ONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii

Transkript

1 ONKOGENETIKA Spojuje: - lékařskou genetiku - buněčnou biologii - molekulární biologii - cytogenetiku - virologii

2 Důležitost spolupráce různých specialistů při detekci hereditárních forem nádorů - (onkologů,internistů,chirurgů,kožních lékařů) Onkolog - základní onkologická rodinná anamnéza - pravidelné kontroly: aktualizace údajů o rodinné anamnéze - sdělení pacientům: možnost dědičné etiologie onemocnění; molekulárně genetické vyšetření (je-li dostupné) Pacient - rozhoduje: molekulárně genetické vyšetření informace příbuzným (familiární výskyt nádorů) - písemný souhlas k testování příp. genové mutace - testování zdravých příbuzných v riziku: od 18-ti let věku (s výjimkou FAP)

3 Hlavní indikace ke genetickému vyšetření 1. Familiární formy karcinomů - nádory prsu, vaječníků,dělohy a nádory kolorekta u dvou nebo více příbuzných prvního nebo druhého stupně 2. Kombinace různých typů nádorů - které jsou neobvyklé, u příbuzných prvního a druhého stupně a výskyt je v mladém věku; např. Li - Fraumeni syndrom 3. Cowdenův sy - nádory prsu, kolorekta, štítné žlázy, hamartomy sliznic a kůže Vyšetření u sporadických forem: Unilaterální nádory prsu a ovaria diagnostikované do věku 35 let Bilaterální nádory prsu a ovaria první diagnosa do věku 50 let Duplicity - karcinom prsu, ovaria, dělohy a kolorekta v jakémkoliv věku

4 VÝVOJ MALIGNÍHO NÁDORU Rakovina jako genetická choroba - genetická choroba na buněčné úrovni - ve většině případů způsobena somatickými mutacemi, které vznikají buď spontánně nebo jsou indukovány fyzikálními faktory chemickými karcinogeny biologickými faktory - aby karcinogen uskutečnil změny v příslušném genu (vedoucí k tvorbě ireverzibilního maligního nádoru), musí mít mutagenní účinky - genotoxický karcinogen = vyvolává tvorbu maligního nádoru v somatických buňkách většinou genovými mutacemi - negenotoxické karcinogeny = neindukují genové mutace, neporušují DNA, ale podporují expanzi potencionálních nádorových buněk vzniklých vlivem genotoxického karcinogenu

5 VÍCESTUPŇOVÝ VÝVOJ KARCINOMŮ Latentní fáze několik měsíců roků karcinogenní podnět nevyvolává tvorbu nádoru v jednom stupni geneticky pozmění normální buňku zvýšená rychlost dělení: klonální expanze Pouze 5% všech nádorů vzniká mutacemi v zárodečných buňkách.

6 DRUHY tzv. RAKOVINNÝCH GENŮ PROTOONKOGENY a ONKOGENY TUMOR SUPRESOROVÉ GENY MUTÁTOR GENY 1) protoonkogeny a onkogeny protoonkogen = strukturní gen euk. buňky, kóduje protein, podílející se funkčně na regulaci dělení buněk a jejich diferenciaci - protoonkogeny: nutné pro normální růst, dělení a regulovanou diferenciaci buňky (změny mutace v protoonkogenu ztráta těchto funkcí neregulované dělení tvorba maligního nádoru) onkogen = varianta protoonkogenu vyvolávající neoplastickou transformaci buňky, účinek onkogenu na fenotyp dominantní i za přítomnosti své protoonkogenní alely

7 AKTIVACE PROTOONKOGENŮ c-onc c onc Specifické mutace - nukleotidová substituce změna smyslu kodonu aktivace protoonkogenu - protoonkogeny z rodiny RAS Amplifikace - vytvoření kopií na chromozómu zesílená exprese - častá (pokročilejší stádia vývoje tumoru) Chromozómová přestavba - translokace (poziční efekt) nový silný promotor stimulace transkripce Inzerční mutageneze a děje spojené s transdukcí virů - vsunutí DNA viru náhodně do různých oblastí genomu inkorporace do protoonkogenu, příp. jeho blízkosti Tyto mechanismy pouze v somatických buňkách. Výjimkou je gen RET- aktivovaný onkogen lokalizován v zárodečných buňkách příčina familiárního výskytu rakoviny.

8 RET gen (aktivovaný onkogen) FAMILIÁRNÍ MEDULÁRNÍ KARCINOM ŠTÍTNÉ ŽLÁZY (FMTC) MNOHOČETNÉ ENDOKRINNÍ NEOPLAZIE (MEN2a a MEN2b) RET protoonkogen 10q11

9 ONKOGENY VYSKYTUJÍCÍ SE V LIDSKÝCH MALIGNÍCH NÁDORECH RAS (G proteiny) - vnímavý na mutace s tvorbou abnormálního proteinu - sarkomy, neuroblastom, retinoblastom, melanom, rakovina plic, močového měchýře, prsu, leukemie, lymfomy SIS (Růstové faktory) - osteosarkom, fibrosarkom, gliom, karcinom prsu ERB B (Receptory růstových faktorů) - skvamocelulární rakovina, adenokarcinom slinné a prsní žlázy

10 CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE (CML) dlouhé chronické období (preleukemická fáze), přítomná porucha myelopoézy (v krvi ještě nejsou typické změny) dramatický zvrat (blastická krize) nastává nečekaně náhle, v krevním obraze nález velmi nezralých buněk myeloidní řady cytogenetický nález: chromozóm Ph Philadelphia (22)

11 BURKITTŮV LYMFOM (BL) - nádor vzniklý z T lymfocytů, začíná v čelistech, postihuje děti - častý nádor v tropických oblastech Afriky (1 : ), - sporadický výskyt po celém světě - translokace t(8;14); t(2;8); t(8;22)

12 2) Tumor supresorové geny (antionkogeny) tumor supresorové geny = udržují buňku ve stadiu klidu (G 0 ) (antionkogeny) - produktem jednoho z tumor supr. genů protein p53 (pozitivně aktivuje CDK inhibitor p21) ztráta p53 nedostatečné množství inhibitoru neregulovatelná proliferace buněk - mutace alel tumor supresorových genů inaktivace neinhibuje dělení buňky - mutantní formy tumor supresorových genů vznikají v zárodečných buňkách (dědičné) a jsou ve svém účinku na fenotyp buňky recesivní Jedna normální alela je stále dostatečnou ochranou před vznikem rakovinného procesu.

13

14 RETINOBLASTOM 1 : autozomálně dominantní typ dědičnosti choroba dětí; nádor sítnice gen RB1 na 13. chromozómu (13q14) inaktivace obou kopií genu RB1 dědičná forma 1 rodičovský chromozóm změna v oblasti genu RB1 (nejčastěji delece) somatická mutace v buňkách sítnice tvorba nádoru dědičná forma bilaterální nádor sítnice (30 %) i nenádorové som. buňky organismu nesou inaktivní alelu RB1 nedědičná forma unilaterální nádor sítnice (15 %) v 1 som. buňce min. 2 som. mutace inaktivující RB1 pouze nádorové buňky mají mutaci v obou alelách RB1 (nenádorové buňky standardní alely RB1)

15 SCHEMATICKÉ ZNÁZORNĚNÍ VZNIKU RETINOBLASTOMU

16 LI - FRAUMENI SYNDROM 1: autozomálně dominantní typ dědičnosti vysoké riziko vzniku rozsáhlého spektra rakovinných procesů (nádor prsu, mozku, osteosarkom a leukemie), které se projevují v ranném dětském věku dispozice se dědí prostřednictvím alely genu TP53 s bodovou mutaci (17p13) FAMILIÁRNÍ ADENOMATÓZNÍ POLYPÓZA (FAP, APC) 1: autozomálně dominantní typ dědičnosti tvorba několika set až tisíců adematózních polypů uvnitř tlustého střeva a rekta; extrakolonické projevy výskyt polypů ve věku 40 50, preventivní kolektomie bez kolektomie malignita APC gen, 5q21

17 WILMSŮV TUMOR (WT) 1: nefroblastom 8 % dětských nádorů, nejčastější solidní nádor u dětí gen WT1: 11p13 familiární případy oboustranné (ve věku 30 měsíců) nádor složen z nediferencovaných buněk a vzniká maligní transformací ledvinové kmenové buňky, která ztratila schopnost diferenciace nádor může být izolovaný nebo součástí některých syndromů, např. WAGR WT, aniridie, závažné urogenitální anomálie, mentální retardace

18 DĚDIČNÝ NÁDOR PRSU A VAJEČNÍKŮ 5 10 % nádorů prsu je dědičného původu geny BRCA1 a BRCA2 predisponují jedince k rakovině prsu BRCA1: 17q21 40 % familiárních případů rakoviny prsu 80 % familiárních případů rakoviny prsu a vaječníků BRCA2: 13q12 predisponuje k rakovině prsu méně rozhodující při predispozici rakoviny vaječníků zvýšené riziko rakoviny pankreatu a prostaty u mužů

19 NEUROFIBROMATÓZA autozomálně dominantní typ dědičnosti Typu 1 (NF1) 1 : gliom zrakového nervu, neurofibrom, neurofibrosarkom,astrocytom gen NF1: 17q11.2 klinický obraz: početné benigní neurofibromy, kostní anomálie, mentální retardace, skvrny barvy bílé kávy (na kůži) Typu 2 (NF2) 1 : oboustranné akustické neurinomy způsobují bolest hlavy, hluchotu, tinitus, parézu n. facialis a mentální poruchy gen NF2: 22q12

20 Mutace germinálních tumor supresorových genů, vedoucí k familiárním tumorům

21 3) mutátor geny mutátor geny = integrita genetické informace porucha : neefektivní replikace DNA neefektivní oprava změny v těchto genech zvyšují všeobecný výskyt mutací v buňkách x recesivní charakter mechanizmus dvou zásahů

22 HEREDITÁRNÍ NEPOLYPÓZNÍ KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM (HNPCC) autozomálně dominantní typ dědičnosti predispozice vzniku rakoviny tlustého střeva bez úvodního polypózního stádia 10 15% všech nádorů tlustého střeva mutace v genech MSH2, MLH1, PMS1 a PMS2 kromě kolorektálního nádoru zodpovídají tyto mutace za vznik nádorů dělohy a žaludku princip: mutace inaktivují proces reparace chybného párování bází při replikaci

23 PŘÍKLADY DALŠÍCH DĚDIČNÝCH NÁDORŮ DĚDIČNÝ MELANOM % případů kožního maligního melanomu je dědičných - mnohočetné primární nádory - vznik ve věku let DĚDIČNÝ MELANOM 1 - gen CDKN2A; chromozóm 9 DĚDIČNÝ MELANOM 2 - gen CDK4; chromozóm 12

24 DĚDIČNÉ DEFEKTY OPRAVY DNA (syndromy spontánní instability chromozómů) XERODERMA PIGMENTOSUM 1 : autozomálně recesivní - defekty reparačních genů - klinické příznaky: kůže přecitlivělá na sluneční záření, rakovina kůže, hojné nádory

25 ATAXIE TELEANGIEKTÁZIE 1 : autozomálně recesivní hypersenzitivita na ionizační záření a radiomimetika karyotyp: zlomy a translokace chromozómů klinické příznaky: okulokutánní teleangiektázie, poruchy koordinace tělesných pohybů, imunodeficience, náchylnost k neoplázii T- lymfocytů, lymfomy

26 BLOOMŮV SYNDROM 1 : autozomálně recesivní - klinické příznaky: zpožděný růst, citlivost ke slunečnímu záření, nádory různého typu FANCONIHO ANÉMIE 1 : autozomálně recesivní - klinické příznaky: pancytopenie, anémie způsobená ubýváním kostní dřeně, myeloidní leukémie

27 POUŽITÁ LITERATURA: Sršeň Š., Sršňová K.: Základy klinickej genetiky. Osveta, Martin, 3. vydání, Rosypal S.: Úvod do molekulární biologie. Třetí díl. 3. vydání, Kolář Z. a kolektiv: Molekulární patologie nádorů. ISBN