHY, ZPŮSOB(Y) PODÁNÍ, DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH Page 1 of 5 Členský stát Žadatel

Více

Pracovní listy pro žáky

Pracovní listy pro žáky Pracovní listy pro žáky : Ušlech lý pan Beketov Kovy a potraviny Úkol 1: S pomocí nápovědy odhadněte správný kov, který je v dané potravině obsažen. Nápověda: MANGAN (Mn), ŽELEZO (Fe), CHROM (Cr), VÁPNÍK

Více

Výuka genetiky na Přírodovědecké fakultě UK v Praze

Výuka genetiky na Přírodovědecké fakultě UK v Praze Výuka genetiky na Přírodovědecké fakultě UK v Praze Studium biologie na PřF UK v Praze Bakalářské studijní programy / obory Biologie Biologie ( duhový bakalář ) Ekologická a evoluční biologie ( zelený

Více

Funkce jater 7. Játra stavba, struktura jaterní buňky, žluč. Metabolismus základních živin v játrech. Metabolismus bilirubinu.

Funkce jater 7. Játra stavba, struktura jaterní buňky, žluč. Metabolismus základních živin v játrech. Metabolismus bilirubinu. Funkce jater 7 Játra stavba, struktura jaterní buňky, žluč. Metabolismus základních živin v játrech. Metabolismus bilirubinu. Játra centrální orgán v metabolismu živin a xenobiotik 1. Charakterizujte strukturu

Více

Konsultační hodina. základy biochemie pro 1. ročník. Přírodní látky Úvod do metabolismu Glykolysa Krebsův cyklus Dýchací řetězec Fotosynthesa

Konsultační hodina. základy biochemie pro 1. ročník. Přírodní látky Úvod do metabolismu Glykolysa Krebsův cyklus Dýchací řetězec Fotosynthesa Konsultační hodina základy biochemie pro 1. ročník Přírodní látky Úvod do metabolismu Glykolysa Krebsův cyklus Dýchací řetězec Fotosynthesa Přírodní látky 1 Co to je? Cukry (Sacharidy) Organické látky,

Více

Elementy signálních drah. cíle protinádorové terapie

Elementy signálních drah. cíle protinádorové terapie Elementy signálních drah cíle protinádorové terapie Martin Pešta, Ondřej Topolčan Department of Internal Medicine II, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University in Prague, Czech Republic Cílená

Více

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Šablona: III/2 č. materiálu: VY_32_INOVACE_CHE_419 Jméno autora: Třída/ročník: Mgr. Alena

Více

Využití synchrotronového záření pro diagnostiku a vývoj nových léčiv

Využití synchrotronového záření pro diagnostiku a vývoj nových léčiv Využití synchrotronového záření pro diagnostiku a vývoj nových léčiv J.Hašek, ÚMCH AV ČR Zisky farmaceutických společností a společností využívajících biotechnologie činící mnoha miliard dolarů ročně jsou

Více

Rybí tuk s rakytníkem řešetlákovým a vitamínem E. Omega-3. Exkluzivní složení založené na spojení. moderní technologie

Rybí tuk s rakytníkem řešetlákovým a vitamínem E. Omega-3. Exkluzivní složení založené na spojení. moderní technologie Rybí tuk s rakytníkem řešetlákovým a vitamínem E Exkluzivní složení založené na spojení starověkých čínských poznatků a moderní technologie Proč jsou mastné kyseliny důležité? mastné kyseliny patří do

Více

Diagnostika genetických změn u papilárního karcinomu štítné žlázy

Diagnostika genetických změn u papilárního karcinomu štítné žlázy Diagnostika genetických změn u papilárního karcinomu štítné žlázy Vlasta Sýkorová Oddělení molekulární endokrinologie Endokrinologický ústav, Praha Nádory štítné žlázy folikulární buňka parafolikulární

Více

Rakovina tlustého stfieva a koneãníku. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková

Rakovina tlustého stfieva a koneãníku. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková TRITON Rakovina tlustého stfieva a koneãníku Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Ludmila Boublíková MUDr. Drahomíra Kordíková Jitka Abrahámová, Ludmila Boublíková, Drahomíra Kordíková Rakovina tlustého

Více

Zkoumání přírody. Myšlení a způsob života lidí vyšší nervová činnost odlišnosti člověka od ostatních organismů

Zkoumání přírody. Myšlení a způsob života lidí vyšší nervová činnost odlišnosti člověka od ostatních organismů Předmět: PŘÍRODOPIS Ročník: 9. Časová dotace: 1 hodina týdně Výstup předmětu Rozpracované očekávané výstupy Učivo předmětu Přesahy, poznámky Konkretizované tématické okruhy realizovaného průřezového tématu

Více

Název školy: Číslo a název sady: klíčové aktivity: VY_32_INOVACE_172_Toxikologie přechodných kovů_pwp

Název školy: Číslo a název sady: klíčové aktivity: VY_32_INOVACE_172_Toxikologie přechodných kovů_pwp Název školy: Číslo a název projektu: Číslo a název šablony klíčové aktivity: Označení materiálu: Typ materiálu: Předmět, ročník, obor: Číslo a název sady: Téma: Jméno a příjmení autora: STŘEDNÍ ODBORNÁ

Více

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín Civilizační choroby Jaroslav Havlín Civilizační choroby Vlastnosti Nejčastější civilizační choroby Příčiny vzniku Statistiky 2 Vlastnosti Pravděpodobně způsobené moderním životním stylem (lifestyle diseases).

Více

Aminokyseliny, proteiny, enzymologie

Aminokyseliny, proteiny, enzymologie Aminokyseliny, proteiny, enzymologie Aminokyseliny Co to je? Organické látky karboxylové kyseliny, které mají na sousedním uhlíku navázanou aminoskupinu Jak to vypadá? K čemu je to dobré? AK jsou stavební

Více

Stanovení forem, termínů a témat profilové části maturitní zkoušky oboru vzdělání 78-42-M/01 Technické lyceum STROJNICTVÍ

Stanovení forem, termínů a témat profilové části maturitní zkoušky oboru vzdělání 78-42-M/01 Technické lyceum STROJNICTVÍ Stanovení forem, termínů a témat profilové části maturitní zkoušky oboru vzdělání 78-42-M/01 Technické lyceum STROJNICTVÍ 1. Mechanické vlastnosti materiálů 2. Technologické vlastnosti materiálů 3. Zjišťování

Více

Bílkoviny, tuky prezentace

Bílkoviny, tuky prezentace Bílkoviny, tuky prezentace VY_52_Inovace_243 Vzdělávací oblast: Člověk a příroda Vzdělávací obor: Chemie Ročník: 8, 9 Projekt EU peníze školám Operačního programu Vzdělávání pro konkurenceschopnost Bílkoviny

Více

Kardiovaskulární systém

Kardiovaskulární systém Kardiovaskulární systém Arterio-nebo ateroskleróza (askl.) pomalu postupující onemocnění tepen, při němž je ztluštělá intima fibrózními uloženinami, které postupně zužují lumen a současně jsou místem vzniku

Více

Doprovodný materiál k práci s přípravným textem Biologické olympiády 2014/2015 pro soutěžící a organizátory kategorie B

Doprovodný materiál k práci s přípravným textem Biologické olympiády 2014/2015 pro soutěžící a organizátory kategorie B Doprovodný materiál k práci s přípravným textem Biologické olympiády 2014/2015 pro soutěžící a organizátory kategorie B Níže uvedené komentáře by měly pomoci soutěžícím z kategorie B ke snazší orientaci

Více

DEN OTEVŘENÝCH DVEŘÍ NA ÚMG

DEN OTEVŘENÝCH DVEŘÍ NA ÚMG DEN OTEVŘENÝCH DVEŘÍ NA ÚMG Místo konání: Datum a doba konání: Budova F, Vídeňská 1083, 142 20 Praha 4-Krč 31. 10. 2014 od 9:00 do 16:00 hod. Kontakt pro styk s veřejností: Organizační záležitosti: Leona

Více

Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče

Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče Výstupy analýzy dat zdravotnického zařízení a Národního onkologického registru ČR Prof. MUDr. Jitka

Více

Metoda Live/Dead aneb využití fluorescenční mikroskopie v bioaugmentační praxi. Juraj Grígel Inovativní sanační technologie ve výzkumu a praxi

Metoda Live/Dead aneb využití fluorescenční mikroskopie v bioaugmentační praxi. Juraj Grígel Inovativní sanační technologie ve výzkumu a praxi Metoda Live/Dead aneb využití fluorescenční mikroskopie v bioaugmentační praxi Juraj Grígel Inovativní sanační technologie ve výzkumu a praxi Co je to vlastně ta fluorescence? Některé látky (fluorofory)

Více

Toxikologické vlastnosti nanotrubiček a nanovláken

Toxikologické vlastnosti nanotrubiček a nanovláken Toxikologické vlastnosti nanotrubiček a nanovláken J. Mráz Státní zdravotní ústav, Praha 1 Nanočástice, nanotrubičky (NT), nanovlákna (NF) Objekty s alespoň jedním rozměrem 100 nm Původ: přírodní vedlejší

Více

TES-terapie v onkologii

TES-terapie v onkologii 1 TES-terapie v onkologii 2 Transkraniální elektrostimulace (TES terapie) forma transkraniální elektrostimulace (TES), což je neinvazivní a bezléková terapie, která se provádí pomocí nízkého proudu skrze

Více

6.2.8 Vlnová funkce. ψ nemá (zatím?) žádný fyzikální smysl, fyzikální smysl má funkce. Předpoklady: 060207

6.2.8 Vlnová funkce. ψ nemá (zatím?) žádný fyzikální smysl, fyzikální smysl má funkce. Předpoklady: 060207 6..8 Vlnová funkce ředpoklady: 06007 edagogická poznámka: Tato hodina není příliš středoškolská. Zařadil jsem ji kvůli tomu, aby žáci měli alespoň přibližnou představu o tom, jak se v kvantové fyzice pracuje.

Více

Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0649

Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0649 Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Název školy: Střední zdravotnická škola a Obchodní akademie, Rumburk, příspěvková organizace Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0649

Více

TUKY. Autor: Mgr. Stanislava Bubíková. Datum (období) tvorby: 15. 3. 2013. Ročník: devátý

TUKY. Autor: Mgr. Stanislava Bubíková. Datum (období) tvorby: 15. 3. 2013. Ročník: devátý TUKY Autor: Mgr. Stanislava Bubíková Datum (období) tvorby: 15. 3. 2013 Ročník: devátý Vzdělávací oblast: Člověk a příroda / Chemie / Organické sloučeniny 1 Anotace: Žáci se seznámí s lipidy. V rámci tohoto

Více

Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky

Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Vztahy mezi imunitním

Více

Report. Dr. med. Dr. med. vet. Franz Starflinger. Colostrum extrakt, jako doprovodná terapie s pacienty s rakovinou. Burghausen Září 2000 -1-

Report. Dr. med. Dr. med. vet. Franz Starflinger. Colostrum extrakt, jako doprovodná terapie s pacienty s rakovinou. Burghausen Září 2000 -1- Dr. med. Dr. med. vet. Franz Starflinger Report Colostrum extrakt, jako doprovodná terapie s pacienty s rakovinou Burghausen Září 2000 Dr. Dr. F. Starflinger -1- Pacienti s rakovinou s poskytnutím holvita

Více

Bacteria shrink tumors in humans, dogs

Bacteria shrink tumors in humans, dogs Bacteria shrink tumors in humans, dogs Mitch, L. (2014): Bacteria shrink tumors in humans, dogs, Science. Crlíková Hana Svobodová Vendula OPVK (CZ.1.07/2.2.00/28.0032) Bakterie injekce škodlivých bakterií

Více

Mgr. Veronika Peňásová vpenasova@fnbrno.cz Laboratoř molekulární diagnostiky, OLG FN Brno Klinika dětské onkologie, FN Brno

Mgr. Veronika Peňásová vpenasova@fnbrno.cz Laboratoř molekulární diagnostiky, OLG FN Brno Klinika dětské onkologie, FN Brno Retinoblastom Mgr. Veronika Peňásová vpenasova@fnbrno.cz Laboratoř molekulární diagnostiky, OLG FN Brno Klinika dětské onkologie, FN Brno Retinoblastom (RBL) zhoubný nádor oka, pocházející z primitivních

Více

zdraví a vitalita PROFIL PRODUKTU

zdraví a vitalita PROFIL PRODUKTU zdraví a vitalita BETA GLUKAN» výrazně zvyšuje imunitu» účinně chrání před virovými a bakteriálními nemocemi» pomáhá organizmu ve stresu a při pocitu vyčerpání» chrání organizmus proti záření z mobilních

Více

Endotoxiny u krav Podceňova né riziko?

Endotoxiny u krav Podceňova né riziko? Endotoxiny u krav Podceňova né riziko? Simone Schaumberger Produktový manažer pro mykotoxiny Nicole Reisinger Projektový vedoucí pro endotoxiny Endotoxiny u krav Podceňova 2 Science & Solutions červen

Více

Vznik a vývoj života na Zemi

Vznik a vývoj života na Zemi Vznik a vývoj života na Zemi Vznik a vývoj života na Zemi VY_32_INOVACE_02_03_01 Vytvořeno 11/2012 Tento materiál je určen k doplnění výuky předmětu. Zaměřuje se na vznik života na Zemi. Cílem je uvědomit

Více

Personalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie. Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11.

Personalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie. Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11. Personalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11. listopadu 2013 Personalizovaná vs standardní péče Cílená léčba Spojení diagnostiky

Více

LÉKAŘSKÁ BIOLOGIE B52 volitelný předmět pro 4. ročník

LÉKAŘSKÁ BIOLOGIE B52 volitelný předmět pro 4. ročník LÉKAŘSKÁ BIOLOGIE B52 volitelný předmět pro 4. ročník Charakteristika vyučovacího předmětu Vyučovací předmět vychází ze vzdělávací oblasti Člověk a příroda, vzdělávacího oboru Biologie a Člověk a zdraví.

Více

III/2- Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím IVT

III/2- Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím IVT GYMNÁZIUM TÝN NAD VLTAVOU, HAVLÍČKOVA 13 Číslo projektu Číslo a název šablony klíčové aktivity Tematická oblast CZ.1.07/1.5.00/34.0437 III/2- Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím IVT Člověk a příroda

Více

Katedra chemie FP TUL www.kch.tul.cz. Typy výživy

Katedra chemie FP TUL www.kch.tul.cz. Typy výživy Typy výživy 1. Dle energetických nároků (bazální metabolismus, typ práce, teplota okolí) 2. Dle potřeby živin (věk, zaměstnání, pohlaví) 3. Dle stravovacích zvyklostí, tradic, tělesného typu 4. Dle zdravotního

Více

Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby.

Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby. Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby. T-7 Funkční a substituční deriváty karboxylových kyselin Zpracováno v rámci projektu Zlepšení podmínek ke vzdělávání Registrační číslo projektu:

Více