Vážené kolegyně, vážení kolegové,

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "Vážené kolegyně, vážení kolegové,"

Transkript

1 Vážené kolegyně, vážení kolegové, držíte v rukou sborník přednášek již 9.ročníku týdenní školy pro středoškolské učitele přírodovědného zaměření. Doufám, že témata přednášek jsme opět dobře vybrali a budou pro Vás přínosem. Některá z nich byla přímo vyžádána Vašimi kolegy. Budu velmi spokojen, když koncem týdne nebudete litovat, že jste se rozhodli věnovat své osobní volno na sebevzdělávání. Získáte nové poznatky i z jiných vědních oborů, které mohou být užitečné i v osobním životě. Musíme společně usilovat o získávání studentů pro technické a přírodovědné obory.nemůžeme jenom nečinně přihlížet k velkému odklonu mladých lidí od technických a přírodovědních oborů na humanitní směry. sobnost středoškolského kantora a jeho zanícený výklad, má dle mého názoru, rozhodující vliv na rozhodnutí mladého člověka, který obor si zvolí. My Vám můžeme být jen nápomocni při Vašem úsilí. Někteří z Vašich studentů se pak mohou stát silnou vědeckou osobností. Právě na těchto osobnostech může být postavena budoucnost moderního národa. Pomozte vyhledávat a podporovat talenty, snažte se vzbudit touhu po poznání, pokuste se vyprovokovat své studenty k samostatnému přemýšlení, pokuste se je přesvědčit o kouzlu vědeckého bádání. Týdenní škola Praha 2005 je organizována s podporou grantu MŠMT ČR v programu ING. Rád bych poděkoval elektrárenské společnosti ČEZ,a.s.za finanční prostředky poskytnuté pro uspořádání této školy. Je nutno zdůraznit, že ČEZ,a.s. je zatím jediná velká česká firma, která pochopila důležitost investovat do dalšího vzdělávání učitelů a zprostředkovaně do mladých lidí. Poděkování též patří Ústavu biochemie a mikrobiologie VŠCHT Praha za přípravu laboratorních praktik. Závěrem bych Vám chtěl popřát mnoho sil a dostatek energie při Vaší nelehké práci při výchově a vzdělávání mladé generace. 1

2 Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Doc. RNDr. Marie Stiborová, DrSc. 1. Úvod Nádorová onemocnění jsou jedním z nejzávažnějších problémů klinické medicíny. V současné době jsou příčinou úmrtí každého pátého občana ČR a jejich výskyt neustále narůstá (Klener 1996). Tato civilizační choroba navíc postihuje stále nižší věkové ročníky. Je to dáno zejména oproti minulosti zásadně odlišnou skladbou potravy, která obsahuje převahu cukrů a tuků, ale také stresem a kontaminací složek životního prostředí látkami s kancerogenním účinkem. Nevhodná strava a kancerogeny přítomné ve vodě, ovzduší a potravě způsobují, že se tvoří vyšší počet jednotlivých nádorových buněk, než je pro organismus přirozené. Imunitní systém, který může být stresem a polutanty oslaben, pak není schopen na tuto situaci dostatečně zareagovat. Léčba nádorových onemocnění je komplikována zejména skutečností, že léčbou potřebujeme zcela zničit buňky nikoli cizorodé, jak je tomu například u bakteriálních infekcí, ale tělu vlastní. Nádorové buňky se více či méně liší od normálních buněk, ze kterých vznikly, a proto by teoreticky měly být rozpoznány imunitními mechanismy a eliminovány. dlišnosti od normálních buněk jsou však buď příliš malé, takže jsou imunitním systémem ignorovány, nebo nádorové buňky využívají mechanismy, které jim umožňují paralyzovat některé zbraně imunitního systému. Ačkoli znalost mechanismu účinku protinádorového léčiva a jeho osud v organismu by měly být známy dříve, než se lék použije v klinické praxi, jsou tyto údaje u většiny cytostatik doplňovány až dodatečně a jejich použití se tedy zakládá na empiricky získaných údajích o therapeutické účinnosti a toxicitě (Klener 1996). Díky znalosti mechanismu působení protinádorových léčiv se však optimalizuje používání daného léčiva, a navíc může vést k navržení jeho účinnějších derivátů s cíleným účinkem selektivním pro nádorové buňky Nádorová onemocnění Značné rozšíření neoplasmatických transformací ukazuje, že příčiny 2

3 nádorového zvrhnutí jsou v úzkém vztahu k základním jevům života. Společným jmenovatelem těchto onemocnění jsou genetické změny způsobující porušení regulačních procesů, což následně vede ke ztrátě diferenciace buněk, k jejich nekontrolovatelnému dělení a ke ztrátě tkáňové celistvosti (Klener 1996, Stiborová a Mikšanová 1999). Nádorová onemocnění mohou postihovat všechny mnohobuněčné organismy včetně člověka. Čím je organismus složitější, tím více druhů konečně diferenciovaných buněk obsahuje (člověk asi 200), a tím více potřebuje genů kódujících různé regulační proteiny. Komplexní proces vzniku nádorů je nazýván kancerogenese (nebo karcinogenese). Nová a abnormální tkáň v mnohobuněčném organismu, která se vyznačuje nadměrným autonomním růstem a tím poškozuje celý organismus, se označuje jako nádor či tumor nebo též neoplasma (novotvar). Velmi mnohé (snad všechny) typy buněk se mohou z různých důvodů nádorově zvrhnout. Maligní nádory vzniklé z epiteliálních buněk jsou nazývány karcinomy, nádory vzniklé z podpůrných buněk nebo pojivových tkání jsou označovány jako sarkomy Mechanismus kancerogenese Podstatou bezchybného ontogenetického vývoje a diferenciace buňek každého mnohobuněčného organizmu je průběžná regulace exprese genů v buňkách, tedy regulace transkripce (přepisu DNA do RNA), posttranskripčních úprav, translace (produkce proteinu dle informace obsažené v RNA) a posttranslačních úprav. Geny kódující proteiny, které se zapojují do této regulace (růstové faktory, receptory, proteinkinasy, transkripční faktory), se nazývají protoonkogeny; produkty těchto genů jsou pak označovány jako protoonkoproteiny (Klener 1996). Vedle protoonkoproteinů se na regulaci buněčného cyklu podílí také tumorové supresorové geny, jejichž produkty působí jako přirozená brzda proliferace somatických buněk (Klener 1996). Zjednodušeně lze říci, že k maligní transformaci buňky dochází v důsledku změny (mutace) v protoonkogenech a tumorových supresorových genech. Kromě přirozeně vznikajících chyb při replikaci může být DNA poškozena také působením vnějších faktorů. Příklady různých typů poškození DNA jsou uvedeny na obrázku 1.1. (Stiborová a Mikšanová 1999). Mezi hlavní faktory zvětšující pravděpodobnost vzniku nádorů patří faktory fyzikální (radioaktivní, kosmické, UV a Rentgenovo 3

4 záření; některé druhy velmi jemných pevných částic, např. azbestu nebo sloučenin berylia atd.), dále biologické vlivy (genetické předpoklady a některé viry odhaduje se, že až 15 až 20 % případů rakoviny je způsobeno onkoviry), a také chemické kancerogeny. V současnosti existuje řada důkazů, že chemické karcinogeny (ať synthetické či látky přírodního původu) hrají v etiologii nádorových onemocnění významnou úlohu. Do lidského organismu se dostávají např. z pracovního nebo životního prostředí, jako součásti potravy nebo jako léčiva. Z více než 600 rozdílných sloučenin, které byly hodnoceny z hlediska karcinogenity Mezinárodní organizací pro výzkum rakoviny (IARC) jich bylo přes padesát ohodnoceno jako karcinogeny vyvolávající nádorová onemocnění u člověka. Klíčovou otázkou je jakým mechanismem karcinogeny do procesů nádorového bujení (kancerogenese) zasahují. I přes bouřlivý rozvoj studia této problematiky není dosud mechanismus karcinogenity některých kancerogenů plně objasněn. Chemické karcinogeny lze podle mechanismu působení rozdělit do tří skupin. První skupinu representují genotoxické karcinogeny, které tvoří kovalentní adukty s DNA. Karcinogeny druhé skupiny způsobují změny struktury molekul DNA jako jsou jedno- a dvou-řetězové zlomy (single- and double-strand break). Dále pak změny struktury DNA, které jsou vyvolány bifunkčními činidly způsobující tzv. cross-linking (propojení molekul), a to DNA-DNA cross-linking (intra- i intermolekulární) nebo DNA-protein cross-linking. Třetí skupinou jsou epigenetické karcinogeny, které modifikují molekuly DNA nekovalentními interakcemi. Jde např. o látky označované jako interkalátory, které se vmezeřují do dvoušroubovicové struktury DNA (Stiborová a Mikšanová 1999). Z 90 % je působení chemických kancerogenů vázáno na tvorbu kovalentních aduktů (kovalentní vazbu karcinogenů nebo jejich metabolitů na báze nebo deoxyribosu DNA), méně často je modifikací apurinace a apyrimidinace DNA, cross-linking, tvorba hydroxyderivátů bází (oxidativní léze vyvolané radikálovými formami kyslíku), vznik cyklických aduktů, interkalátů nebo pyrimidinových dimerů. Ačkoliv většina modifikací (DNA aduktů) je z DNA eliminována opravnými mechanismy, některé perzistentní adukty často způsobují permanentní mutace v důležitých genech kontrolujících růst, což resultuje v aberantní buněčný vývoj a kancerogenní procesy. Za klíčové pro iniciaci kancerogenese jsou považovány 4

5 mutace způsobené karcinogeny v onkogenech a tumorových supresorových genech (antionkogenech). Vzhledem k tomu, že modifikace molekul DNA jsou považovány za kritický krok kancerogenese, jsou hledány postupy, jak je detegovat a jak jejich vzniku zabránit. BRÁZEK 1.1. Příklady mechanismů poškození DNA různými vnějšími faktory (Stiborová a Mikšanová 1999) Většina karcinogenů tvořících adukty s DNA vyžaduje metabolickou aktivaci. Z tzv. pro-karcinogenních forem jsou přeměňovány na formy reaktivní, ultimativní, které tvoří vlastní kovalentní adukty. Za nejdůležitější enzymy aktivující prokarcinogeny na ultimativní karcinogeny jsou považovány monooxygenasy (oxidasy) se smíšenou funkcí lokalizované v endoplasmatickém retikulu a obsahující hemové enzymy, cytochromy P450 (CYP). V některých orgánech (tkáních) chudých na cytochromy P450 pak tuto funkci plní samostatně působící hemové enzymy peroxidasy [nespecifické i specifické - např. myeloperoxidasa, laktoperoxidasa, prostaglandin H synthasa]. V aktivaci jiných karcinogenů hrají úlohu i některé reduktasy [např. NADPH:CYP reduktasa, xanthinoxidasa, NAD(P)H:chinon- oxidoreduktasa (DT-diaforasa)] (Stiborová 2002). Buňka, ve které došlo k mutaci DNA vedoucí k aktivaci onkogenů a deaktivaci tumor supresorových genů a toto poškození DNA nebylo opraveno reparačními enzymy, je označována jako buňka iniciovaná. Pokud iniciovanou buňku nezlikviduje ani imunitní systém, setrvává v organismu do doby, než se v důsledku exposice faktorům s promočním účinkem ještě více změní její genetická informace a dojde k proliferaci buněk s porušenou diferenciací a mezibuněčnou 5

6 komunikací. Vzniká benigní nádor. Klíčovými faktory promoční fáze (zvýšené proliferace primárně pozměněných buněk) jsou především aktivity proteinkinas a fosfatas a jejich regulace. Růst nádoru ovlivňují i další faktory, zejména produkty onkogenů uvolňované po aktivaci (derepresi) onkogenů buď onkogenním virem nebo jiným kancerogenním podnětem. Takovým dalším podnětem mohou být i oxidativní změny DNA, způsobené radikálovými formami kyslíku. Jejich vznik často resultuje z reakcí (oxidačních i redukčních), kterými jsou karcinogeny nebo další sloučeniny participující na této fázi kancerogenese (tzv. promotory) metabolizovány. V důsledku reakcí katalyzovaných např. prostřednictvím cytochromů P450 je tvorba kyslíkových radikálů součástí reakčního mechanismu. Vznik radikálových forem kyslíku je rovněž podmíněn aktivitami peroxidas, vznikají i při redukčních reakcích některých xenobiotik, např. aromatických nitrosloučenin a chinonů (Stiborová a Mikšanová 1999). Progresní fázi kancerogenese můžeme zjednodušeně přirovnat k fázi iniciační. Procesy modifikace DNA jsou však v progresní fázi razantnější. Ve fázi progrese je maligní transformace buněk finalizována. Působením progresoru se totiž mění dosud částečně kontrolovatelný růst benigního nádoru na růst nekontrolovatelný, vzniká maligní nádor, který infiltruje i do sousedních tkání a likviduje je (Klener 1996). Buňky odštěpené z maligního nádoru se mohou dostat krevními nebo mízními cestami do jiných tkání nebo orgánů, kde se mohou usadit a vytvářet dceřinné nádory (metastázy). Schematické znázornění procesu kancerogenese ukazuje obrázek Enzymy metabolizující xenobiotika (karcinogeny) Metabolická přeměna xenobiotik (toxikantů, karcinogenů, léčiv) vstupujících do organismu je do určité míry určena jejich rozpustností ve vodě či tucích. Látky lipofilního charakteru, které procházejí membránami a může tedy docházet k jejich kumulaci v organismu, nemohou být z těla vyloučeny přímo, ale musí být nejdříve přeměněny na látky s vyšší polaritou. Tyto hydrofilnější metabolity nemusí být jen netoxické, biologicky inertní látky. V závislosti na chemické struktuře daného xenobiotika a enzymovém systému, který přeměňuje danou látku v organismu, se naopak může jednat o látky značného biologického významu. Místo detoxifikace 6

7 dané látky tedy dochází k její aktivaci. Takovou metabolickou aktivaci vyžaduje řada léčiv, ale aktivováno je též 98 % genotoxických kancerogenů (Stiborová 2002). BRÁZEK Schéma vícestupňového procesu kancerogenese (Stiborová a Mikšanová 1999) Procesy detoxikační a aktivační (v pozitivním i negativním smyslu) nelze od sebe vzájemně oddělit tentýž enzym může být angažován např. v detoxikaci jedné chemické látky a přitom zvyšovat toxicitu látky jiné. Mezi oběma směry metabolismu existují velice složité vztahy rovnováhy, které mohou být v důsledku působení zevních i vnitřních faktorů snadno vychýleny na tu či onu stranu. Biotransformace xenobiotik u různých organismů není totožná. Pro daný organismus jsou důležité integrita a směr metabolismu xenobiotika, které určují stupeň toxicity tohoto xenobiotika pro daný organismus. U živočichů dochází k biotransformaci xenobiotik ve dvou fázích. V první fázi, nazývané derivatizační, dochází ke zvýšení polarity xenobiotika. Ve druhé fázi biotransformace dochází ke konjugaci těchto polarisovaných molekul s endogenními látkami (kyselina glukuronová, glycin, taurin, aktivní sulfát, glutathion, cystein, aktivní acetát atd.) (Stiborová 2002). Mezi enzymy katalyzující derivatizační reakce xenobiotik patří jednak enzymy mikrosomální frakce (subcelulární systém získaný destrukcí endoplasmatického retikula při homogenizaci buněk), tak cytosolu (tímto pojmem je označován roztok cytoplasmy a isolačního pufru). Klíčovým enzymovým systémem I. fáze biotransformace je mikrosomální systém monooxygenas se smíšenou funkcí (MF) obsahující cytochrom P450. 7

8 V druhé fázi biotransformace označované také jako konjugační jsou na funkční skupiny vytvořené v derivatizační fázi vázány malé hydrofilní molekuly. Tímto krokem se ještě zvýší polarita původně hydrofobní molekuly a usnadní se tím její vyloučení z organismu. Exkrece nejčastěji probíhá močí a žlučí. Za výraznou součást antikancerogenních procesů je považován enzym glutathion-s-transferasa, která je schopna vázat reaktivní metabolity, zvláště pak epoxidy, a katalyzovat jejich vazbu s glutathionem. γ-glutamylový zbytek je odštěpen v ledvinách a glycylový v játrech (méně často se tvoří konjugáty přímo s cysteinem za katalysy transpeptidasou); cysteylový zbytek je dále acetylován za vzniku merkapturové kyseliny, která již může být vyloučena močí. Glutathion a cystein jsou považovány za scavengery (vychytávače) cizorodých látek. Výkaly jsou vylučovány například konjugáty látek fenolické povahy se sulfátem nebo konjugáty karboxylových kyselin s glycinem nebo taurinem. Touto cestou také dochází k vyloučení kyseliny cholové, která je finálním produktem degradace endogenních steroidních látek. Také v II. fázi biotransformace však může dojít k aktivaci xenobiotika na toxičtější sloučeninu. Tak je tomu např. u konjugátů se sulfátem vznikajících z N-hydroxylovaných aromatických aminů účinkem sulfotransferas (sulfát musí být pro konjugační reakci nejprve aktivován na 2 -(nebo 3 -)fosfoadenosin-5 -fosfosulfát - PAPS) či N-acetyltransferas. Konjugát sulfátu (acetátu) s N-hydroxysloučeninami (z první fáze biotransformace) je v kyselém prostředí moči nestabilní a rozpadá se za vzniku nitreniového (event. karbeniového) iontu; vzniká tedy elektrofil reagující s DNA a proteiny (Stiborová 2002). Většina biotrasnformačních enzymů vykazuje značnou inducibilitu. Mnoho xenobiotik indukujících enzymy I. fáze metabolické přeměny je schopno současně indukovat i enzymy fáze konjugační. becně je však indukce enzymů I. fáze vyšší a lze tedy předpokládat určitou nerovnováhu mezi rychlostí vzniku reaktivních meziproduktů a rychlostí jejich inaktivace konjugací. Existují však i látky nebo komplexní faktory, které výlučně nebo převážně indukují enzymy II. fáze (přirozené látky v rostlinné stravě). Je evidentní, že faktory stimulující konjugační enzymy mají nesmírný protektivní význam. 8

9 Mikrosomální monooxygenasový systém (MF systém) Mikrosomální monooxygenasový systém je soubor enzymů katalyzující celou řadu oxidačních, oxygenačních, popř. redukčních reakcí, přičemž využívá především molekulární kyslík. Je též nazýván systémem oxidas se smíšenou funkcí (mixed function oxidases = MF systém). Má tři základní složky: flavoproteinový enzym NADPH:cytochrom P450 reduktasu která slouží jako dělič elektronového páru, hemthiolátový enzym cytochrom P450 a jeho neméně důležitou součástí je též biologická membrána. Membránové lipidy způsobují konformační změny cytochromu P450 zvyšující jeho afinitu k substrátu, stimulují tvorbu funkčně aktivního komplexu cytochrom P450-NADPH:cytochrom P450 reduktasa a jsou zásobárnou uložených hydrofobních substrátů cytochromu P450. Fakultativně může MF systém obsahovat také cytochrom b 5 a NADH:cytochrom b 5 reduktasu. Název cytochrom P450 neoznačuje produkt pouze jednoho genu. Dnes je známo kolem 1000 různých genů pro enzymové formy cytochromu P450. Tyto formy jsou na základě podobnosti aminokyselinové sekvence, tedy nikoli na základě podobnosti substrátů, rozděleny do rodin (sekvenční homologie větší než 40 %) a podrodin (homologie větší než 60 %). Současná nomenklatura cytochromů P450 byla zavedena Nebertem a spolupracovníky (Nelson et al. 1996). Pro cytochrom P450 se používá zkratka CYP, za ní následuje číslo označující rodinu (např. CYP1), písmeno označující podrodinu (CYP1A) a poslední číslo označuje konkrétní gen (CYP1A1 - geny bývají označovány kurzívou) či enzym (CYP1A1). V roce 1999 bylo odhadováno, že člověk má ve svém genomu 50 druhů isoforem CYP, v současné době (hlavně díky dokončení sekvenace lidského genomu) je známo 57 isoforem cytochromů P450, u třech z nich je navíc možný alternativní sestřih. Také bylo identifikováno 58 pseudogenů (tedy nefunkčních kopií) CYP. Geny pro CYP jsou roztroušeny na všech lidských chromosomech s výjimkou chromosomu Y. Cytochromy P450 přítomné v lidském organismu jsou klasifikovány do 17 rodin. Metabolismu xenobiotik se účastní cytochromy P450 pouze tří z těchto rodin: CYP1, CYP2 a CYP3 (v menší míře též rodina CYP4). statní rodiny participují na biosynthese steroidů, cholesterolu či žlučových kyselin, na metabolismu mastných kyselin, kyseliny arachidonové apod.. 9

10 Aktivity jednotlivých lidských forem cytochromu P450 vykazují značné interindividuální rozdíly, způsobené zejména dvěma faktory, genetickým polymorfismem (změna genotypu) a změnou exprese genu (změna fenotypu). Dokonalé poznání metabolických aktivit a specifity jednotlivých forem napomáhá jednak k účelnější farmakotherapii (modulace účinku léčiva, snížení jeho vedlejších účinků), ale také k prevenci rizika rakoviny (zjišťování genetických dispozic u jedinců exponovaných různým cizorodým látkám apod.) Cytoplasmatické derivatizační enzymy Peroxidasy Peroxidasy (donor:hydrogenperoxid oxidoreduktasy) jsou enzymy katalyzující detoxifikaci peroxidu vodíku (případně organických peroxidů) za současné oxidace jiné látky. xidovanými substráty, ať již původu endogenního či xenobiotika, mohou být jak látky organické (typicky fenoly a aromatické aminy) (Stiborová et al. 2000), tak anorganické (halogenidy). Peroxidasy jsou většinou hemoglykoproteiny s kovalentně vázaným hemem b, pátým ligandem železa je dusík histidylového zbytku apoproteinu (Stiborová et al. 2000). Typickou vlastností peroxidas je katalysa velkého množství různých typů reakcí, kterými substráty přeměňuje. Hemové peroxidasy je možno na základě sekvenční homologie rozdělit do dvou superrodin: do první superrodiny patří hemové peroxidasy hub, rostlin a bakterií, druhou superrodinu tvoří peroxidasy živočišné. Ty se vyskytují zejména v kostní dřeni, mozku a myelinových pochvách nervů (myeloperoxidasa), v buňkách štítné žlázy (jodoperoxidasa), která se zde účastní biosynthesy hormonů), v močovém měchýři a semenných váčcích [prostaglandinendoperoxidsynthasa (PES, PHS), participující na biosynthese prostaglandinů, tromboxanů a prostacyklinů]. V buňce jsou peroxidasy lokalizovány zejména v cytoplasmě, ale aktivita peroxidas byla zjištěna i v endoplasmatickém retikulu a Golgiho aparátu. Typickými reakcemi, které jsou katalyzovány peroxidasami jsou jednoelektronové oxidace. Radikály, které vznikají v průběhu oxidace substrátů často reagují s dalšími látkami přítomnými v roztoku jako např. s 2 a řadou 10

11 dalších nízkomolekulárních látek. Některé rovněž ochotně napadají nukleofilní centra biologických makromolekul (hlavně proteinů a nukleových kyselin). Právě pro enzymy dosti netypická vlastnost peroxidas, tedy uvolňování silně reaktivních meziproduktů do roztoku, kde pak tyto reagují bez jakékoliv enzymové katalysy, může být s výhodou využita při studiu metabolismu xenobiotik těmito enzymy. Není totiž vždy potřeba pracovat jen s určitou zájmovou, často jen obtížně dostupnou peroxidasou, stačí použít jinou, snáze dostupnou peroxidasu (např. křenová peroxidasa), pokud je také schopna dostatečně efektivně oxidovat příslušný substrát na radikálové meziprodukty. Spektrum získaných produktů nebo například aduktů s DNA je pak, v důsledku absence enzymové kontroly nad radikálovými reakcemi probíhajícími v roztoku, s vysokou pravděpodobností identické jako u reakcí katalyzovaných ostatními peroxidasami NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa Cytoplasmatický enzym NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa (DT-diaforasa), je flavoprotein katalyzující dvouelektronové redukce chinonů a chinoidních sloučenin na hydrochinony (bez tvorby radikálů). Jako donor elektronů může využívat s obdobnou efektivitou NADH i NADPH. Enzym je homodimer, v každém aktivním centru má jednu prosthetickou skupinu FAD. Chinoidní sloučeniny, vznikající například biotransformací benzenu či benzo[a]pyrenu, se mohou kovalentně vázat na DNA, RNA nebo proteiny. NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa katalyzuje dvouelektronové redukce chinonů na hydrochinony, které jsou následně inaktivovány CDP-glukuronosyltransferasami. Vedle redukce chinonů redukuje NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa rovněž jiná nízkomolekulární xenobiotika, kupříkladu nitrosloučeniny a azobarviva. Aktivita tohoto enzymu bývá zvýšena v nádorových buňkách (Stiborová 2003). NAD(P)H:chinonoxidoreduktasa je také účinnější za anaerobních podmínek, které jsou typické pro maligně transformované buňky (Patterson et al. 1999). Na příkladu některých karcinogenních látek studovaných v laboratořích katedry biochemie PřF UK je v následujících kapitolách ukázán význam studia enzymů biotransformujících xenobiotika pro poznání mechanismu chemické karcinogenese a pro vývoj nových protinádorových léčiv. 11

12 2. 1. Využití studia oxidačních reakcí katalyzovaných cytochromy P450 a peroxidasami k poznání mechanismu působení karcinogenního azobarviva Sudanu I V poznání mechanismu působení karcinogenního azobarviva 1-fenylazo- 2-hydroxynaftalenu (Sudanu I, Solvent Yellow 14), hrála v prvé fázi výzkumu klíčovou úlohu specifikace jednotlivých isoforem cytochromu P540 a peroxidas participujících na jejich oxidaci a řešení mechanismů reakcí jimi katalyzovaných. Dále pak detekce a charakterizace aduktů tvořených z reaktivních metabolitů studovaných látek s DNA. Sudan I je karcinogenem vyvolávajícím nádory jater a močového měchýře u experimentálních zvířat (myš, potkan, králík) (IARC 1975), jeho karcinogenní efekt pro lidský organismus však není dosud znám. Sudan I je i kontaktním alergenem (pro člověka a morče). V experimentech na morčatech byla zjištěna silná kožní alergenicita Sudanu I a je zajímavé, že podobné účinky na kůži měl i metabolit Sudanu I, 4 -H Sudan I. Ve styku s kůží člověka může Sudan I vyvolat sensitizaci (zcitlivění kůže na jiné sloučeniny) a/nebo alergickou reakci (kontaktní dermatitidu). Ta může přetrvávat ještě několik měsíců po přerušení kontaktu s alergenem (Stiborová 2003). Působení Sudanu I a jeho derivátů jsou vystaveny nejen pracovníci chemických provozů jeho výroby a zpracování, ale i daleko větší část lidské populace. Především používáním materiálů barvených Sudanem I a jeho deriváty, jako jsou např. rozpouštědla, oleje, tuky, vosky, čistící prostředky, tiskařská barviva (IARC 1975). Navíc, zájem o vliv této sloučeniny na lidský organismus vzrostl enormně před několika měsíci (únor 2005). Denní tisk ve Spolkové republice Německo a Velké Britanii přinesl šokující informace. Sudan I je opět používán k barvení potravin. A to i přesto, že bylo jeho používání k barvení potravin vzhledem k jeho karcinogenitě zakázáno již v roce Je používán k barvení některých potravin produkovaných italskými firmami, konkrétně omáček užívaných k těstovinovým jídlům v zemích Europské unie. Azobarviva patří do velké skupiny karcinogenů, které pro svůj karcinogenní efekt vyžadují metabolickou aktivaci (produkci reaktivních metabolitů iniciujících poškození DNA tvorbou kovalentních aduktů s DNA). 12

13 Sudan I je metabolizován především v játrech, a to prostřednictvím oxidačních i redukčních reakcí. xidace Sudanu I in vivo (králík, potkan) resultuje ve tvorbu hydroxylovaných metabolitů, a to v poloze 4 benzenového kruhu a poloze 6 naftalenové části jeho molekuly. Hydroxylace na atomech uhlíku aromatických kruhů Sudanu I byly donedávna také považovány za reakce detoxikační. ba nalezené deriváty jsou totiž z organismu ve formě sulfátů či glukosiduronátů rovněž snadno vylučovány (Childs a Clayson 1966). In vitro jsou ze Sudanu I tvořeny i dihydroxyderiváty 4,6-dihydroxy-Sudan I a 3,4 -dihydroxy- Sudan I a produkt oxidačního štěpení azoskupiny Sudan I, benzendiazoniový ion (br. 2.1.). Výše uvedené oxidace Sudanu I in vitro jsou katalyzovány mikrosomálními subcelulárními systémy jater laboratorního potkana obsahujícími cytochromy P450. Vedle mikrosomálních cytochromů P450 je Sudan I oxidován in vitro i dalšími enzymy, peroxidasami. V tomto případě reakce probíhají jednoelektronovými oxidacemi (primárně je tvořen naftoxyradikál Sudanu I) (Stiborová 2003). V průběhu oxidačních reakcí katalyzovaných oběma enzymovými systémy je Sudan I aktivován na reaktivní metabolity, které se kovalentně vážou na nukleové kyseliny (DNA, trna), polydeoxyribonukleotidy a proteiny in vitro a na DNA in vivo. Sudan I je tedy karcinogenem působícím genotoxickým mechanismem. Reaktivní metabolit Sudanu I, který je tvořen oxidační reakcí katalyzovanou cytochromy P450 byl naším výzkumem odhalen. Jedná se o benzendiazoniový ion, vznikající oxidačním štěpením azoskupiny. Jednoznačně jbylo prokázáno, že benzendiazoniový ion reaguje se zbytky guaninu v DNA za tvorby stabilního aduktu, jehož struktura byla určena jako 8-(fenylazo)guanin (br. 2.1.). Zjištěný adukt může být zodpovědný za iniciaci karcinogenního procesu vyvolaného Sudanem I v jednom z cílových orgánů, játrech, neboť byl nalezen v DNA jater potkanů vystavených působení Sudanu I (Stiborová 2003). Adukty nalezené v DNA močového měchýře laboratorních potkanů exponovaných Sudanu I neodpovídají 8-(fenylazo)guaninovému aduktu nalezenému po aktivaci Sudanu I cytochromy P450 (Stiborová et al. 1999). V tomto dalším cílovém orgánu musí tedy být za iniciaci kancerogenese zodpovědné metabolity jiné než je benzendiazoniový ion. Adukty Sudanu I v DNA močového měchýře vznikají jednoelektronovými (radikálovými) oxidacemi Sudanu I a jeho derivátů peroxidasami. Z metabolitů zodpovědných za tvorbu aduktů 13

14 generovaných peroxidasami byl dosud určen pouze jeden. Jde o radikál tvořený z primárního naftoxylového radikálu delokalisací elektronů v konjugovaném systému molekuly (Stiborová 2003). DNA, RNA and protein adducts Peroxidase H N N Peroxidase CYP1A1 (CYP3A) 4' CYP1A1 (CYP3A) H H N N Sudan I H N N 6 CYP1A1 (CYP3A) N + N Benzendiazonium ion + H H Naphthalene-1,2-diol 6-H-Sudan I H 4'-H-Sudan I + DNA CYP CYP CYP H H N N H H H N N H 4',6-diH-Sudan I 3',4'-diH-Sudan I H 2 N HN N N N N N DNA 8-Phenylazoguanine in DNA 1,2-Naphthoquinone + unknown adducts brázek Metabolismus Sudanu I Poslední výsledky výzkumu této problematiky, získané pomocí hmotnostních analys a metod NMR, dosud nevedly k totální charakterisaci aduktů tvořených ze Sudanu I a deoxyguanosinu (guanosinu) v nukleových kyselinách. Výsledky pouze napovídají potenciální strukturu jednoho z aduktů, jmenovitě majoritního guaninového aduktu. Analysy získané pomocí NMR sice jasně prokazují, že Sudan I se váže na guanin v poloze 4 naftaleného kruhu své molekuly, poloha vazby v molekule guaninu však dosud není jednoznačně určena. Radikál Sudanu I se váže buď na exocyklickou H- či NH 2 skupinu guaninu, či atom dusíku v poloze mezi těmito skupinami (Stiborová 2003) Úloha oxidačních a redukčních reakcí katalyzovaných cytochromy P450, peroxidasami, NAD(P)H chinonoxidoreduktasou a xanthioxidasou v aktivaci a detoxikaci karcinogenních nitrosloučenin, rostlinných produktů aristolochových kyselin 14

15 Studium metabolismu aromatických nitrosloučenin (aristolochových kyselin, AAI a AAII) vedla k důkazu, že jsou obě tyto přírodní sloučeniny molekulární příčinou ledvinného selhání a nádorových procesů v onemocnění Chinese herbs nephropathy a Balkánské endemické nefropathie. Výsledky jsou příkladem, že poznání molekulárních interakcí karcinogenů s aktivačními enzymy a DNA může přispět k vysvětlení etiologie některých závažných chorob. V komplexní studii se podařilo identifikovat aristolochové kyseliny jako příčinu nově popsané ledvinné intersticiální fibrosy provázené nádorovým onemocněním močových cest. Tato choroba byla poprvé zjištěna u žen, které se podrobily léčebné kůře kontrolované redukce tělesné hmotnosti na jedné z Bruselských klinik (Vanherweghem et al. 1993). značeno bylo jako Chinese herbs nephropathy, podle čínských bylin (u nichž bylo později zjištěno, že obsahují aristolochové kyseliny), kterými byla dieta doplněna počátkem devadesátých let. Ledvinné selhání resultovalo u řady pacientek k transplantaci ledvin. nemocnění však pokračuje dále, dochází k vývoji nádorů močových cest. V současnosti byl navíc výskyt uvedené choroby popsán i v jiných zemích, přičemž vždy byla dána do souvislosti s konzumací potravin (potravních doplňků) obsahujících aristolochové kyseliny. K vysvětlení příčiny tohoto onemocnění jednoznačně přispěla studie řešící metabolickou aktivaci AAI a AAII enzymovými systémy resultující v tvorbu reaktivních intermediátů generujících adukty s DNA in vitro a in vivo. Majoritní adukty tvořené s deoxyguanosinem a deoxyadenosinem v DNA, jejichž struktura byla určena jako 7-(deoxyadenosin-N 6 -yl)-aristolaktam (da-aa) a 7- (deoxyguanosin-n 2 -yl)aristolaktam (dg-aa) byly nalezeny v DNA ledvin a močové trubice pacientek trpících uvedenou chorobou. Posloužily tak jako přímý důkaz, že původcem choroby jsou aristolochové kyseliny. Z komplexního výzkumu (Arlt et al. 2002b) bylo zjištěno, že v iniciaci nádorových procesů vyvolaných aristolochovými kyselinami hraje majoritní úlohu perzistentní adukt 7-(deoxyadenosin-N 6 -yl)- aristolaktam I, který v organismu potkana způsobuje mutace v H-ras onkogenu a u člověka mutace tumorového supresorového genu p53 (br. 2.2.). Získané výsledky navíc otevírají další možnost využití poznatků ze studia mechanismu karcinogenity aristolochových kyselin. Konkrétně poznání příčin i dalšího ledvinného a nádorového onemocnění, Balkánské endemické nefropathie. Průběh této choroby je nápadně podobný průběhu onemocnění Chinese herbs 15

16 nephropathy a ve vědecké literatuře je její etiologie presentována jako bílé místo na mapě příčin lidských chorob. I když chorobou trpí značná část balkánské populace žijící v určitých oblastech podél Dunaje, o její příčině bylo dosud pouze spekulováno. CH N 2 CH 3 aristolochic acid I metabolic activation xanthine oxidase DT-diaphorase NADPH:CYP reductase CYP1A1, CYP1A2 peroxidases prostaglandin H synthase H 3 C da-aai N N NH NH C AAI H-ras rat forestomach H N N H H H H H H persistent human urothelial tissue p53 AAI incorporation of da opposite da-aai (AT TA transversion mutation) mutation DNA replication cancer brázek 2.2. Mechanismus karcinogenity aristolochových kyselin v organismu potkana a člověka Extensivní epidemiologické a genetické studie signalisují multifaktoriální původ této nefropathie. Nedávné výsledky podporují předpoklad, že aristolochové kyseliny a ochratoxin A mohou být příčinou Balkánské nefropathie. Prekarcinogenní léze (adukty v DNA) generované aristolochovými kyselinami byly (vedle lézí tvořených ochratoxinem A) nalezeny v DNA vzorků ledvin několika jedinců žijících v oblasti postižené balkánskou nefropatií a vykazujících příznaky této choroby (Arlt et al. 2002a). Získané poznatky jsou vysoce slibné pro další výzkum a pro vysvětlení etiologie tohoto onemocnění. 16

17 2.3. Studium oxidace protinádorového léčiva ellipticinu odhaluje nový mechanismus jeho působení a vede ke konstrukci nových léčiv Studium metabolismu cizorodých látek vedla i k odhalení nového mechanismu působení protinádorového léčiva ellipticinu, vysvětlující jeho selektivitu vůči určitým typům neoplasie. Ellipticin (5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol) a některé jeho deriváty jsou alkaloidy vykazující významnou protinádorovou aktivitu. Ellipticin samotný a jeho polárnější deriváty 9-hydroxyellipticin a 2-methyl-9-hydroxyellipticin (ve formě acetátu) jsou užívány zejména k léčení pokročilého karcinomu prsu s kostními metastázami a akutní myeloblastické leukémie (Auclair 1987). Důvody zájmu o ellipticin pro klinické použití jsou dva: 1) vysoká účinnost proti nádorovým onemocněním (cytotoxický vůči určitým typům nádorových buněk je ellipticin již v koncentracích 0.1 µm) a 2) jeho nízké vedlejší účinky. Až na nefrotoxicitu podobnou svým mechanismem vzniku nefrotoxicitě cisplatiny, jsou vedlejší toxické účinky ellipticinu minimální. Ellipticin byl pro studium vybrán z důvodu, že se jedná o protinádorové léčivo, jehož mechanismus účinku není ještě přesně rozluštěn. Předpokládá se, že převládajícími mechanismy protinádorového účinku ellipticinu jsou (i) interkalace do dvojšroubovicové struktury DNA, která vyplývá z velikosti a tvaru jeho molekuly a (ii) jeho působení jako inhibitoru topoisomerasy II (Auclair 1987). Ellipticin a 9- hydroxyellipticin také způsobují selektivní inhibici fosforylace produktu tumorového supresorového genu, proteinu p53 (hashi et al. 1995). Inhibice fosforylace proteinu p53 je pravděpodobně způsobena inhibicí specifické cyklin-dependentní kinasy. Nahromadění defosforylovaného proteinu p53 pak může vyústit v indukci apoptózy. Vedle uvedených mechanismů může ellipticin fungovat i mechanismem dalším. Inhibuje oxidační fosforylaci, která vede ke drastickému snížení obsahu ATP v buňkách, což resultuje v jejich zánik (Schwaler et al. 1995). Všechna uvedená vysvětlení mechanismu protinádorové aktivity ellipticinu jsou založena na nespecifickém působení. Interkaluje do DNA jak buněk nádorových tak i zdravých a inhibice topoisomerasy II rovněž probíhá ve všech buňkách bez ohledu na jejich zdravotní stav. Analogické nespecifické působení se projevuje i u ostatních dosud zjištěných principů účinku ellipticinu. Tato skutečnost je však v rozporu s poměrně úzkou specifitou jeho účinku vůči nádorovým 17

18 onemocněním. Je specifický pouze k určitým typům neoplasie. Vykazuje rovněž nízké vedlejší (toxické) účinky. Navíc, dosud poznané principy účinku tohoto léčiva (např. interkalace, inhibice toposisomerasy II) jsou typické pro daleko slabší kancerostatická agens než jakým je ellipticin. Specifické působení ellipticinu s vysokou efektivitou proti nádorovým buňkám musí tedy vycházet (být odvozeno) ještě z principů jiných, dosud neodhalených. Výsledky získané v naší laboratoři zcela zásadně mění pohled na mechanismus účinku studovaného protinádorového léčiva. Zjistili jsme, že ellipticin může působit jako pro-léčivo ( pro-drug ), které je metabolicky aktivováno enzymy exprimovanými v cílových nádorových tkáních (nádory prsu a leukemické buňky) na biologicky účinnější deriváty. V buňkách lidských prsních nádorů jsou exprimovány cytochromy P450 1A1, 2B6, 2E1 a 3A4 (Murray 2000, El-Rayes et al. 2003), přítomny i peroxidasy, laktoperoxidasa a prostglandin H synthesy (Williams a Phillips 2000). V řadě leukemických buněk je pak exprimována jiná peroxidasa, myeloperoxidasa. Enzymově katalyzovanou oxidací je ellipticin aktivován na metabolity, které generují kovalentní adukty s DNA in vitro (br. 2.3.) a in vivo. A B C D brázek 2.3. Autoradiografie majoritních aduktů ellipticinu tvořených in vitro s DNA po aktivaci cytochromy P450 člověka (A), králíka (B) a potkana (C) a bez enzymové aktivace (D), detekované metodou 32 P-postlabeling Tak silná modifikace DNA jako je tvorba kovalentních aduktů s DNA jasně vysvětluje vysokou efektivitu tohoto protinádorového agens. Kovalentní adukty aktivovaného ellipticinu s DNA byly jednoznačně prokázány, a to dvěma nezávislými metodami (pomocí vazby radioaktivního, tritiovaného, elipticinu a pomocí metody 32 P-postlabelingu, br. 2.3.). Tvorba jednoho majoritního - 18

19 aduktu v DNA (adukt 1 na obrázku 4.10.) je totálně závislá na aktivaci elipticinu cytochromy P450 či dalšími hemovými enzymy, peroxidasami. Minoritní adukt vzniká z ellipticinu vedle enzymově závislé katalysy rovněž autooxidací. Z experimentů in vitro a in vivo byly identifikovány isoformy cytochromu P450, které jsou za aktivaci ellipticinu zodpovědné. Z komplexního výzkumu, který kombinuje užití subcellulárních systémů a isolovaných enzymů, rovněž jako experimentů in vivo jsme zjistili, že za aktivaci ellipticinu jsou zodpovědné orthologní formy cytochromů P450 člověka a potkana. Jedná se především o CYP3A4 člověka a CYP3A1 potkana, dále pak CYP1A1/2 a popřípadě CYP1B1 obou biologických druhů. Tyto výsledky a další experimenty s aktivací ellipticinu peroxidasami přinášejí originální data, která zcela jednoznačně ukazují na nový mechanismus působení ellipticinu jako alkylačního (arylačního) činidla. Vzhledem k analogii enzymových systémů člověka a laboratorního potkana aktivujících ellipticin bylo jeho působení in vivo sledováno na modelu potkana. I v tomto případě bylo prokázáno, že ellipticin generuje adukty s DNA. Také in vivo bylo prokázáno, že je tvorba aduktů závislá na enzymové aktivaci studovaného léčiva. V těch tkáních, ve kterých jsou exprimovány nízké hladiny cytochromů P450 aktivujích ellipticin (CYP3A1, CYP1A1/2), je množství generovaných aduktů odpovídajícím způsobem nízké. Signifikantní korelace mezi expresí CYP3A1 a CYP1A1/2 a množstvím aduktů tvořených v DNA několika tkání laboratorního potkana plně potvrdila, že tyto enzymy zprostředkovávají aktivaci ellipticinu na metabolit kovalentně modifikující DNA i in vivo. Zcela nedávné výsledky navíc ilustrují, že adukty aktivovaného ellipticinu s DNA jsou tvořeny i v cílových nádorových tkáních. Adukty byly detekovány v DNA prsních nádorů vyvolaných u samic laboratorního potkana nitrosomethylmočovinou (br. 2.4.), přičemž množství aduktů bylo vyšší v nádorové tkáni (Tab. 2.1.). Adukty byly dále detekovány v DNA buněk lidských nádorových linií, jako jsou buňky lidského prsního adenokarcinomu - MCF-7 buňky a v DNA leukemických buněk HL-60 a CCRF-CEM. Výsledky experimentů využívajících lidské nádorové linie navíc signalizují, že aktivity cytochromů P450 a peroxidas, jež determinují aktivaci ellipticinu na reaktivní metabolity vázající se na DNA, korelují s cytotoxicitou tohoto protinádorového agens. Zajímavým výsledkem je rovněž poznání, že ellipticin ovlivňuje hladiny enzymů, které jsou v organismu účinné v jeho metabolismu. Ellipticin působí jako 19

20 induktor cytochromů P450 v organismu laboratorního potkana, jejichž exprese je ovlivněna Ah receptorem. Jedná se především o CYP1A1/2. Vlastní aplikace léčiva tedy může stimulovat jeho farmakologické působení. Tkáň Adukt (RAL/10-8 ) 1 2 Nádorová Normální DNA Tab Množství aduktů ellipticinu v DNA nádorové a zdravé prsní tkáně samic laboratorního potkana léčených ellipticinem (RAL, relative adduct labeling ) br Autoradiografie aduktů ellipticinu v prsních nádorech samic potkana po léčení ellipticinem Ve světle faktu, že tvorba aduktů s DNA je prvým krokem karcinogenního procesu vyvolaného řadou sloučenin, za závažnou je třeba považovat otázku, zda adukty tvořené ze studovaného protinádorového agens s DNA jsou v léčbě pouze positivní skutečností či mohou-li iniciovat ve zdravých tkáních vedlejší genotoxické účinky. Z tohoto důvodu bylo sledováno, zda adukty tvořené z aktivovaného ellipticinu v DNA zdravých tkání jsou perzistentními lézemi, či jsou-li reparačními enzymovými systémy opravovány. brázek 2.5. ilustruje kinetiku oprav DNA poškozené adukty generovanými ellipticinem ve zdravých tkáních laboratorního potkana. Bifázová kinetika eliminace aduktu 1 (br. 2.5.), jakož i dalších, minoritních aduktů, jasně prokazuje, že adukty vyvolané ellipticinem v DNA zdravých tkání nejsou perzistentními adukty. Po léčení nádorové tkáně ellipticinem a zastavení jeho aplikace dochází tak k opravě poškozené DNA. Z analogie osudu ellipticinu v organismu potkana a člověka lze předpokládat, že tento positivní výsledek lze očekávat i u člověka. Cílovým deoxynukleosidem modifikovaným aktivovaným ellipticinem v DNA je deoxyguanosin. tázkou však zůstává struktura detekovaných 20

21 deoxyguanosinových aduktů. Pionýrské experimenty sledující metabolismus ellipticinu cytochromy P450 a peroxidasami alespoň napovídají, které z jeho metabolitů tvoří uvedené adukty v DNA. log RAL x Liver Liver log RAL x Kidney log RAL x 10 7 Lung days days days log RAL x Spleen Spleen log RAL x 10 7 Heart log RAL x Brain days days days brázek Kovalentní adukty tvořené z ellipticinu v DNA zdravých tkání laboratorního potkana nejsou perzistentní adukty Ellipticin je cytochromy P450 oxidován na pět metabolitů (br. 2.6.), jejichž struktura byla určena teprve nedávno (Stiborová et al. 2004); z nich je detoxikačním metabolitem 7-hydroxyellipticin, neboť nevykazuje žádnou cytotoxicitu. Za tvorbu jednotlivých metabolitů jsou zodpovědné různé formy cytochromu P hydroxyellipticin a 7-hydroxyellipticin jsou tvořeny především lidskými CYP1A1, 1A2 a 1B1, minoritní metabolit 12-hydroxyellipticin pak CYP3A4 a 2C9. 13-hydroxyellipticin a N(2)-oxid ellipticinu jsou generovány především prostřednictvím CYP3A4, metabolit M3 pak rovněž CYP2D6 (br. 2.6.). Za zcela zásadní výsledek považuji určení, které metabolty jsou zodpovědné za tvorbu obou aduktů ellipticinu s DNA. Zjistili jsme, že 13-hydroxyellipticin a N(2)-oxid ellipticinu tvoří přímo (bez aktivace) adukty s DNA (Stiborová et al. 2004). 13- hydroxyellipticin se váže na DNA za tvorby majoritního aduktu 1 a N(2)-oxid ellipticinu za tvorby minoritního aduktu 2 (br. 2.6.). Detailně byla studována rovněž oxidace ellipticinu peroxidasami. I když je známo, že mechanismus reakcí katalyzovaných peroxidasami je odlišný od mechanismu oxidací substrátů cytochromy P450, ellipticin při oxidaci těmito enzymy tvoří majoritní adukty shodné s 21

22 br xidace ellipticinu cytochromy P450 adukty generovanými 13-hydroxyellipticinem a N(2)-oxidem ellipticinu (tedy produkty oxidace ellipticinu cytochromy P450) Zjistili jsme, že ellipticin je peroxidasami oxidován na primární radikál, který dále poskytuje dimer ellipticinu (br. 2.7.). Jako druhý oxidační metabolit byl detekován N(2)-oxid ellipticinu. Tedy tentýž metabolit jakým je produkt oxidace ellipticinu cytochromy P450, a který participuje na tvorbě aduktu dg2. brázek Struktura dimeru ellipticinu tvořeného peroxidasami Ze struktury dimerní molekuly ellipticinu byla určena struktura i primárního radikálu. Peroxidasa atakuje ellipticin na dusíku cyklického sekundárního aminu pyrolového kruhu ellipticinového skeletu. Vzniklý radikál se pak váže na další molekulu ellipticinu v poloze 9 jeho molekuly (br. 2.7.). Výsledky získané při studiu mechanismu působení ellipticinu jsou důležité nejen proto, že přinášejí původní vědecké poznatky rozvíjející teoretické poznání. Jsou podstatné i z hlediska praktického. Poznání, že farmakologický účinek 22

23 studovaného protinádorového léčiva je ovlivněn metabolickou aktivací v cílových nádorových tkáních, jinými slovy, že ellipticin působí jako pro-léčivo, u nějž je mechanismus cíleného zásahu založen na nezbytnosti metabolické aktivace, může být využita minimálně ve dvou směrech. V prvé řadě pro užití ellipticinu v genové therapii. Výzkum genové therapie závislé na aktivitách cytochromů P450 je v současnosti hitem výzkumu řady laboratoří (Baldwin et al. 2003). Modulací aktivit cytochromů P450 (v případě ellipticinu i peroxidas), tedy enzymů aktivujících toto protinádorové léčivo v cílové nádorové tkáni (indukcí nebo genovou manipulací), lze zvýšit jeho farmagologický účinek enormně. Druhým směrem, který je slibným pro využití získaných výsledků, je konstrukce cíleně specifických protinádorových léčiv. V případě nádorově specifických léčiv tkví mechanismus jejich selektivity v cíleném transportu pouze do buněk maligních neoplasií ( targeting ) (Říhová 1997). Předchozí vývoj nádorově specifických protinádorových agens na bázi ellipticinu, který realisujeme ve spolupráci s kolegy z Německého centra výzkumu rakoviny [synthesa a studium farmakologického účinku konjugátu ellipticinu s lidským sérovým albuminem (HSA), Frei et al. 2000], bude rozšířen. Vyřešení struktury reaktivních metabolitů ellipticinu, 13- hydroxyellipticinu a N(2)-oxidu ellipticinu, které přímo tvoří adukty s deoxyguanosinem v DNA a potencují tak efektivitu ellipticinu v protinádorové therapii, využijeme pro přípravu nových derivátů nádorově směrovaných léčiv na bázi ellipticinu. Konkrétně pro synthesu konjugátu z již dříve použitého makromolekulárního nosiče (HSA) (Frei et al. 2000) a jednoho z reaktivních metabolitů ellipticinu, 13-hydroxyellipticinu. Takový konjugát může v nádorové tkáni poskytovat karbeniový ion ellipticinu i bez metabolické aktivace a kovalentní modifikací DNA (adukt dg1) pak efektivně likvidovat nádorové buňky přímo. Uvedený konjugát tedy může být využit i pro nádorové tkáně, v nichž nejsou exprimovány aktivační enzymy. 3. Literatura Arlt V.M., Ferluga D., Stiborová M., Pfohl-Leskowicz A., Vukelic M., Ceovic S., Schmeiser H.H., Cosyns J.-P.: Int. J. Cancer 101, (2002)a. Arlt V.M., Stiborová M., Schmeiser H.H., Phillips D.H.: Mutagenesis, 17, (2002)b. Auclair C.: Arch. Biochem. Biophys., 259, 1 (1987). Baldwin A., Huang Z., Jounaidi Y., Waxman D.J.: Arch. Biochem. Biophys., 409, 197 (2003). El-Rayes B.F., Ali S., Heilbrun L.K., Lababidi S., Bouwman D., Visscher D., Philip P.A.: Clin. Cancer Res., 9, 1705 (2003). Frei E., Bieler C. A., Stiborová M., Breuer A., Wiessler M., Sinn H.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41, 765 (2000). 23

24 Childs J. J., Clayson, D. S.: Biochem. Pharmacol., 15, 1247 (1966). IARC Sudan I. IARC Monographs, Vol. 8, str Lyon: IARC (1975). Klener P.: Protinádorová chemoterapie, Galén, Praha (1996). Murray G.I.: J. Pathol., 192, 419 (2000). Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T., Stegeman J.J., Feyereisen R., Waxman D.J., Waterman M.R., Gotoh., Coon M.J., Estabrook R.W., Gunsalus I.C., Nebert, D.W.: Pharmacogenetics, 6, 1 (1996). hashi M., Sugikawa E., Nakanishi N.: Jpn J. Cancer Res., 86, 819 (1995). Patterson L.H., McKeown S.R., Robson T., Gallagher R., Raleigh S.M., rr, S.: Anti-Cancer Drug Design, 14, 473 (1999). Říhová B.: Crit. Rev. Biotechnol., 17, 149 (1997). Schwaler M.A., Allard B., Lescot E., Moreau F.: J. Biol. Chem., 270, (1995). Stiborová M.: Chem. Listy, 96, 784 (2002). Stiborová M.: Doktorská disertační práce, PřF UK Praha (2003). Stiborová M., Martínek V., Rýdlová H., Hodek P., Frei E.: Cancer Res. 62, (2002). Stiborová M., Mikšanová M.: Živa, 4, 146 (1999). Stiborová M., Mikšanová M., Martínek V., Frei E.: Collect. Czech. Chem. Commun., 65, 297 (2000). Stiborová M., Sejbal J., Bořek-Dohalská L., Aimová D., Poljaková J., Forsterová K., Rupertová M., Wiesner J, Hudeček J., Wiessler M., Frei E.: Cancer Res., 64, (2004). Stiborová M., Schmeiser H.H., Breuer A., Frei E.: Collect. Czech. Chem. Commun. 64, 1335 (1999). Vanverheagem J.-L. Depierreux M., Tielemans C., Abramowicz D., Dratwa M., Jadoul M.,Richard C., Vandervelde D., Verbeelen D., Vanhaelen-Fastre R., Vanhaelen M.: Lance,t 341, 387 (1993). Williams J.A., Phillips D.H.: Cancer Res., 60, 4667 (2000). 24

25 Poznání zrozené ze zoufalství Několik poznámek k počátkům kvantové teorie Jiří Chýla, Fyzikální ústav Akademie věd ČR, Pokrok ve vědě jde často daleko složitějšími cestami, než jak se o tom dočítáme v knihách o historii vědy. To platí zvláště o teoretické fyzice, částečně proto, že dějiny píší vítězové. Historikové často ignorují různé cesty, jimiž se vývoj ubíral, mnohé falešné stopy po nichž fyzikové šli a všechny chybné představy, jež měli. Četbou historických pramenů jen vzácně získáme správnou představu o skutečné podstatě vědeckého pokroku, do něhož patří fraška stejně jako triumf. Vznik a vývoj kvantové chromodynamiky je krásný příklad vývoje od frašky až k triumfu. David Gross, laureát Nobelovy ceny za fyziku v roce 2004 Citát z přednášky, kterou David Gross přednesl v roce 1998 na konferenci o historii fyziky, vystihuje nejen cestu, kterou se v uplynulých zhruba padesáti letech ubíraly snahy fyziků pochopit strukturu hmoty a zákonitosti, jimiž se její základní stavební kameny řídí, ale lze ho použít i na okolnosti vzniku samotné kvantové teorie na přelomu 19. a 20. století. Tento citát uvádím proto, že v řadě knih, odborných i populárních, jsou okolnosti, jež vedly ke vzniku kvantové teorie překrouceny, mnohdy až k nepoznání. Klikatá, ale vzrušující cesta ke kvantové teorii, provázená řadou omylů a nepochopení, na níž se přesně hodí Grossova charakterizace, je zaměňována za pohádku, jež často slouží jen k potvrzení autorových názorů. Tak je tomu například v knize Briana Greenea Elegantní vesmír, věnované teorii strun, kde jsou důvody vedoucí k formulaci kvantové teorii líčeny slovy: Na začátku 20. století fyzikové spočítali celkovou energii elektromagnetického záření uvnitř dutiny dané teploty. Použitím osvědčených výpočetních metod došli ke směšnému závěru: pro každou teplotu je celková energie uvnitř dutiny nekonečná. Všem bylo jasné, že to byl nesmysl v horké dutině může být hodně energie, ale jistě ne nekonečno. po nichž následuje dlouhé povídání o tom, jak interpretujeme výraz, který odvodil Planck, v rámci dnešní teorie. Ve skutečnosti nic nemůže být vzdálenější pravdě, proč a jak se myšlenka, že energie je kvantovaná, zrodila a kdo k ní přispěl, než právě uvedený citát. Planck sám na zrod kvantové teorie, k němuž tak zásadním způsobem přispěl, ve své Nobelovské přednášce v červnu roku 1920 vzpomíná takto: Když pohlížím zpět na dobu před dvaceti lety, kdy se pojem a velikost kvanta akce začínal rodit z množství experimentálních skutečností a na dlouhou a křivolakou cestu, která nakonec vedla k jeho odhalení, zdá se mi, že celý tento vývoj jen ilustruje Goethova slova Tvor lidský bloudí, pokud za čím spěje (z Prologu k Faustovi v překladu. Fischera, pozn. J.Ch.). A veškeré vědcovo úsilí by se nakonec jevilo jako marné a beznadějné, kdyby se mu po všem tom pachtění občas nepodařilo udělat aspoň jeden krůček prokazatelně směřující k pravdě. V tomto článku se pokusím vylíčit hlavní experimentální skutečnosti, jež tehdejší fyziky donutily opustit hrací plochu klasické fyziky a jež vedly k formulaci teoretického rámce, jemuž se někdy říká stará kvantová teorie. Náš příběh skončí těsně před vznikem nové kvantové mechaniky, spojované s Heisenbergovými relacemi neurčitosti a Schrődingerovou vlnovou rovnicí. Domnívám se totiž, že klíčové kroky při změně pohledu na mikrosvět byly učiněny již v rámci staré kvantové teorie. Nová kvantová mechanika k nim přidala mocný matematický aparát, jenž ovšem může zájemcům o kvantovou fyziku zastínit prvotní příčiny, proč bylo nutno klasickou teorii při popisu atomů opustit. Při diskuzi o kvantové mechanice se obvykle pozornost soustřeďuje na interpretaci vlnové funkce, dualitu vlnového a částicového popisu objektů mikrosvěta a na obsah pojmu kauzalita. Řada fyziků se dodnes nedokáže smířit se skutečností, že v mikrosvětě základní pojmy a zákonitosti klasické fyziky použít nelze a snaží se najít 25

Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace

Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj k poznání mechanismu působení karcinogenů a konstrukce kancerostatik nové generace Doc. RDr. Marie Stiborová, DrSc. 1. Úvod ádorová onemocnění

Více

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?

Více

Energetický metabolizmus buňky

Energetický metabolizmus buňky Energetický metabolizmus buňky Buňky vyžadují neustálý přísun energie pro tvorbu a udržování biologického pořádku (život). Tato energie pochází z energie chemických vazeb v molekulách potravy (energie

Více

Radiační patofyziologie. Zdroje záření. Typy ionizujícího záření: Jednotky pro měření radiace:

Radiační patofyziologie. Zdroje záření. Typy ionizujícího záření: Jednotky pro měření radiace: Radiační patofyziologie Radiační poškození vzniká účinkem ionizujícího záření. Co se týká jeho původu, ionizující záření vzniká: při radioaktivním rozpadu prvků, přichází z kosmického prostoru, je produkováno

Více

SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM

SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM SLEDOVÁNÍ VÝSKYTU GENOTOXICKÝCH LÁTEK V POVODÍ ŘEKY SVRATKY V SOUVISLOSTI S URANOVÝM PRŮMYSLEM Jana Badurová, Hana Hudcová, Radoslava Funková, Helena Mojžíšková, Jana Svobodová Toxikologická rizika spojená

Více

Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují

Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují Projekt realizovaný na SPŠ Nové Město nad Metují s finanční podporou v Operačním programu Vzdělávání pro konkurenceschopnost Královéhradeckého kraje Modul 02 Přírodovědné předměty Hana Gajdušková 1 Viry

Více

Chemické složení buňky

Chemické složení buňky Chemické složení buňky Chemie života: založena především na sloučeninách uhlíku téměř výlučně chemické reakce probíhají v roztoku nesmírně složitá ovládána a řízena obrovskými polymerními molekulami -chemickými

Více

Abiotický stres - sucho

Abiotický stres - sucho FYZIOLOGIE STRESU Typy stresů Abiotický (vliv vnějších podmínek) sucho, zamokření, zasolení půd, kontaminace prostředí toxickými látkami, chlad, mráz, vysoké teploty... Biotický (způsobený jiným druhem

Více

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie I n v e s t i c e d o r o z v o j e v z d ě l á v á n í CZ.1.07/2.2.00/15.0324 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem

Více

Eva Benešová. Dýchací řetězec

Eva Benešová. Dýchací řetězec Eva Benešová Dýchací řetězec Dýchací řetězec Během oxidace látek vstupujících do různých metabolických cyklů (glykolýza, CC, beta-oxidace MK) vznikají NADH a FADH 2, které následně vstupují do DŘ. V DŘ

Více

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta Tabulace učebního plánu Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : CHEMIE Ročník: 1.ročník a kvinta Obecná Bezpečnost práce Názvosloví anorganických sloučenin Zná pravidla bezpečnosti práce a dodržuje je.

Více

Vakcíny z nádorových buněk

Vakcíny z nádorových buněk Protinádorové terapeutické vakcíny Vakcíny z nádorových buněk V. Vonka, ÚHKT, Praha Výhody vakcín z nádorových buněk 1.Nabízejí imunitnímu systému pacienta celé spektrum nádorových antigenů. 2. Jejich

Více

Biotransformace Vylučování

Biotransformace Vylučování Biotransformace Vylučování Toxikologie Ing. Lucie Kochánková, Ph.D. Biotransformace proces chemické přeměny látek v organismu zpravidla enzymaticky katalyzované reakce vedoucí k látkám tělu vlastním nebo

Více

Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch

Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch Atom, složení a struktura Chemické prvky-názvosloví, slučivost Chemické sloučeniny, molekuly Chemická vazba

Více

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE 3. LÉKAŘSKÁ FAKULTA (tématické okruhy požadavků pro přijímací zkoušku)

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE 3. LÉKAŘSKÁ FAKULTA (tématické okruhy požadavků pro přijímací zkoušku) UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE 3. LÉKAŘSKÁ FAKULTA (tématické okruhy požadavků pro přijímací zkoušku) B I O L O G I E 1. Definice a obory biologie. Obecné vlastnosti organismů. Základní klasifikace organismů.

Více

Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1

Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1 Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1 1 Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2 Všeobecná fakultní nemocnice, Praha MDS Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní

Více

6. Nukleové kyseliny

6. Nukleové kyseliny 6. ukleové kyseliny ukleové kyseliny jsou spolu s proteiny základní a nezbytnou složkou živé hmoty. lavní jejich funkce je uchování genetické informace a její přenos do dceřinné buňky. ukleové kyseliny

Více

Monitorování hladiny metalothioneinu a thiolových sloučenin u biologických organismů vystavených působení kovových prvků a sloučenin

Monitorování hladiny metalothioneinu a thiolových sloučenin u biologických organismů vystavených působení kovových prvků a sloučenin Laboratoř Metalomiky a Nanotechnologií Monitorování hladiny metalothioneinu a thiolových sloučenin u biologických organismů vystavených působení kovových prvků a sloučenin Ing. Kateřina Tmejová, Ph. D.,

Více

RNDr. Klára Kobetičová, Ph.D.

RNDr. Klára Kobetičová, Ph.D. ENVIRONMENTÁLNÍ TOXIKOLOGIE ÚVODNÍ PŘEDNÁŠKA RNDr. Klára Kobetičová, Ph.D. Laboratoř ekotoxikologie a LCA, Ústav chemie ochrany prostředí, Fakulta technologie ochrany prostředí, VŠCHT Praha ÚVOD Předmět

Více

Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ

Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ Výuka genetiky na PřF OU K. MALACHOVÁ KATEDRA BIOLOGIE A EKOLOGIE BAKALÁŘSKÉ STUDIJNÍ PROGRAMY Experimentální Systematická Aplikovaná (prezenční, kombinovaná) Jednooborová Dvouoborová KATEDRA BIOLOGIE

Více

FYTOREMEDIACE LÉČIV A JEJICH REZIDUÍ

FYTOREMEDIACE LÉČIV A JEJICH REZIDUÍ FYTOREMEDIACE LÉČIV A JEJICH REZIDUÍ Petr Soudek Ústav experimentální botaniky Akademie věd ČR Centralizovaný rozvojový projekt MŠMT č. C29: Integrovaný systém vzdělávání v oblasti výskytu a eliminace

Více

Biochemie. ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: Platnost: od 1. 9. 2009 do 31. 8.

Biochemie. ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: Platnost: od 1. 9. 2009 do 31. 8. Studijní obor: Aplikovaná chemie Učební osnova předmětu Biochemie Zaměření: ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie Forma vzdělávání: denní Celkový počet vyučovacích hodin za

Více

Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník

Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník Biochemie Ch52 volitelný předmět pro 4. ročník Charakteristika vyučovacího předmětu Vyučovací předmět vychází ze vzdělávací oblasti Člověk a příroda, vzdělávacího oboru Chemie. Mezipředmětové přesahy a

Více

MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE. Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva

MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE. Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva 1. Stavba atomu Modely atomu. Stavba atomového jádra, protonové a nukleonové číslo, izotop, izobar, nuklid, stabilita atomového jádra,

Více

ONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii

ONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii ONKOGENETIKA Spojuje: - lékařskou genetiku - buněčnou biologii - molekulární biologii - cytogenetiku - virologii Důležitost spolupráce různých specialistů při detekci hereditárních forem nádorů - (onkologů,internistů,chirurgů,kožních

Více

AUG STOP AAAA S S. eukaryontní gen v genomové DNA. promotor exon 1 exon 2 exon 3 exon 4. kódující oblast. introny

AUG STOP AAAA S S. eukaryontní gen v genomové DNA. promotor exon 1 exon 2 exon 3 exon 4. kódující oblast. introny eukaryontní gen v genomové DNA promotor exon 1 exon 2 exon 3 exon 4 kódující oblast introny primární transkript (hnrna, pre-mrna) postranskripční úpravy (vznik maturované mrna) syntéza čepičky AUG vyštěpení

Více

živé organismy získávají energii ze základních živin přeměnou látek v živinách si syntetizují potřebné sloučeniny, dochází k uvolňování energie některé látky organismy nedovedou syntetizovat, proto musí

Více

OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE

OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE OBOROVÁ RADA BIOCHEMIE A PATOBIOCHEMIE Předseda: Stanislav Štípek, prof., MUDr., DrSc. Ústav lékařske biochemie a laboratorní disgnostiky 1. LF UK Kateřinská 32, 121 08 Praha 2 tel.: 224 964 283 fax: 224

Více

Obecný metabolismus.

Obecný metabolismus. mezioborová integrace výuky zaměřená na rostlinnou biochemii a fytopatologii CZ.1.07/2.2.00/28.0171 Obecný metabolismus. Regulace glykolýzy a glukoneogeneze (5). Prof. RNDr. Pavel Peč, CSc. Katedra biochemie,

Více

Zjišťování toxicity látek

Zjišťování toxicity látek Zjišťování toxicity látek 1. Úvod 2. Literární údaje 3. Testy in vitro 4. Testy na zvířatech in vivo 5. Epidemiologické studie 6. Zjišťování úrovně expozice Úvod Je známo 2 10 7 chemických látek. Prostudování

Více

Eliminace léčiv. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.

Eliminace léčiv. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Eliminace léčiv Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Definice Eliminace je proces, při kterém se odstraňuje

Více

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové

Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Co je to toxicita léčby? Toxicita léčby lymfomů Jaký je rozdíl mezi časnou a pozdní toxicitou? Dá se toxicita předvídat? Existuje

Více

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 ZŠ Určeno pro Sekce Předmět Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Téma / kapitola Mendelova 2. stupeň Základní Zdravověda

Více

Výroba normálních a abnormálně dlouhých huntingtinů je řízena odlišným způsobem. Našli jsme novou cestu, jak udržet buňky při HCH zdravé?

Výroba normálních a abnormálně dlouhých huntingtinů je řízena odlišným způsobem. Našli jsme novou cestu, jak udržet buňky při HCH zdravé? Novinky ve výzkumu Huntingtonovy nemoci. Ve srozumitelném jazyce. Napsáno vědci. Určeno široké huntingtonské veřejnosti. Potíže s translací? Nový pohled na výrobu proteinů, které způsobují Huntingtonovu

Více

Číslo a název projektu Číslo a název šablony

Číslo a název projektu Číslo a název šablony Číslo a název projektu Číslo a název šablony DUM číslo a název CZ.1.07/1.5.00/34.0378 Zefektivnění výuky prostřednictvím ICT technologií III/2 - Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT SSOS_ZE_1.05

Více

METABOLISMUS SACHARIDŮ

METABOLISMUS SACHARIDŮ METABOLISMUS SAHARIDŮ A. Odbourávání sacharidů - nejdůležitější zdroj energie pro heterotrofy - oxidací sacharidů až na. získávají aerobní organismy energii ve formě. - úplná oxidace glukosy: složitý proces

Více

Úloha protein-nekódujících transkriptů ve virulenci patogenních bakterií

Úloha protein-nekódujících transkriptů ve virulenci patogenních bakterií Téma bakalářské práce: Úloha protein-nekódujících transkriptů ve virulenci patogenních bakterií Nové odvětví molekulární biologie se zabývá RNA molekulami, které se nepřekládají do proteinů, ale slouží

Více

Papillomaviry. Eva Hamšíková. ÚHKT, oddělení experimentální virologie

Papillomaviry. Eva Hamšíková. ÚHKT, oddělení experimentální virologie Papillomaviry Eva Hamšíková ÚHKT, oddělení experimentální virologie Viry nitrobuněční parazité, životní cyklus závislý na buněčném aparátu, v současnosti známo asi 5 000 typů virů Papillomaviry malé viry

Více

Obecná biologie a genetika B53 volitelný předmět pro 4. ročník

Obecná biologie a genetika B53 volitelný předmět pro 4. ročník Obecná biologie a genetika B53 volitelný předmět pro 4. ročník Charakteristika vyučovacího předmětu Vyučovací předmět vychází ze vzdělávací oblasti Člověk a příroda, vzdělávacího oboru Biologie. Mezipředmětové

Více

Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie

Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie 1 Lochmanová A., 2 Olbrechtová L., 2 Kolčáková J., 2 Zjevíková A. 1 OIA ZÚ Ostrava 2 klinika infekčních nemocí, FN Ostrava HIV infekce onemocnění s

Více

P R O B I O T I C K Ý D O P L N Ě K S T R A V Y

P R O B I O T I C K Ý D O P L N Ě K S T R A V Y INOVACE 2010 Inovace 2010 od LR! S formulí PRO12- exkluzivně od LR! P R O B I O T I C K Ý D O P L N Ě K S T R A V Y INOVACE 2010 PROBIOTIC12 Co jsou probiotika? CO JSOU PROBIOTIKA? Lidské střevo obsahuje

Více

VY_32_INOVACE_003. VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám

VY_32_INOVACE_003. VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám VY_32_INOVACE_003 VÝUKOVÝ MATERIÁL zpracovaný v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ. 1.07. /1. 5. 00 / 34. 0696 Šablona: III/2 Název: Základní znaky života Vyučovací předmět:

Více

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332 Animovaná chemie Top-Hit Analytická chemie Analýza anorganických látek Důkaz aniontů Důkaz kationtů Důkaz kyslíku Důkaz vody Gravimetrická analýza Hmotnostní spektroskopie Chemická analýza Nukleární magnetická

Více

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.

Více

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

Inovace studia molekulární a buněčné biologie Inovace studia molekulární a buněčné biologie Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. MBIO1/Molekulární biologie 1 Tento projekt je spolufinancován

Více

DUM VY_52_INOVACE_12CH33

DUM VY_52_INOVACE_12CH33 Základní škola Kaplice, Školní 226 DUM VY_52_INOVACE_12CH33 autor: Kristýna Anna Rolníková období vytvoření: říjen 2011 duben 2012 ročník, pro který je vytvořen: 9. vzdělávací oblast: vzdělávací obor:

Více

Biochemie jater. Vladimíra Kvasnicová

Biochemie jater. Vladimíra Kvasnicová Biochemie jater Vladimíra Kvasnicová Obrázek převzat z http://faculty.washington.edu/kepeter/119/images/liver_lobule_figure.jpg (duben 2007) Obrázek převzat z http://connection.lww.com/products/porth7e/documents/ch40/jpg/40_003.jpg

Více

Metabolismus steroidů. Petr Tůma

Metabolismus steroidů. Petr Tůma Metabolismus steroidů Petr Tůma Steroidy lipidy hydrofóbní charakter syntetizovány z acetyl-coa izoprenoidy během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? cholesterol a jeho estery pohlavní hormony hormony

Více

Text zpracovala Mgr. Taťána Štosová, Ph.D PŘÍRODNÍ LÁTKY

Text zpracovala Mgr. Taťána Štosová, Ph.D PŘÍRODNÍ LÁTKY Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie CZ.1.07/2.2.00/15.0324 Text zpracovala Mgr. Taťána Štosová, Ph.D PŘÍRODNÍ LÁTKY Obsah 1 Úvod do problematiky přírodních látek... 2 2 Vitamíny... 2 2.

Více

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk Aleš Hampl Tkáně Orgány Živé buňky, které plní různé funkce (podpora struktury, přijímání živin, lokomoce,

Více

Radiobiologický účinek záření. Helena Uhrová

Radiobiologický účinek záření. Helena Uhrová Radiobiologický účinek záření Helena Uhrová Fáze účinku fyzikální fyzikálně chemická chemická biologická Fyzikální fáze Přenos energie na e Excitace molekul, ionizace Doba trvání 10-16 - 10-13 s Fyzikálně-chemická

Více

TEST:Bc-1314-BLG Varianta:0 Tisknuto:18/06/2013 ------------------------------------------------------------------------------------------ 1.

TEST:Bc-1314-BLG Varianta:0 Tisknuto:18/06/2013 ------------------------------------------------------------------------------------------ 1. TEST:Bc-1314-BLG Varianta:0 Tisknuto:18/06/2013 1. Genotyp je 1) soubor genů, které jsou uloženy v rámci 1 buněčného jádra 2) soubor pozorovatelných vnějších znaků 3) soubor všech genů organismu 4) soubor

Více

Klinická fyziologie a farmakologie jater a ledvin. Eva Kieslichová KARIP, Transplantcentrum

Klinická fyziologie a farmakologie jater a ledvin. Eva Kieslichová KARIP, Transplantcentrum Klinická fyziologie a farmakologie jater a ledvin Eva Kieslichová KARIP, Transplantcentrum 2 5% tělesné hmotnosti 25 30% srdečního výdeje játra obsahují 10-15% celkového krevního objemu játra hepatocyty

Více

VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY

VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY VITAMIN D Z POHLEDU FUNKCE A VÝŽIVY Mgr. Jitka Pokorná, Prof. MVDr. Jiří Ruprich, CSc. Státní zdravotní ústav, Centrum zdraví, výživy a potravin Palackého 3a, 612 42 Brno www.szu.cz, e-mail: pokorna@chpr.szu.cz

Více

OBRANNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM

OBRANNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_04_BI2 OBRANNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM Základní znaky: není vrozená specificky rozpoznává cizorodé látky ( antigeny) vyznačuje se

Více

Buněčné dýchání Ch_056_Přírodní látky_buněčné dýchání Autor: Ing. Mariana Mrázková

Buněčné dýchání Ch_056_Přírodní látky_buněčné dýchání Autor: Ing. Mariana Mrázková Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.38/02.0025 Název projektu: Modernizace výuky na ZŠ Slušovice, Fryšták, Kašava a Velehrad Tento projekt je spolufinancován z Evropského sociálního fondu a státního

Více

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních www.bileplus.cz Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních látek (vápník, mastné kyseliny, syrovátka, větvené aminokyseliny) ovlivňující metabolismus tuků spalování tuků Mléčné výrobky a mléčné

Více

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku Zdroje dusíku dostupné v půdě: Amonné ionty + Dusičnany = největší zdroj dusíku v půdě Organický dusík (aminokyseliny, aminy, ureidy) zpracování

Více

Rozhodnutí IARC k vlivu konzumace červeného masa a masných produktů na vznik nádorových onemocnění

Rozhodnutí IARC k vlivu konzumace červeného masa a masných produktů na vznik nádorových onemocnění Rozhodnutí IARC k vlivu konzumace červeného masa a masných produktů na vznik nádorových onemocnění Josef Kameník Fakulta veterinární hygieny a ekologie, VFU Brno Konzumace masa a riziko nádorových onemocnění

Více

Mgr. Veronika Papoušková, Ph.D. Brno, 20. března 2014

Mgr. Veronika Papoušková, Ph.D. Brno, 20. března 2014 Co je to CEITEC? Mgr. Veronika Papoušková, Ph.D. Brno, 20. března 2014 Pět oborů budoucnosti, které se vyplatí studovat HN 28. 1. 2013 1. Biochemie 2. Biomedicínské inženýrství 3. Průmyslový design 4.

Více

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín Civilizační choroby Jaroslav Havlín Civilizační choroby Vlastnosti Nejčastější civilizační choroby Příčiny vzniku Statistiky 2 Vlastnosti Pravděpodobně způsobené moderním životním stylem (lifestyle diseases).

Více

Patofyziologie radiačního poškození Jednotky, měření, vznik záření Bezprostřední biologické účinky Účinky na organizmus: - nestochastické - stochastické Ionizující záření Radiační poškození vzniká účinkem

Více

TOXICITA ÚČINKY NOX. M. Balíková Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN

TOXICITA ÚČINKY NOX. M. Balíková Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN TOXICITA ÚČINKY NOX M. Balíková Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. LF UK a VFN Paracelsus (1493-1541): Dosis sola facit ut venenum non sit (Je to dávka, která určuje, zda nejde o jed) Dnešní komplexnější

Více

Aplikace výsledků projektu by měla vést ke zlepšení legislativy Evropské unie v oblasti regulace motorových emisí.

Aplikace výsledků projektu by měla vést ke zlepšení legislativy Evropské unie v oblasti regulace motorových emisí. Představení projektu MEDETOX Jan Topinka 1, Michal Vojtíšek 2 1 Ústav experimentální medicíny AV ČR, v.v.i., jtopinka@biomed.cas.cz ; 2 Technická univerzita v Liberci Předmětem mezioborového projektu MEDETOX

Více

Pentosový cyklus. osudy glykogenu. Eva Benešová

Pentosový cyklus. osudy glykogenu. Eva Benešová Pentosový cyklus a osudy glykogenu Eva Benešová Pentosový cyklus pentosafosfátová cesta, fosfoglukonátová cesta nebo hexosamonofosfátový zkrat Funkce: 1) výroba NADPH 2) výroba ribosa 5-fosfátu 3) zpracování

Více

Buňka. Kristýna Obhlídalová 7.A

Buňka. Kristýna Obhlídalová 7.A Buňka Kristýna Obhlídalová 7.A Buňka Buňky jsou nejmenší a nejjednodušší útvary schopné samostatného života. Buňka je základní stavební a funkční jednotkou živých organismů. Zatímco některé organismy jsou

Více

DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY

DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY DESINFEKCE A VYUŽITÍ CHLORDIOXIDU PŘI ÚPRAVĚ BAZÉNOVÉ VODY.1Úvod Autor: Ing. František Svoboda Csc. Zvážení rizik tvorby vedlejších produktů desinfekce (DBP) pro úpravu konkrétní vody je podmíněno návrhem

Více

FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP

FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP FLUORESCENČNÍ MIKROSKOP na gymnáziu Pierra de Coubertina v Táboře Pavla Trčková, kabinet Biologie, GPdC Tábor Co je fluorescence Fluorescence je jev spočívající v tom, že některé látky (fluorofory) po

Více

PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ

PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ 1 PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ LINII Být štíhlý je přirozené, být zdravý je normální Martin Hyroš www.pustemkezdravi.cz 2 Ukázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz U k á z k a k n i h y z i

Více

Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost

Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost Sylabus pro předmět Biochemie pro jakost Kód předmětu: BCHJ Název v jazyce výuky: Biochemie pro Jakost Název česky: Biochemie pro Jakost Název anglicky: Biochemistry Počet přidělených ECTS kreditů: 6 Forma

Více

MYKOTOXINY. Jarmila Vytřasová. Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd

MYKOTOXINY. Jarmila Vytřasová. Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd MYKOTOXINY Jarmila Vytřasová Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra biologických a biochemických věd Centralizovaný rozvojový projekt MŠMT č. C29: Integrovaný systém vzdělávání v oblasti

Více

Obsah. 2. Mechanismus a syntetické využití nejdůležitějších organických reakcí 31 2.1. Adiční reakce 31 2.1.1. Elektrofilní adice (A E

Obsah. 2. Mechanismus a syntetické využití nejdůležitějších organických reakcí 31 2.1. Adiční reakce 31 2.1.1. Elektrofilní adice (A E Obsah 1. Typy reakcí, reakčních komponent a jejich roztřídění 6 1.1. Formální kritérium pro klasifikaci reakcí 6 1.2. Typy reakčních komponent a způsob jejich vzniku jako další kriterium pro klasifikaci

Více

(GENO)TOXICITA PRACHOVÝCH ČÁSTIC

(GENO)TOXICITA PRACHOVÝCH ČÁSTIC (GENO)TOXICITA PRACHOVÝCH ČÁSTIC Jan Topinka Oddělení genetické ekotoxikologie Ústav experimentální medicíny AV ČR jtopinka@biomed.cas.cz Úvod Respirabilní (PM2.5) prachové částice ve vnějším ovzduší obsahují

Více

BÍLKOVINY. V organismu se nedají nahradit jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy.

BÍLKOVINY. V organismu se nedají nahradit jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy. BÍLKOVINY o makromolekulární látky, z velkého počtu AMK zbytků o základ všech organismů o rostliny je vytvářejí z anorganických sloučenin (dusičnanů) o živočichové je musejí přijímat v potravě, v trávicím

Více

ENZYMY. RNDr. Lucie Koláčná, Ph.D.

ENZYMY. RNDr. Lucie Koláčná, Ph.D. ENZYMY RNDr. Lucie Koláčná, Ph.D. Enzymy: katalyzátory živé buňky jednoduché nebo složené proteiny Apoenzym: proteinová část Kofaktor: nízkomolekulová neaminokyselinová struktura nezbytně nutná pro funkci

Více

Pracovní listy pro žáky

Pracovní listy pro žáky Pracovní listy pro žáky : Ušlech lý pan Beketov Kovy a potraviny Úkol 1: S pomocí nápovědy odhadněte správný kov, který je v dané potravině obsažen. Nápověda: MANGAN (Mn), ŽELEZO (Fe), CHROM (Cr), VÁPNÍK

Více

Těsně před infarktem. Jak předpovědět infarkt pomocí informatických metod. Jan Kalina, Marie Tomečková

Těsně před infarktem. Jak předpovědět infarkt pomocí informatických metod. Jan Kalina, Marie Tomečková Těsně před infarktem Jak předpovědět infarkt pomocí informatických metod Jan Kalina, Marie Tomečková Program, osnova sdělení 13,30 Úvod 13,35 Stručně o ateroskleróze 14,15 Měření genových expresí 14,00

Více

Ústav experimentální medicíny AV ČR úspěšně rozšířil přístrojové vybavení pro vědce z peněz evropských fondů

Ústav experimentální medicíny AV ČR úspěšně rozšířil přístrojové vybavení pro vědce z peněz evropských fondů Ústav experimentální medicíny AV ČR úspěšně rozšířil přístrojové vybavení pro vědce z peněz evropských fondů Ústav úspěšně dokončil realizaci dvou investičních projektů s využitím prostředků z Operačního

Více

GENOTOXICITA A ZMĚNY V GENOVÉ EXPRESI

GENOTOXICITA A ZMĚNY V GENOVÉ EXPRESI GENOTOXICITA A ZMĚNY V GENOVÉ EXPRESI INDUKOVANÉ PŮSOBENÍM ORGANICKÝCH LÁTEK Z PRACHOVÝCH ČÁSTIC V OVZDUŠÍ Kateřina Hanzalová Oddělení genetické ekotoxikologie Ústav experimentální medicíny AV ČR v.v.i.

Více

MATURITNÍ OTÁZKY Z CHEMIE

MATURITNÍ OTÁZKY Z CHEMIE MATURITNÍ OTÁZKY Z CHEMIE 1 Složení a struktura atomu Vývoj představ o složení a struktuře atomu, elektronový obal atomu, modely atomu, pojem orbital, typy orbitalů, jejich znázorňování a pravidla pro

Více

NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY

NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY NEBUNĚČNÁ ŽIVÁ HMOTA VIRY Tento výukový materiál vznikl za přispění Evropské unie, státního rozpočtu ČR a Středočeského kraje 11.3.2011 Mgr.Petra Siřínková Rozdělení živé přírody 1.nadříše.PROKARYOTA 1.říše:Nebuněční

Více

Procvičování aminokyseliny, mastné kyseliny

Procvičování aminokyseliny, mastné kyseliny Procvičování aminokyseliny, mastné kyseliny Co je hlavním mechanismem pro odstranění aminoskupiny před odbouráváním většiny aminokyselin: a. oxidativní deaminace b. transaminace c. dehydratace d. působení

Více

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů

Více

Charakteristika analýzy:

Charakteristika analýzy: Charakteristika analýzy: Identifikace: DIAGNOSTIKA PORUCHY JATERNÍCH FUNKCÍ, DECHOVÝ TEST S C 13 -METHACETINEM Využití: diagnostika poruch jaterních funkcí (demetylační, oxidační) Referenční mez: viz tabulka

Více

Úvod do studia organické chemie

Úvod do studia organické chemie Úvod do studia organické chemie 1828... Wöhler... uměle připravil močovinu Organická chemie - chemie sloučenin uhlíku a vodíku, případně dalších prvků (O, N, X, P, S) Příčiny stability uhlíkových řetězců:

Více

Magnetické částice, izolace a detekce chřipky (hemaglutininu)

Magnetické částice, izolace a detekce chřipky (hemaglutininu) Název: Magnetické částice, izolace a detekce chřipky (hemaglutininu) Školitel: Ludmila Krejčová, MVDr. Datum: 7.11. 2013 Reg.č.projektu: CZ.1.07/2.4.00/31.0023 Název projektu: Partnerská síť centra excelentního

Více

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996

Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Výukový materiál zpracován v rámci projektu EU peníze školám Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0996 Šablona: III/2 č. materiálu: VY_32_INOVACE_CHE_412 Jméno autora: Třída/ročník: Mgr. Alena

Více

Základy biochemie KBC/BCH

Základy biochemie KBC/BCH ÚVOD Základy biochemie KBC/BCH Přednáška 4 h, Út, Pá od 8:00 do 9:30 Počet kreditů - 4 Materiály budou na webu KBC Další výukové materiály http://ibiochemie.upol.cz Zkouška písemná předtermíny v týdnu

Více

Regulace metabolizmu lipidů

Regulace metabolizmu lipidů Regulace metabolizmu lipidů Principy regulace A) krátkodobé (odpověď s - min): Dostupnost substrátu Alosterické interakce Kovalentní modifikace (fosforylace/defosforylace) B) Dlouhodobé (odpověď hod -

Více

,, Cesta ke zdraví mužů

,, Cesta ke zdraví mužů PREZENTACE VÝSLEDKŮ ŘEŠENÍ PILOTNÍHO PROJEKTU PREVENTIVNÍ PÉČE PRO MUŢE,, Cesta ke zdraví mužů prim. MUDr. Monika Koudová GHC GENETICS, s.r.o.- NZZ, Praha Projekt byl realizován ve dvou etapách: I. etapa

Více

zdraví a vitalita PROFIL PRODUKTU

zdraví a vitalita PROFIL PRODUKTU zdraví a vitalita BETA KAROTEN PUP LKA A» účinné látky z přírodních zdrojů» chrání organizmus před volnými radikály» chrání kůži a zrak při opalování na slunci a v soláriích» pupalka vhodně působí při

Více

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Metabolický syndrom 3 z 5 a více rizikových faktorů: - obvod pasu u

Více

Propojení výuky oborů Molekulární a buněčné biologie a Ochrany a tvorby životního prostředí. Reg. č.: CZ.1.07/2.2.00/28.0032

Propojení výuky oborů Molekulární a buněčné biologie a Ochrany a tvorby životního prostředí. Reg. č.: CZ.1.07/2.2.00/28.0032 Propojení výuky oborů Molekulární a buněčné biologie a Ochrany a tvorby životního prostředí Reg. č.: CZ.1.07/2.2.00/28.0032 Dithiokarbamáty: objev a historie 1. Co je známo o toxikologii pesticidů zinebu

Více

Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků

Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků Nutriční aspekty konzumace mléčných výrobků Prof. MVDr. Lenka VORLOVÁ, Ph.D. a kolektiv FVHE VFU Brno Zlín, 2012 Mléčné výrobky mají excelentní postavení mezi výrobky živočišného původu - vyšší biologická

Více

Název školy: Střední odborná škola stavební Karlovy Vary Sabinovo náměstí 16, 360 09 Karlovy Vary Autor: Hana Turoňová Název materiálu:

Název školy: Střední odborná škola stavební Karlovy Vary Sabinovo náměstí 16, 360 09 Karlovy Vary Autor: Hana Turoňová Název materiálu: Název školy: Střední odborná škola stavební Karlovy Vary Sabinovo náměstí 16, 360 09 Karlovy Vary Autor: Hana Turoňová Název materiálu: VY_32_INOVACE_04_BUŇKA 1_P1-2 Číslo projektu: CZ 1.07/1.5.00/34.1077

Více

AMINOKYSELINY REAKCE

AMINOKYSELINY REAKCE CHEMIE POTRAVIN - cvičení AMINOKYSELINY REAKCE Milena Zachariášová (milena.zachariasova@vscht.cz) Ústav chemie a analýzy potravin, VŠCHT Praha REAKCE AMINOKYSELIN část 1 ELIMINAČNÍ REAKCE DEKARBOXYLACE

Více

VODA S ENERGIÍ Univerzita odhalila tajemství vody Objev hexagonální vody

VODA S ENERGIÍ Univerzita odhalila tajemství vody Objev hexagonální vody VODA S ENERGIÍ Univerzita odhalila tajemství vody Objev hexagonální vody Čtvrté skupenství vody: Hexagonální voda: Na univerzitě ve Washingtonu bylo objeveno čtvrté skupenství vody, což může vysvětlit

Více

ÚVOD DO STUDIA BUŇKY příručka pro učitele

ÚVOD DO STUDIA BUŇKY příručka pro učitele Obecné informace ÚVOD DO STUDIA BUŇKY příručka pro učitele Téma úvod do studia buňky je rozvržen na jednu vyučovací hodinu. V tomto tématu jsou probrány a zopakovány základní charakteristiky živých soustav

Více

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch ZÁKLADY OBECNÉ A KLINICKÉ BIOCHEMIE 2004 Metabolismus bílkovin Václav Pelouch kapitola ve skriptech - 3.2 Výživa Vyvážená strava člověka musí obsahovat: cukry (50 55 %) tuky (30 %) bílkoviny (15 20 %)

Více

Lekce z analýz genových expresních profilů u MM a návrh panelu genů pro ČR. Mgr. Silvie Dudová

Lekce z analýz genových expresních profilů u MM a návrh panelu genů pro ČR. Mgr. Silvie Dudová Lekce z analýz genových expresních profilů u MM a návrh panelu genů pro ČR Mgr. Silvie Dudová Centrum základního výzkumu pro monoklonální gamapatie a mnohočetný myelom, ILBIT LF MU Brno Laboratoř experimentální

Více