MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA. Cholelitiáza BAKALÁŘSKÁ PRÁCE. Vedoucí bakalářské práce: obor Výživa člověka

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA Cholelitiáza BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Vedoucí bakalářské práce: MVDr. Halina Matějová Autor: Jana Neshybová obor Výživa člověka Brno, květen 2006

2 Prohlášení Prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením MVDr. Haliny Matějové, za tímto účelem jsem použila odbornou literaturu a prameny uvedené v seznamu použité literatury v závěru této práce. Souhlasím, aby práce byla půjčována ke studijním účelům a byla citována dle platných norem. V Brně dne

3 Poděkování Děkuji MVDr. Halině Matějové za poskytnuté materiály, cenné rady, trpělivost a obětavost při odborném vedení mé bakalářské práce.

4 Obsah Úvod Žlučové ústrojí Anatomie žlučníku a žlučových cest Žlučové cesty Fyziologie žlučového systému Motorická funkce žlučníku Sekreční funkce žlučníku Absorpční funkce žlučníku Oddiho svěrač Tvorba žluče Žlučové kyseliny Enterohepatální cirkulace Funkce žluči v organismu Cholelitiáza Epidemiologie Klasifikace žlučových konkrementů Cholesterolové konkrementy Pigmentové konkrementy Etiologie Genetické faktory Demografické faktory Věk Pohlaví Těhotenství Hormonální léčba Obezita Hubnutí Parenterální výživa Chorobné stavy Léky Cholesterolové konkrementy Cholesterol Formy transportu cholesterolu ve žluči Smíšené micely Fosfolipidové vezikuly Fosfolipidové lamely Základní etapy tvorby konkrementů Stadium saturace hypersaturace žluče cholesterolem Stadium nukleace Pronukleační a antinukleační faktory Porucha motility...31

5 3.3.5 Tvorba žlučových konkrementů Sludge žlučové bláto Klinický obraz Asymptomatická cholelitiáza Symptomatická cholelitiáza Komplikovaná cholelitiáza Fyzikální nález Laboratorní nález Zobrazovací vyšetřovací metody Komplikace Léčba Pigmentové konkrementy Klasifikace Epidemiologie Etiologie Černé konkrementy Hnědé konkrementy Klinický obraz Černé konkrementy Hnědé konkrementy Diagnostika Léčba Prevence cholelitiázy Primární prevence cholelitiázy Sekundární prevence cholelitiázy...56 Závěr...57 Literatura...59 Přílohy...64

6 Seznam zkratek a. Arteria ApoE4 Alela apolipoproteinu E CCK Cholecystokinin CDCA Kyselina chenodeoxycholová (chenodeoxycholic acid) CT Počítačová tomografie (computed tomography) CYP 7A Enzym cytochromu P450 d. Ductus ESWL Litotripse extrakorporální rázovou vlnou (Extracorporal Shock-Wave Litotripsy) 3-HMG-CoA-reduktáza 3-hydroxy-methylglutaryl koenzym A reduktáza IgA Imunoglobulin A IgG Imunoglobulin G IgM Imunoglobulin M kda kilodalton LDL Lipoproteiny s nízkou hustotou (Low Density Lipoprotein) Lith1, Lith2 Geny regulující sekreci cholesterolu do žluče n. Nervus PG Prostaglandiny Rtg Rentgen Th. obratle Hrudní obratle UDCA Kyselina ursodeoxycholová (ursodeoxycholic acid) v. Vena vv. Venae VLDC Very low calorie diet

7 Úvod Úvod Po celá tisíciletí bojovalo lidstvo s problémem hladu a s nedostatkem potravy. Mít dostatek potravy bylo podmínkou přežití rodiny i národa. I dnes celé kontinenty zápasí s tím, aby nasytily rostoucí populaci. Denně můžeme číst o hladomorech v Africe, v Asii i jiných částech světa. Jídlo bylo v minulosti po dlouhé období nedostatkovým artiklem. Většina lidí, alespoň po část života, strádala hladem a nedostatečnou výživou. Nebyl čas přemýšlet o kvalitě stravy, dietní návyky se vytvářely podle dostupnosti potravinových zdrojů. Možnost výběru různých druhů jídel a různých technologických úprav bylo výsadou bohatých. V průběhu 20. století se v části světa objevuje nadbytek potravy, a to vede k vymýšlení stále rafinovanějších způsobů přípravy jídel a jejich kombinací. Místo spokojenosti a štěstí však lidé zjišťují, že tento nadbytek přináší problémy a škody. Objevují se nemoci z nadbytku a nevhodného složení stravy. Mezi choroby, které lidstvo v dobách nedostatku téměř neznalo a jejichž výskyt těsně souvisí s nadbytečným a nevhodným složením potravy, patří právě cholelitiáza. Cholelitiáza, kterou se v této práci zabývám, patří mezi multifaktoriální onemocnění žlučníku a žlučových cest. První kapitola seznamuje s anatomií a fyziologií žlučníku a žlučových cest. Druhá kapitola obsahuje klasifikaci cholelitiázy, její epidemiologii a etiologii. V třetí kapitole jsou podrobně popsány cholesterolové konkrementy a jejich klinický obraz, komplikace a léčba. Čtvrtá kapitola se zmiňuje o pigmentových kamenech a pátá kapitola uzavírá práci stručným přehledem možností prevence cholelitiázy. 7

8 1 Žlučové ústrojí 1 Žlučové ústrojí Žlučník a žlučové cesty se vyvíjejí v 5. týdnu embryonálního života. Nejdříve v podobě solidních útvarů, k jejichž kanalikulizaci dochází postupně kaudálně od jater (11). 1.1 Anatomie žlučníku a žlučových cest Žlučník je tenkostěnný hruškovitý útvar ležící na spodní straně jater. Povrch žlučníku je kryt peritoneem. Anatomicky se dělí do čtyř částí: nejobsáhlejší fundus, který přesahuje asi 1 cm volný okraj jater užší tělo, které je částí kryto dolní plochou pravého laloku jater a volnou částí je v blízkosti D2 duodena a jaterní flexury tlustého střeva oblé infundibulum, které je přechodnou částí mezi tělem a krčkem krček, dlouhý 5-7 mm, přecházející do ductus cysticus Kapacita žlučníku se pohybuje mezi ml. Arteriální zásobení žlučníku zajišťuje v 80 % široká arteria cystica, která odstupuje z a. hepatica dextra, kříží d. cysticus a vytváří síť ve stěně žlučníku. Ve 20 % je krevní zásobení zajištěno cévou odstupující z aberantní jaterní tepny, nebo z jiné větve a. caeliaca. Venózní odtok zajišťuje v. cystica, která se stává součástí portálního systému. Lymfa se sbírá do lymfatických uzlin kolem krčku žlučníku a kolem žlučovodů, kde anastomozuje s lymfatickými cévami pankreatu. Část lymfy může odtékat i do retroperitoneálních prostorů. Mezi lymfatickým řečištěm žlučníku a jater jsou bohatá spojení, což usnadňuje šíření karcinomů. Nervová pleteň žlučníku je tvořena motorickými i senzitivními parasympatickými a sympatickými nervy. Stěna žlučníku a žlučovodů je tvořena čtyřmi vrstvami sliznicí, hladkým svalstvem, vazivovou vrstvou a serózou. Sliznice žlučníku obsahuje mukózní žlázky a je značně zřasena, čímž se povrch výrazně zvětšuje. Redundantní sliznice vytváří v d. cysticus a v krčku spirálovitě stočené Heisterovy řasy (4-10 řas), které nemají vlastnosti chlopní, ale mohou být překážkou pro průchod konkrementu. V krčku žlučníku lze rozlišit rozšíření ve formě Hartmannova váčku, v němž často dochází k zaklínění konkrementu (11, 10, 53, 33) Žlučové cesty Žlučové cesty intrahepatálně začínají žlučovody jako žlučové kapiláry mezi dvěma k sobě přivrácenými trámci hepatocytů v jaterním lalůčku. Dále pokračují v portálních prostorech a postupně se spojují ve větší větve, až vytvoří ductus hepaticus dexter a sinister. Pravý a levý d. hepaticus se v porta hepatis spojí v ductus hepaticus communis, na který se níže napojí d. cysticus a pokračuje jako d. hepatocholedochus až k svému vyústění na vyvýšenině duodena Vaterské papile. D. hepatocholedochus je uložen před v. portae a vpravo od a. hepatica. Je dlouhý 5-17 cm. 8

9 1 Žlučové ústrojí Lumen má průměr 5-3 mm. Dělíme jej na supraduodenální, retroduodenální, pankreatický a intraduodenální segment. V pankreatickém úseku se obvykle připojí hlavní vývod pankreatu (d. Wirsungi), tudíž oba vývody vyúsťují na Vaterově papile společně. Ve 20 % je společné vyústění obou vývodů odděleno septem. Duodenální část d. hepatocholedochu je obkroužena několika longitudinálními i cirkulárními snopci hladkého svalstva Oddiho sfinkter (11, 10, 53, 33), (Příloha I). 1.2 Fyziologie žlučového systému Žlučník (vesica fellea) má tři základní funkce: motorická sekreční absorpční Žlučník slouží i jako tlakový regulátor celého žlučového odvodného systému. Tvorba žluči představuje exokrinní funkci jater Motorická funkce žlučníku 1. Interdigestivní fáze: Tok žluči ve žlučových cestách je ovlivněn intraduktálním tlakem. 80 % vytvořené žluči je směrováno do žlučníku, 20 % odchází Oddiho svěračem do duodena. Během plnění dochází k relaxaci žlučníku, k resorpci vody a elektrolytů. Žluč je 2-5krát zahuštěna. Po naplnění dochází k tonickým i k segmentálním kontrakcím, které žluč promíchávají a zajišťují intermitentní tok žluče do duodena. 2. Digestivní fáze vyprazdňování žlučníku: Tok žluče stoupá následkem kontrakce žlučníku a současné relaxace Oddiho sfinkteru. Vyprázdnění 50 % objemu žlučníku je dosaženo za 30 minut. Vstupní maximální kontrakce je následována pomalejší fází, která trvá až do vyprázdnění žlučníku. Rozlišujeme tři fáze vyprazdňování: a) cefalická fáze je zprostředkována n. vagem a může vést až ke 44 % vyprázdnění. Je možno ji blokovat atropinem. b) gastrická fáze je zahájena rozepětím antra a není závislá na změně ph, není tedy podmíněna gastrinem. Je zprostředkována vagovou stimulací. c) fáze uvolnění cholecystokininu je nastartována vstupem jídla do duodena. Cholecystokinin (CCK) je nejvýznamnější kontraktor žlučníku a toku žluče (11, 10, 53). Cholecystokinin je peptidový hormon gastrointestinálního traktu syntetizovaný endokrinními buňkami přítomnými ve sliznici duodena a jejuna. Byly extrahovány tři molekulární formy: CCK-8, CCK-33 a CCK-58, které se liší počtem aminokyselin v závislosti na postranslační modifikaci preprocholecystokininu. Do portální krve jsou uvolňovány CCK-8, který se přes speciální receptor dostává do mozkových 9

10 1 Žlučové ústrojí buněk, kde zvyšuje koncentraci glukózy a navozuje pocit sytosti, a CCK-33. Významnější je forma CCK-33, která prochází játry nezměněna. Podnětem pro výdej CCK jsou především tuky, ale mohou to být i aminokyseliny nebo síran hořečnatý (MgSO4). Mastné kyseliny musí být nejméně devítiuhlíkové, aby byly schopny stimulovat uvolnění CCK. Z aminokyselin jsou nejúčinnější tryptofan a fenylalanin. Podobnou chemickou konfiguraci jako CCK mají i gastrin a cerulein, které mají podobný, ale slabší účinek. CCK vyvolává kontrakci jak přímým účinkem na svalové receptory, tak i nepřímo ovlivněním receptorů v pregangliových nervových zakončeních. Funkci žlučníku ovlivňují i další gastrointestinální hormony a polypeptidy. Bombesin stimuluje uvolnění CCK, somatostatin jej inhibuje. Pankreatický polypeptid má relaxační účinek na žlučník a blokuje účinek CCK. Kontrakce žlučníku je kontrolována myogenně a neurogenně. Větve parasympatiku (n. vagus) jsou odpovědné za kontrakci, ale i relaxaci žlučníku. Větve sympatiku se účastní pouze relaxace (11, 53, 43, 58, 73, 44) Sekreční funkce žlučníku Sliznice žlučníku secernuje glykoproteiny a H + -ionty. Není známo zda stěna žlučníku je schopná produkovat proteiny s pronukleační a antinukleační aktivitou Absorpční funkce žlučníku Resorpce Na + a Cl - je hlavním mechanismem koncentrace žluče. Dvě třetiny resorbovaného Na + jsou směňovány za H +. Voda je absorbována pasivně pomocí osmotických sil vedoucích k poklesu osmotické aktivity uvnitř žlučníku (11). 1.3 Oddiho svěrač Oddiho svěrač má dvě základní funkce: 1. Zabránění refluxu duodenálního obsahu do žlučových a pankreatických cest 2. Regulace průtoku žluče svěračem Svěrač je ovlivňován cyklickými změnami během interdigestivní fáze. Strava snižuje motorickou aktivitu svěrače snížením bazálního tlaku a síly fázických kontrakcí. Při hladovění jsou fázické kontrakce častější a silnější. Oddiho svěrač je schopen se chovat i jako pumpa mechanismem dlouhých peristaltických kontrakcí. Tyto peristaltické kontrakce jsou schopny přivádět žluč do duodena i proti tlakovému gradientu. Funkce svěrače je kontrolována myogenně, neurogenně i hormonálně. Nejdůležitějším působkem je CCK, který způsobuje relaxaci Oddiho svěrače a snižuje fázické kontrakce. V průběhu digesce dochází k inhibici sekrece CCK produkty trávení, žlučník se relaxuje, Oddiho svěrač kontrahuje a žluč se vrací od sfinkteru do žlučníku (11, 53). D. hepaticus communis nemá vlastní mechanickou či peristaltickou aktivitu. Průtok žluči je pasivní a je ovlivňován pouze kontrakcemi žlučovodu a Oddiho svěrače. 10

11 1 Žlučové ústrojí 1.4 Tvorba žluče Lidská žluč je produktem aktivní sekrece jaterních buněk. Její složení je relativně konstantní a je udržováno komplikovaným homeostatickým mechanismem (29). Jaterní žluč je tekutina izotonická s plazmou, také elektrolytové složení je obdobné. Tato jaterní žluč, která obsahuje % vody, přichází do žlučníku, kde je skladována a koncentrována, dochází zde k resorpci nejenom vody, ale také anorganických iontů (HCO - 3, Na +, Cl -, aj.). Složení a vlastnosti žlučníkové žluči jsou tedy odlišné (Tabulka 1, Tabulka 2). Obecně je žluč tvořena vodou, elektrolyty, žlučovými lipidy (žlučové kyseliny, fosfolipidy, cholesterol), žlučovými pigmenty (bilirubin, porfyriny), stopovým množstvím proteinů (albumin, IgA), hlenem a degradačními metabolickými produkty hormonů a cizorodých látek (35). Játra vytvoří denně ml žluči. Tvorba má denní variabilitu, více žluče je tvořeno přes den než v noci. Tvorby žluče se účastní dva pochody: 1. Sekrece žluče závislá na žlučové kyseliny: žlučové kyseliny jsou secernovány aktivním procesem, voda a elektrolyty podle osmotického gradientu 2. Sekrece žluče nezávislá na žlučových kyselinách: tvorba žluče je zde spojena s transportem Na +, který závisí na aktivitě Na + -K + -ATPázy. Ve žlučových vývodech dochází k zpětné resorpci a sekreci hydrogenuhličitanů, která je stimulována sekretinem (11, 53, 35). Tabulka 1. Složení jaterní a žlučníkové žluči (11) Součásti Jaterní žluč (mmol/l) Žlučníková žluč (mmol/l) Na + 165,0 28,0 K + 5,0 10,0 Ca 2+ 2,5 12,0 Cl - 90,0 15,0 HCO ,0 8,0 Žlučové kyseliny 35,0 310,0 Lecitin 1,0 8,0 Žlučové pigmenty 0,8 3,2 Cholesterol 3,0 25,0 Bilirubin 1,5 15,0 Tabulka 2. Vlastnosti jaterní a žlučníkové žluči (11) Jaterní žluč Žlučníková žluč Obsah vody 97-98% 80-84% Barva zlatě oranžová tmavě hnědá ph 8,2 6,5 11

12 1 Žlučové ústrojí Žlučové kyseliny Žlučové kyseliny vznikají v játrech a jsou hlavními katabolity cholesterolu. Tvoří asi 40 % jeho denního obratu. Denně se produkuje asi mg žlučových kyselin de novo z cholesterolu a toto množství hradí ztráty žlučových kyselin stolicí (29). V případě potřeby jsou játra schopna zvýšit syntézu žlučových kyselin až desetkrát. Řízení syntézy je komplexní, je zajištěno negativní zpětnou vazbou žlučových kyselin a cholesterolem. Syntéza klesá při přidání žlučových kyselin a stoupá při poruše enterohepatálního oběhu (11). U člověka se tvoří dvě primární žlučové kyseliny: kyselina cholová (3α, 7α, 12αtrihydroxy-5 β-cholanová kyselina) a kyselina chenodeoxycholová (3α, 7αdihydroxy-5 β-cholanová kyselina). Jsou dvě odlišné metabolické cesty syntézy žlučových kyselin (Obrázek 1). Známá cesta 7α hydroxylace cholesterolu v játrech a nověji popsaná alternativní cesta začíná 27α hydroxylací cholesterolu v různých tkáních. Oba enzymy patří do skupiny cytochromu P450, ale liší se svou substrátovou specifitou, subcelulární lokalizací a tkáňovou distribucí. C-7α-hydroxyláza se nachází v endoplazmatickém retikulu, zatímco C-27α-hydroxyláza v mitochondriích. Klasická cesta: 7α hydroxylace představuje počáteční, rychlost limitující krok, jímž je cholesterol přeměněn na 7α- hydroxycholesterol. Zodpovědný enzym cytochromu P450 (CYP 7A) se nachází pouze v jaterních mikrozomech. Po dalších úpravách, včetně 12α-hydroxylace prekurzorů kyseliny cholové, štěpí mitochondriální enzym sterol-27-hydroxyláza boční řetězec, čímž vzniká chenodeoxycholát či cholát. Alternativní cesta vede k převažující produkci chenodeoxycholové kyseliny (62). Primární žlučové kyseliny jsou v játrech konjugovány s aminokyselinami glycinem či taurinem a jsou vylučovány do žluče (Obrázek 2). V normální žluči je poměr glycinových a taurinových derivátů 3:1 (11). Cílem konjugace je zabránit jejich vstřebání v žlučových cestách a tenkém střevě a umožnit jejich uchování díky absorpci v terminálním ileu (62). Bakteriální degradací ve střevě se mění konjugované primární žlučové kyseliny v distálním ileu, v céku a v kolon na volné sekundární žlučové kyseliny. U člověka se takto vytváří z kyseliny cholové kyselina deoxycholová (3α, 12α-dihydroxy-5βcholanová kyselina) a z kyseliny chenodeoxycholové v menší míře kyselina lithocholová (3α-hydroxy-5β-cholanová kyselina) (29). Kyselina lithocholová, která je toxická, je ve žluči konjugována se sulfáty, a tím se stává téměř neresorbovatelnou a odchází se stolicí. Ve žluči jsou stopová množství dalších žlučových kyselin, např. terciární žlučová kyselina ursodeoxycholová, která je izomerem 7β-epimerem kyseliny chenodeoxycholové. Sekrece žlučových kyselin se děje proti koncentračnímu spádu aktivním přenosem závislým na specifických přenašečích. Koncentrace žlučových kyselin ve žluči je krát vyšší než v plazmě. Částečně je to umožněno tím, že cholesterol je ve žluči transportován ve formě smíšených micel, fosfolipidových vezikul a lamel (11). 12

13 1 Žlučové ústrojí Obrázek 1. Syntéza žlučových kyselin Cholesterol HO Klasická dráha Alternativní dráha 7α-hydroxylace CYP 7A 27α-hydroxylace CYP 27 7α-hydroxycholesterol 7α-hydroxylace CYP 7B HO OH 12α-hydroxylace 27-hydroxyláza: oxidace rozštěpení vedlejšího řetězce: C27 steroid C24 karboxylová kyselina HO COOH* COOH* HO Kyselina cholová OH HO OH Kyselina chenodeoxycholová 7α-dehydroxylace střevní flórou Kyselina deoxycholová Kyselina litocholová OH COO - COO - HO HO Hvězdičky (*) ukazují místo pro konjugaci s taurinem či glycinem. 13

14 1 Žlučové ústrojí Obrázek 2. Konjugáty primárních žlučových kyselin s aminokyselinami taurinem a glycinem HO HO CONH SO 3 H CONH COOH HO OH HO OH Kyselina taurocholová Kyselina glykocholová 1.5 Enterohepatální cirkulace Žlučové kyseliny konjugované i nekonjugované jsou v tenkém střevě jednak pasivně zpětně resorbovány, jednak aktivně resorbovány v terminálním ileu. Zpětně je resorbováno kolem 95 % žlučových kyselin. Žlučové kyseliny vracející se cestou v. portae jsou masivně vychytávány hepatocyty. Méně než 5 % jich unikne do systémové cirkulace přes vv. hepaticae a v malé míře se tedy objeví v krvi a v moči (29). V jaterní buňce jsou rekonjugovány a mísí se s poolem nově syntetizovaných žlučových kyselin. Poté jsou secernovány do kanalikulární žluče a postupují do žlučníku. Celkové množství žlučových kyselin v lidském těle, tzv. celkový pool žlučových kyselin, činí 2-4 g. Za den se uskuteční v závislosti na příjmu potravy průměrně 6-10 enterohepatálních cirkulací žlučových kyselin. Zpětně resorbované žlučové kyseliny blokují limitující enzym novotvorby žlučových kyselin 7αhydroxylázu (53, 33, 29, 35). Obrázek 3. Schématické znázornění enterohepatálního oběhu Játra cholesterol syntéza žlučových kyselin 0,5g/24 hodin Krev cholesterol v různých lipoproteinech do 5% moč V. PORTAE 5-7% sekundárních žlučových kyselin je reabsorbováno pasivní difuzí z colon Pool žlučových kyselin (2-4 g) počet cyklů (6-10 / 24 hod.) 95% D. CHOLEDOCHUS 3-5% žlučových kyselin přechází do stolice colon tenké střevo žaludek 14

15 1 Žlučové ústrojí 1.6 Funkce žluči v organismu Žluč plní v organismu řadu funkcí. K těm nejdůležitějším patří (11): spoluúčast na trávení žluč přispívá k emulzifikaci tuků, tím připravuje jejich trávení a resorpci ve střevě. je nezbytná pro vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích (A, D, E, K) a kalcia. přispívá k udržení iontové homeostázy v duodenu především sekrecí hydrogenuhličitanů v duktulech, tím pomáhá neutralizovat žaludeční a střevní obsah. je cestou pro exkreci řady xenobiotik i látek organismu vlastních (např. cholesterol, bilirubin, proteiny a produkty hormonů a kovů mědi). Lipofilní a vysokoproteinové substance jsou přednostně vylučovány do žluče a tím přispívá k detoxikaci léků, toxinů a těžkých kovů. aktivuje střevní a pankreatické enzymy. je podmínkou enterohepatálního oběhu žlučových kyselin. dnes se věnuje pozornost i spoluúčasti žluče v imunitních pochodech sekrecí IgA přispívá k integritě sliznic. 15

16 2 Cholelitiáza 2 Cholelitiáza Cholelitiáza je přítomnost žlučových konkrementů ve žlučníku (cholecystolitiáza) nebo ve žlučových cestách ( choledocholitiáza) (33). 2.1 Epidemiologie Cholelitiáza a její komplikace jsou nejčastějšími chorobami žlučníku a žlučových cest. V průmyslových zemích postihuje % dospělé populace. Výskyt stoupá prudce s věkem (jen 5 % cholecystektomií je prováděno u dětí), zlomový je 40. rok života incidence ve skupině 40-69letých je čtyřnásobná než v mladší populaci (50). Je známo, že výskyt onemocnění je mnohem vyšší u žen než u mužů. Ženy onemocní 2-3krát častěji než muži. Rozdíl mezi pohlavími začíná narůstat již po pubertě a stírá se ve vysokých věkových skupinách (50). Je patrná i značná geografická závislost mezi výskytem onemocnění a demografickou lokalizací. Nejvyšší incidenci mají severoamerické indiánské kmeny, např. u kmene Pima dosahuje incidence ve věku nad 65 let u žen 89,5 % a u mužů 67,8 %. S nižším výskytem cholelitiázy se setkáváme v orientálních zemích, kde ale v posledních letech výskyt cholelitiázy stoupá hlavně ve velkých městech, a to díky přijetí západních stravovacích zvyklostí (11, 35, 50). Je známá i predispozice k cholelitiáze v některých rodinách. Konkrementy najdeme dvakrát častěji tam, kde ji měli rodiče či sourozenci (9). Česká republika patří mezi země s vysokou prevalencí cholelitiázy. Předpokládá se, že cholelitiázou v České republice trpí více než milión obyvatel (9). V naší zemi se cholelitiáza objevuje u 43 % žen a 28 % mužů ve věku nad 50 let (49). Z údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (Tabulka 3) vyplývá, že v letech trpělo cholelitiázou 68 % žen a 32 % mužů. Cholelitiáza nepatří mezi časté příčiny smrti, ale svou vysokou prevalencí je častou příčinou morbidity (9). Tabulka 3. Hospitalizovaní s diagnózou cholelitiázy v ČR v letech (24-28) Rok Počet hospitalizovaných absolutně Počet případů na obyvatel Prům. doba ošetření Průměrný věk Počet zemřelých Absolutně Hospit. letalita Muži Ženy Celkem Muži Ženy Celkem ,8 550, ,9 56, ,3 524,5 392,5 6,9 56, , ,3 500,8 377,4 7 56, , ,6 495,5 373,8 6,7 56, , ,1 477, ,9 57, ,7 16

17 2 Cholelitiáza Obrázek 4. Absolutní počet hospitalizovaných s diagnózou cholelitiázy v ČR v letech Počet hospitalizovaných Rok Muži Ženy Celkem Časopis Lékařů českých (75) publikoval výsledky studie provedené v letech v okrese Bruntál účastníků studie podstoupilo sonografické vyšetření žlučníku. Vyšetřovaný soubor tvořilo 477 mužů a 709 žen ve věku let (Tabulka 4). Litiáza byla hodnocena v 262 případech (Tabulka 6). Celková prevalence, která činila 22,1 %, se skládala z prevalence sonograficky přítomné litiázy 213 nemocných (18 %) a litiázy řešené cholecystektomií před sonografickým vyšetřením 49 vyšetřených (4,1 %). V souboru mužů byla litiáza zjištěna v 60 případech a v souboru žen v 202 případech (Tabulka 5). Z počtu 262 případů bylo onemocnění ve 151 případech asymptomatické, ve 42 případech se nemoc projevovala typickými příznaky a v 69 případech netypickými příznaky. Studie také prokázala pozitivu rodinného výskytu a vysokou frekvenci obézních pacientů ve skupině s litiázou. Tabulka 4. Věkové složení souboru (75) Věková kategorie Celkem Muži Ženy Celkem

18 2 Cholelitiáza Tabulka 5. Cholelitiáza v souboru žen podle věkových kategorií (75) Věková kategorie Celkem Vyšetřené ženy Litiáza % 17,6 26,7 29,6 41,4 Tabulka 6. Výskyt cholelitiázy podle věku (75) Věková kategorie Celkem Vyšetření Litiáza % 15,5 19,4 22,9 33,9 2.2 Klasifikace žlučových konkrementů Žlučové konkrementy se rozlišují na cholesterolové a pigmentové Cholesterolové konkrementy Cholesterolové konkrementy tvoří % všech konkrementů v rozvinutých zemích. Obsah cholesterolu v konkrementech je vyšší než 80 %. Cholesterolové kameny je možné rozdělit na čistě cholesterolové konkrementy, které obsahují více než 95 % cholesterolu, a smíšené konkrementy s obsahem % dalších látek, např. mucinu, kalciumpalmitátu, kalciumbilirubinátu a kalciumkarbonátu. Cholesterolové kameny smíšené jsou většinou facetované, žlutohnědé. Čistě cholesterolové konkrementy jsou solitární, často tvaru vejčitého, nejsou příliš časté (17 %). Cholesterolové kameny jsou rentgenově nekontrastní (11, 52). Tvorba cholesterolových konkrementů probíhá ve žlučníku a ve sterilním prostředí (50) Pigmentové konkrementy Pigmentové konkrementy se dělí na černé kameny a hnědé kameny. Konkrementy obsahují především bilirubin a jeho soli, kalciové soli a kalcium, pigmentové polymery a mucin. Obsah cholesterolu je nižší než 10 %. Jsou z větší části rentgenově kontrastní (50). Černé konkrementy se tvoří ve žlučníku a ve sterilním prostředí, hnědé konkrementy vznikají především ve žlučových cestách a za přítomnosti infekce (50). 18

19 2 Cholelitiáza 2.3 Etiologie Ačkoli přesné příčiny tvorby žlučových kamenů nejsou známy, u některých lidí je riziko vzniku žlučových kamenů větší (13). Následující faktory přispívají k tvorbě především cholesterolových kamenů Genetické faktory ApoE4 alela apolipoproteinu E predisponuje k cholesterolové litiáze. Její přítomnost po litotripsi předpovídá rychlý návrat konkrementů. Mechanizmus je nejasný, přestože apolipoprotein E může hrát roli ve vstřebávání lipidů z potravy, v jejich transportu a v distribuci ve tkáních. ApoE4 nesouvisí s vývojem nových konkrementů během těhotenství. Geny s náchylností k cholelitiáze jsou známy i u zvířat (13), např. u myší byly izolovány dva geny Lith 1 a Lith 2, které regulují sekreci cholesterolu do žluče. Tyto dva geny byly lokalizovány na 2. a 19. chromosomu, předpokládají se obdobné geny také u lidí (50). Dalším genetickým faktorem může být i apolipoprotein B. Bylo zjištěno, že působení polymorfismu apolipoproteinu B na vznik cholelitiázy je omezeno pouze na některé populace. Například u čínských pacientů trpících žlučovými kameny byla objevena vysoká frekvence výskytu X+ alely v genech apolipoproteinu B-100. Zatímco v Indii byla cholelitiáza a rakovina žlučníku spojena s heterozygotní formou (X+/X-) apolipoproteinu B-100 (55, 67) Demografické faktory Tabulka 7 obsahuje údaje z největších uskutečněných sonografických průzkumů všech věkových skupin a porovnává prevalenci cholelitiázy na různých kontinentech. Z tabulky vyplývá, že v severní a střední Evropě, v Severní a Jižní Americe je výskyt žlučových kamenů vysoký. Naproti tomu v Asii, Africe a v Tichomoří je výskyt nízký (50, 1). 19

20 2 Cholelitiáza Tabulka 7. Prevalence cholelitiázy dle kontinentů (1) Město (země) Rok uveřejnění studie Prevalence % Počet účastníků Muži Ženy Globálně Evropa Sirmione, Itálie ,70 14,40 10,90 Copenhagen, Dánsko ,60 11,00 8,80 Bergen, Norsko ,30 23,30 21,90 Schwedt, NDR ,10 24,50 19,70 Timisoara, Rumunsko ,10 12,80 10,90 Chianciano, Itálie ,70 8,40 5,90 Castellana, Itálie ,40 12,80 9,20 Stockholm, Švédsko ,00 18,00 15,00 Bristol, Anglie ,80 8,00 7,50 Polsko ,20 18,00 Montegrotto, Itálie ,20 14,70 10,50 Vidauban, Francie ,50 17,80 15,70 Guadalajara, Španělsko ,80 11,50 9,70 Ulm, Německo ,80 6,30 Asie Okinawa, Japonsko ,40 4,00 3,20 Srinagar, Kašmír ,10 9,60 6,10 Chiayi, Tchaj-wan ,50 4,60 4,60 Jiaotong, Čína ,30 4,70 3,60 Chiang, Thajsko ,50 3,70 3,10 Severní Amerika Hispánci ,40 19,10 13,30 Starr County, Texas ,00 20,20 17,90 Mexičtí Američani 8,90 26,70 Běloši (ne Hispánci) 8,60 16,60 Černoši (ne Hispánci) 5,30 13,90 Jižní Amerika Santiago, Chile ,50 37,40 28,50 Pampas de San Juan, Peru ,10 10,70 14,30 Afrika Khartoum, Súdán ,60 5,10 5,20 20

21 2 Cholelitiáza Věk Riziko vzniku žlučových kamenů se věkem zvyšuje u obou pohlaví (45). Diagnóza je nejčastěji stanovena v padesátém a šedesátém roce života. Prevalence dosahuje maxima v šesté a sedmé dekádě života. Relativně nízký výskyt je do 40 let věku, do 20 let věku pak cholecystektomie představují pouze 5 % všech operovaných (11, 62, 13). Vznik žlučových konkrementů byl pozorován i u dětských pacientů. V období od června 1989 do června 2003 byla provedena studie, které se zúčastnilo 107 dětí se žlučovými kameny. Děti byly rozděleny do tří skupin: dětí starších tří let trpících cholecystolitiázou, 2. 9 kojenců a dětí mladších tří let mající cholecystolitiázu a dětí s choledocholitiázou. V analyzovaném období byla pozorována vzrůstající frekvence výskytu cholelitiázy u dětí. Ve skupině straších dětí s cholecystolitiázou byly zjištěny tyto nejčastější predispoziční faktory: ženské pohlaví, obezita a rodinný výskyt nemoci. Ve skupině druhé, byly jako rizikové faktory pozorovány předchozí úplná parenterální výživa, sepse a těžká dehydratace (ta byla významně častěji v porovnání se skupinou 1. a 3.), dále poškozená funkce žlučníku a ženské pohlaví. Ve skupině dětí s choledocholitiázou byla ve všech případech přítomna anomálie hepatobiliárního traktu. U 20 % dětí s cholecystolitiázou byla příčina neznámá. Ve všech třech skupinách byly nejčastěji pozorovány tyto klinické příznaky: bolest břicha, zvracení, nauzea a zácpa. Ve skupině dětí s choledocholitiázou byla významně častěji pozorována žloutenka. Asymptomatická cholecystolitiáza byla u 20 % dětí. Nejčastější komplikací cholecystolitiázy byla akutní cholecystitida, zatímco u choledocholitiázy akutní pankreatitida. V 1. a 2. skupině byly přítomny nekalcifikované žlučové kameny s průměrem 6-10 mm. Ve 3. skupině byl pozorován velký počet malých žlučových kaménků (32). Žlučové kameny mohou být identifikovány dokonce i u plodu. Jedná se o vzácné nálezy. Tuto skutečnost ukazuje studie, provedená v období od ledna 1995 do prosince 1996, kdy z celkového počtu 764 novorozenců byla cholelitiáza zjištěna ve třech případech. První dva případy představovaly holčičky, u nichž nebyly nalezeny žádné abnormality. Třetí případ byl chlapec, který měl dilatovanou pravou ledvinovou pánvičku. Ve žlučníku prvního plodu byly nalezeny tři malé kaménky s průměrem 2-3 mm, dále jedno echogenní ložisko, které neměnilo svoji polohu během gravidity. U druhého případu byla zjištěna dvě echogenní ložiska, která se volně pohybovala ve žlučníku. U chlapce byl detekován difuzní echogenní materiál, který se ve 40. týdnu těhotenství spontánně rozpustil. U děvčat echogenní materiál zmizel během prvních dvou měsíců života. V těchto třech případech došlo k samovolnému vymizení echogenního materiálu (2). V jiné studii byly zjištěny dva případy fetálních žlučových kamenů. První případ představovala 24letá žena, která podstoupila ve 34. týdnu těhotenství sonografické vyšetření. Získaný snímek ukázal malé echogenní ložisko o velikosti 5 mm, které se 21

22 2 Cholelitiáza nacházelo uvnitř plodového žlučníku. Žena ve 41. týdnu gravidity porodila holčičku vážící 2964 gramů. Dítě bylo zdravé. Nebyla zaznamenána hematologická inkompatibilita, sepse či žloutenka. Na doporučení gastrotenterologa dítě začalo užívat ursodeoxycholovou kyselinu v dávce 5-7 mg/kg/den. Snímek z ultrazvukového vyšetření, pořízený v 8. týdnu života, ukázal tři žlučové kameny o průměru 1-2 mm. Pokračující léčba ursodeoxycholovou kyselinou vedla k tomu, že ve 4. měsíci života došlo k úplnému rozpuštění všech konkrementů. V druhém případě se jednalo o 30letou ženu, která porodila chlapce vážícího 3412 gramů. U dítěte byl zjištěn malý počet žlučových konkrementů. Dítě se podrobilo léčbě ursodeoxycholovou kyselinou a v 8. týdnu života bylo pozorováno úplné rozpuštění všech žlučových kamenů (56) Pohlaví Cholelitiázou jsou častěji postiženy ženy. Rozdíl začíná v pubertě, do té doby je poměr vyrovnán. Výrazný rozdíl narůstá do páté dekády, pak už je méně nápadný. Mezi 30. až 49. rokem jsou ženy postiženy 2-3krát častěji než muži. Zvýšená tvorba kamenů v pubertě a její pokles po menopauze je vysvětlován hormonálními změnami především estrogenu a progesteronu (11) Těhotenství Také těhotenství je litogenním faktorem. Stupeň rizika je výrazně negativně závislý na věku těhotných žen. Riziko vzniku cholelitiázy je nižší, pokud prvá gravidita je až po 30. roce života. Stupeň rizika je v těsné závislosti na počtu gravidit. Riziko značně stoupá u žen, které prodělaly tři a více těhotenství. Během gravidity hladiny estrogenů a progesteronu stoupají. Maximálních sérových hodnot je dosahováno těsně před porodem a pak hodnoty rychle klesají. Hormonální změny vedou ke změnám, které se týkají jak složení žluče, tak motility žlučníku a žlučových cest. V průběhu těhotenství pool primárních žlučových kyselin klesá, a to především kyseliny chenodeoxycholové, zatímco pool kyseliny cholové a deoxycholové je beze změn. Klesá také celková sekrece žluče. Studie prokázaly, že dochází ke změně složení žluče stoupá saturace žluče cholesterolem, klesá koncentrace žlučových kyselin a stoupá saturační index žluče. Tyto změny jsou nejvýznamnějšími pro vznik cholelitiázy. Také dochází ke změně intestinálních hormonů důsledkem zpomaleného vyprazdňování žaludku je pomalejší uvolňování CCK, které vede ke zpomalenému vyprázdnění žlučníku a ovlivnění cirkulace žlučových kyselin. Bylo dokázáno, že objem žlučníku u těhotných žen je výrazně zvětšený. Na konci těhotenství dosahuje zvětšení až dvojnásobek objemu před graviditou. Velikost žlučníku se po porodu během tří týdnů vrací do původní velikosti. Vyprazdňování zvětšeného žlučníku je pomalejší s větším reziduálním objemem. To vede k vrstvení 22

23 2 Cholelitiáza obsahu žlučníku, zhoršení promíchávání obsahu žlučníku a k retenci nerozpustných složek žluče. Tyto změny jsou nevýraznější ve třetím trimestru těhotenství a rychle ustupují po porodu. V průběhu gravidity dochází ke změně absorpční funkce žlučníku zvyšuje se absorpce vody a elektrolytů ze žlučníku a tím dochází k zahuštění obsahu žlučníku. Stoupající hladina progesteronu v graviditě je jedním z nejvýznamnějších faktorů ovlivňujících zpomalené a neúplné vyprázdnění žlučníku. Efekt je nejvýraznější v posledním trimestru gravidity, kdy progesteron snižuje i kontrakční odpověď žlučníku na CCK. Dalším rizikovým faktorem vzniku cholelitiázy je vzestup tělesné hmotnosti. Výskyt cholelitiázy je vyšší u žen s výraznějším vzestupem BMI v průběhu těhotenství. 1 % žen má cholelitiázu před prvním těhotenstvím. U těchto žen je cholelitiáza asymptomatická s častěji solitérními konkrementy. V průběhu těhotenství se toto onemocnění vyvine asi u 2 % žen. Nejčastěji ke vzniku konkrementů dochází ve druhém trimestru. Ojediněle se cholelitiáza vyvine až v průběhu laktace. Cholelitiáza vznikající během gravidity je častěji mnohočetná, konkrementy jsou drobné o průměru 5-10 mm. Žlučové bláto biliární sludge je možné prokázat na konci druhého trimestru u % těhotných. Těsně po porodu (2-4 týdny) je prokázán u % těhotných. Sludge, na rozdíl od konkrementů, se častěji vyvine u méně obézních žen. V poporodním období dochází u většiny žen k jeho vymizení. Sludge se nestává krystalizačním jádrem pro tvorbu kamenů. Výraznější klinická symptomatologie typu biliárních kolik je v graviditě vzácná. U 80 % žen jde o asymptomatickou cholelitiázu. Obtíže jsou častější u žen s konkrementy prokázanými již před graviditou. Riziko biliárních kolik je závislé na velikosti konkrementů. Je významně vyšší u žlučových kamenů větších než 10 mm. Koliky téměř nikdy nevznikají u žen s nově vzniklými konkrementy v průběhu gravidity nebo u žen, které mají pouze žlučové bláto. Symptomatologie biliárních kolik se objeví asi u 20 % těhotných s prokázanou cholelitiázou. Většinou se jedná o izolovanou koliku, recidivy kolik v průběhu těhotenství jsou vzácné. Stejně tak jiné komplikace cholelitiázy typu akutní cholecystitidy jsou velmi řídké. V období po porodu se situace výrazně mění. Tlumivý efekt progesteronu končí většinou do tří týdnů a následné období je častou dobou přechodu asymptomatické cholelitiázy do fáze symptomatické. Na výskytu biliárních kolik se také podílí redukce tělesné hmotnosti, provázená zvýšenou exkrecí cholesterolu do žluče v prvních týdnech po porodu a zvýšená fyzická a psychická zátěž (36) Hormonální léčba Při užívání hormonální antikoncepce staršího typu je riziko vzniku cholelitiázy 2-2,5krát vyšší. Stejně tak stoupá riziko v klimakteriu při léčbě estrogeny a u mužů s karcinomem prostaty léčených estrogeny. Je zde jasně patrná závislost na době 23

24 2 Cholelitiáza léčby. Cholelitiáza stoupá v prvních letech užívání hormonální antikoncepce asi 1,6krát, pak ale je další vzestup nepatrný. Předpokládá se, že postižené ženy mají tedy určitou predispozici k tvorbě kamenů, která je hormonálně urychlena. Vylučování cholesterolu stoupá o %, podle dávky estradiolu v preparátu (11, 62) Obezita U obézních osob je cholesterolová litiáza 3-4krát častější než u stejně starých lidí s normální hmotností, u morbidně obézních až 6krát častější. U obézních vzniká hypersaturovaná žluč, neboť stoupá sekrece cholesterolu ve vztahu k žlučovým kyselinám a fosofolipidům. Syntéza cholesterolu stoupá při zvýšené aktivitě 3-HMG- CoA-reduktázy. Vyskytuje se i porucha motility žlučníku, což může být následek snížené odpovědi na CCK, nebo jde o poruchu uvolňování CCK (11). Během studie, zkoumající vliv obezity na vznik žlučových kamenů, se 79 obézních a 25 neobézních zdravých žen podrobilo lačnění, po kterém se v určitých časových intervalech 15., 30., 45., 60., 75., 90., 120. a 150. minutě sonograficky měřil reziduální objem žluči ve žlučníku a motilita žlučníku. Výsledky studie potvrdily, že obézní ženy měly vyšší zbytkový objem žluči a nižší motilitu žlučníku (56). Příčinou vyšší frekvence výskytu cholelitiázy u obézních, může být i nadbytečný energetický přísun, strava s vysokým obsahem cholesterolu a sacharidů (11) Hubnutí Zejména opakované a prudké hubnutí vede k tvorbě litogenní žluči. Při přísném omezení příjmu stravy sekrece žlučových fosfolipidů a žlučových kyselin klesá více než sekrece cholesterolu, který je navíc mobilizován z tukové tkáně. Během dvouměsíční rychlé redukce se vytvoří kameny či sludge asi u poloviny hubnoucích. Navíc při rychlém váhovém úbytku se mohou asymptomatické žlučové konkrementy změnit na symptomatické. Při velmi těžké obezitě pacienti mohou k redukci své váhy použít tzv. VLDC přípravky (very low calorie diet velmi nízko kalorická dieta). Tyto přípravky však vedou k velmi rychlé ztrátě hmotnosti a ke vzniku žlučových kamenů (13, 19). Nízkokalorické diety, zejména tekuté, jsou nedostatečnými stimuly pro vyprázdnění žlučníku. Aby byla zachována evakuace žlučníku je potřeba nejméně 4-10 g tuků za den (11). Další klinická studie, zkoumající výskyt žlučových kamenů mezi obézními pacienty, poskytla důkaz zvýšeného rizika vzniku žlučových kamenů u těch pacientů, u kterých došlo k velkému úbytku váhy. Studie vyloučila pacienty, kteří neměli zjištěné žlučové kameny před samotnou léčbou (kolem 4-8 %). U zbylých pacientů byl vyšetřen výskyt žlučových kamenů po úbytku hmotnosti. Studie byla provedena formou klinického experimentu, který určil incidenci krystalů žlučového cholesterolu a žlučových kamenů u 51 obézních žen a 17 obézních mužů, kteří byli po náhodném rozdělení léčeni ursodeoxycholovou kyselinou, aspirinem nebo placebem po dobu 16 týdnů. Pacienti drželi dietu s celkovým denním příjmem 520 Kcal (1g tuku, 55 g 24

25 2 Cholelitiáza bílkovin a 79 g sacharidů). Vývoj žlučových kamenů byl rychlý u skupiny léčené placebem. Po 4 týdnech se u 2 z 18 pacientů léčených placebem vyvinuly žlučové kameny a u 8 ostatních počalo vytváření žlučových kamenů ve formě mikrokonkrementů či krystalů. Tři týdny po ukončení programu se ve skupině léčené placebem žlučové kameny vyvinuly u 5 pacientů z 19, u skupiny léčených ursodeoxycholovou kyselinou u žádného pacienta z 18 a u skupiny léčené aspirinem se kameny vyvinuly u 2 ze 14 pacientů. Dva ze sedmi pacientů, u kterých se vyvinuly žlučové kameny, měli žlučovou koliku. U jednoho případu byl nutný chirurgický zákrok. U 4 postižených pacientů ze 6 došlo po 36 měsících ke spontánnímu vymizení žlučových kamenů (17) Parenterální výživa Úplná parenterální výživa často vede k hepatobiliárním komplikacím. Mezi nejčastější patří vznik biliárního sludge, dále u dětí se vyskytuje cholestáza a u dospělých steatóza. Příčinou je změna složení žluče, porucha kinetiky žlučníku, přítomnost sepse či možný nepříznivý účinek jednotlivých součástí parenterální výživy (4). Byla uskutečněna studie, hodnotící litogenní účinek krátkodobě podávaného oktreotidu u pacientů s akutní pankreatitidou, kteří přijímali úplnou parenterální výživu. Studie se zúčastnilo 30 pacientů: 21 mužů, 9 žen. Věkový průměr činil 38 let. 15 pacientů bylo léčeno placebem a dalších 15 dostávalo oktreotid v dávce 200 μg po 8 hodinách. V určitých časových intervalech pacienti podstoupili ultrazvukové vyšetření. U 16 pacientů bylo zjištěno žlučové bláto: 10 z nich bylo léčeno oktreotidem a 6 placebem. U 2 pacientů, ze skupiny léčené oktreotidem, byla nalezena mikrolitiáza a byla požadována cholecystektomie. V dalších 14 případech se po měsíci žlučové bláto spontánně ztratilo. Krátkodobá léčba oktreotidem nezvyšuje riziko rozvoje žlučového bláta u pacientů s parenterální výživou. V době kdy pacienti budou moci přijmout perorální stravu, tak žlučové bláto vymizí (6) Chorobné stavy Některé chorobné stavy mohou zvyšovat riziko tvoření žlučových kamenů. 1. Crohnova nemoc pacienti trpící Crohnovou nemocí, bez ohledu na věk a pohlaví, mají 2krát vyšší riziko vzniku cholelitiázy. Významným rizikovým faktorem byl počet střevních resekcí s následnou ztrátou žlučových kyselin (41). 2. Downův syndrom etiologie žlučových konkrementů u pacientů s Downovým syndromem souvisí s charakteristickou hypotonií, která vede k cholestáze (51). 3. Jaterní cirhóza 33 až 46 % pacientů s jaterní cirhózou má žlučové kameny. Tento vysoký výskyt dokládá výsledek studie, který nalezl pozitivní korelaci mezi autonomní neuropatií u pacientů s cirhózou a cholelitiázou. Příčinou je porucha motility žlučníku a Oddiho svěrače (30). 25

26 2 Cholelitiáza 4. Gastrektomie byla provedena studie srovnávající objem a ejekční frakci žlučníku u 46 pacientů, jenž prodělali gastrektomii, s 37 zdravými lidmi. Pacienti po gastrektomii, ve srovnání s kontrolní skupinou, měli významně zvětšený objem žlučníku nejen v době lačnění, ale také po přijetí tučného jídla. U těchto pacientů bylo navíc objeveno významné snížení ejekční frakce žlučníku. Tato studie potvrzuje, že gastrektomie je jedním z rizikových faktorů pro vznik cholelitiázy (21). 5. Diabetes mellitus dětští diabetičtí pacienti, kteří trpí touto nemocí více než 10 let, mají dilatovaný žlučník, což může být znamením počínající neuropatie a rizikem pro vznik cholelitiázy (5). 6. Hyperlipoproteinémie typu IIb a IV výskyt cholelitiázy je popisován až u 70 % žen a u 40 % mužů. 7. Porucha vyprazdňování žlučníku např. při dlouhodobé aplikaci oktreotidu nebo somatostatinu, při viscerálních neuropatiích, po vagotomii a spinálních poruchách i při akromegalii (11) Léky Nejznámější je účinek některých hypolipidemik, které zvyšují saturaci žluči cholesterolem nebo přerušují oběh žlučových kyselin, např. cholestyramin (11). Také cefalosporiny 3. generace vedou ke vzniku litiázy. Až 40 % ceftriaxonu je vylučováno v nezměněné formě do žluče. Díky své afinitě k vápníku může tvořit soli, které mohou vyprovokovat vznik biliární litiázy (3). 26

27 3 Cholesterolové konkrementy 3 Cholesterolové konkrementy Cholesterolové konkrementy se řadí mezi multifaktoriální poruchy. Tvorba žlučníkových konkrementů je dána sérií patologických změn postihujících jak játra, tak i žlučník. Mezi tyto změny patří sekrece žluče hypersaturované cholesterolem, změny ve žlučníku vedoucí k nukleaci cholesterolu a k poruchám evakuace, retence krystalů cholesterolu ve žlučníku a jejich další růst. Konečnou fází je vznik konkrementů schopných vyvolat klinickou symptomatologii (11, 52). 3.1 Cholesterol Cholesterol je složkou všech buněčných membrán. Jeho základní fyziologickou rolí je stabilizace membrán. Cholesterol je ve vodě velmi špatně rozpustný (74). Proto musí být během sekrece a transportu rozpuštěn v hydrofobním prostředí smíšených micel nebo fosfolipidových vezikul. Fyziologické molární poměry ve žluči jsou znázorněny v tabulce (Tabulka 8); (52). Tabulka 8. Fyziologické molární poměry ve žluči (11) Fyziologické molární poměry ve žluči (%) žlučové kyseliny : fosfolipidy : cholesterol 74 : 20 : 6 riziko krystalizace při cholesterolu > 10 % Porušení poměru, žlučové kyseliny : fosfolipidy : cholesterol, vede ke vzniku žluči hypersaturované cholesterolem a vytváří předpoklad vypadnutí cholesterolu z roztoku a tvorby konkrementů. Příčinou narušeného poměru může být jak hypersekrece cholesterolu, tak hyposekrece žlučových kyselin, nebo kombinace obou faktorů (35). Cholesterol je secernován z hepatocytů kanalikulární membránou ve formě jednovrstevných fosfolipidových vezikul. V jaterní, cholesterolem nenasycené žluči, jsou cholesterol-fosfolipidové vezikuly rozpuštěny žlučovými kyselinami do formy smíšených lipidových micel, které jsou termostabilní formou transportu cholesterolu (52). 3.2 Formy transportu cholesterolu ve žluči Cholesterol je ve žluči transportován v několika formách Smíšené micely Jde o typickou formu rozpuštění cholesterolu ve žluči hyposaturované cholesterolem. Micely jsou velmi stabilní formou existence cholesterolu ve žluči. Smíšené micely jsou složeny z cholesterolu, žlučových kyselin a fosfolipidů. Rozpuštění cholesterolu je velmi účinné díky tomu, že poměr těchto tří složek je 27

28 3 Cholesterolové konkrementy konstantní. Micely mohou mít tvar trubice nebo jsou schopny se svinout do kulovitých útvarů (11). Obrázek 5. Změny transportních forem cholesterolu po sekreci do jaterní žluče vedoucí ke vzniku krystalů cholesterolu micely Jaterní žluč Unilamelární vezikuly (bohaté na fosfolipidy) -H 2 O Žlučníková žluč Unilamelární vezikuly (bohaté na cholesterol) fúze Velké, cholesterolem bohaté multilamelární vezikuly Nukleace krystalů monohydrát-cholesterolu Tvorba konkrementu 28

29 3 Cholesterolové konkrementy Fosfolipidové vezikuly Ve žluči hypersaturované cholesterolem je cholesterol transportován ve formě cholesterol-fosfolipidových vezikul. Vezikuly jsou sférické částice složené z cholesterolu a fosfolipidů, s minimální příměsí žlučových kyselin. Vezikuly mají větší transportní kapacitu pro cholesterol než smíšené micely. Pokud je cholesterolová nálož vysoká, je cholesterol dominantně přítomen ve vezikulární fázi. Jde o méně stabilní transportní formu, ze které cholesterol snadno nukleuje (50) Fosfolipidové lamely Fosfolipidové lamely byly popsány v posledních letech jako třetí možná forma transportu cholesterolu. Jedná se o mnohonásobné agregáty vezikul, tvořící již přechod k mikrokrystalům (11). 3.3 Základní etapy tvorby konkrementů Prostředí micel a vezikul má omezenou kapacitu pro množství rozpuštěného cholesterolu, její překročení může vést ke vzniku cholesterolových krystalů. Vznik hypersaturované žluči je zásadní podmínkou pro vznik litiázy (33). Bylo prokázáno, že % osob s normální váhou a až 100 % obézních osob má žlučníkovou žluč hypersaturovanou cholesterolem, ale konkrementy vznikají jen u části těchto osob. Tato fakta ukázala, že musí být přítomny ještě další faktory rozhodující o vzniku kamenů. Pozornost se obrátila ke vzniku prvních krystalů cholesterolu ve žluči, k nukleaci. V roce 1979 Holan zavedl nový pojem do hodnocení žluče nukleační čas. Nukleační čas byl definován jako časový interval potřebný pro objevení se prvních cholesterolmonohydrátových krystalů ve žluči v průběhu inkubace in vitro. Žluč pacientů s cholelitiázou, při stejné saturaci žluče cholesterolem, nukleuje mnohem rychleji než žluč pacientů bez konkrementů. Rychlost nukleace je dělítkem mezi litogenní a normální žlučí. Dnes je považována nukleace za klíčový krok v patogenezi cholesterolové litiázy (52) Stadium saturace hypersaturace žluče cholesterolem Příčinou hypersekrece cholesterolu může být (11): vysoký obsah cholesterolu v jaterní buňce zvýšené vychytávání plazmatických lipoproteinů, zvláště lipoproteinů o nízké hustotě (LDL), jaterními LDL-receptory (hormonální léčba, např. estrogeny) zvýšená syntéza cholesterolu v důsledku zvýšené aktivity 3-HMG-CoAreduktázy (obezita, hyperlipoproteinemie) snížení katabolismu cholesterolu na žlučové kyseliny pro pokles aktivity 7αhydroxylázy (věk) 29

30 3 Cholesterolové konkrementy snížené ukládání esterů cholesterolu pro pokles aktivity acetylkoenzym-acholesterol-acyltransferázy (vliv progesteronu) Hyposekrece žlučových kyselin může mít různé příčiny (11): získaný či vrozený defekt syntézy žlučových kyselin porucha enterohepatální cirkulace vzestup intestinálních ztrát žlučových kyselin Stadium nukleace Nukleace je tvorba solidních monohydrátových krystalů cholesterolu ve žluči. K tvorbě krystalů dochází agregací a fúzí vezikul bohatých na cholesterol. Vezikuly mohou sloužit jako povrch pro nukleaci, ale také i jako zdroj cholesterolu pro nukleační proces. Všechny vezikuly s molárním poměrem cholesterolu a fosfolipidů větším než 1:1 jsou nestabilní. Mají tendenci k fúzi a precipitaci cholesterolových krystalů. Nukleační čas celé žluče koreluje s rychlostí nukleace vezikul ze žluče (11, 52). Místem nukleace je vždy žlučník Pronukleační a antinukleační faktory Významnou skupinu, která způsobuje poruchy nukleace žluče, představuje přítomnost či zvýšená koncentrace glykoproteinů s pronukleační aktivitou nebo nepřítomnost či snížená koncentrace glykoproteinů s antinukleační aktivitou Antinukleační faktory Předpokládaným účinkem je stabilizace cholesterolu ve vezikulách. Antinukleační vlastnosti mají apolipoproteiny A1 a A2 a především glykoprotein o molekulové hmotnosti 120 kda, který významně zpomaluje nukleaci a je považován za nejvýznamnější antinukleační faktor (34, 48) Pronukleační faktory Mezi látky s pronukleační aktivitou se řadí například: 1. Žlučníkový mucin je viskoelastický gel secernovaný žlučníkovým epitelem. Je hlavním sekrečním produktem epitelových buněk sliznice žlučníku. Mucin tvoří nesmáčivou ochranu povrchu epitelu a odděluje buněčné membrány od roztoku žluče. Skládá se z 75 % sacharidů, 20 % peptidů a zbývajících 5 % tvoří ionty a voda. Nalačno je sekrece hlenu nízká, naproti tomu po stimulaci CCK nebo PG vzrůstá. Také supersaturace žluče cholesterolem vede k zvýšené sekreci a změně složení mucinu. Předpokládá se, že vzestup sekrece mucinu u cholelitiázy je způsoben zánětlivými změnami v epitelu žlučníku, které jsou vyvolány zánětlivými mediátory. Mucin se více váže na cholesterol přítomný ve vezikulách než v micelách a významně zvyšuje počet v nich 30

31 3 Cholesterolové konkrementy vytvořených krystalů. Také urychluje růst již existujících krystalů. Rovněž se zřejmě účastní různých fází tvorby konkrementů nukleace krystalů, retence krystalů, tvorby interkrystalického cementu, retence mikrokonkrementů (11, 14). 2. Nemucinové glykoproteiny vázající se na konkanavalin A Glykoprotein o molekulové hmotnosti 130 kda, mající aktivitu aminopeptidázy N, zkracuje nukleační čas o více než 70 %. Jeho hladina je nízká u osob bez litiázy a naopak vysoká u osob s mnohočetnými a nově se tvořícími konkrementy. Pronukleační aktivitu mají také imunoglobuliny IgM, IgG, IgA. Imunoglobuliny pravděpodobně urychlují nukleaci vazbou na fosfolipidové vezikuly (tím usnadňují jejich agregaci) nebo působí jako protilátky proti antinukleačním proteinům. K dalším proteinům s antinukleační aktivitou patří fosfolipáza C (degraduje biliární fosfolipidy a tak usnadňuje nukleaci), α1 kyselý glykoprotein, haptoglobin, fibronektin (52). 3. Vápník koncentrace volného i celkového kalcia stoupá lineárně se vzestupem žlučových kyselin. Kalcium vstupuje do žluče pasivně, difuzí přes stěnu žlučových cest. Pro precipitaci kalciových solí je významným faktorem ph žluče. Acidifikace žluče umožňuje zvýšit rozpustnost uhličitanu vápenatého (CaCO3). Dochází k ní především ve žlučníku. Obsah žlučových kyselin a jejich ph jsou zásaditými faktory rozpustnosti vápníku ve žluči. Nepropustnost žlučníkové stěny pro žlučové kyseliny zvyšuje koncentraci všech volně prostupných kationtů včetně vápníku. Žlučové kyseliny mají dvojí efekt na rozpustnost vápníku: indukují vstup vápníku do žluče na základě jeho osmolality a váží vápník do žlučových solí. Tato vazba snižuje koncentraci volného vápníku, ale na druhé straně redukcí koncentrace vápníku se zvyšuje gradient plazma/žluč a jeho přítok do žluče a tím i riziko precipitace. Všechny faktory, které zvyšují koncentraci žlučových kyselin ve žluči, zvyšují nejen koncentraci volného vápníku, ale také pravděpodobnost jeho precipitace (11) Porucha motility Porucha motility žlučníku je významným faktorem pro vznik litiázy. Defekt motility se objevuje v časné fázi litogeneze a vede ke zvýšení koncentrace žluče a pronukleačních faktorů. Stáza žluče umožňuje retenci krystalů a tím jejich růst a agregaci. Defekt vyprazdňování je zásadní při opakovaném a dlouhodobém hladovění a úplné parenterální výživě. Totální parenterální výživa nezpůsobuje pouze poruchu evakuace, ale i jaterními změnami vede ke vzniku cholelitiázy a ke změně složení žlučových lipidů. U pacientů s nadprodukcí somatostatinu, který významně inhibuje vyprazdňování žlučníku, je vysoká incidence cholelitiázy. Kontraktilita žlučníku je také ovlivňována pohlavními hormony během gravidity. Při vyprazdňování žlučníku s vysokým obsahem hlenu a krystalů v blízkosti žlučníkové stěny dojde k vyprázdnění pouze tekutého obsahu, ale gelatinózní hmoty u stěny 31

32 3 Cholesterolové konkrementy žlučníku zůstávají. Proto je důležitá nejenom velikost evakuace, ale reziduální objem, který zůstává ve žlučníku po kontrakci. Reziduální obsah má vždy vysokou koncentraci mucinu a krystalů (11, 52) Tvorba žlučových konkrementů Tvorba cholesterolových krystalů je primární pro vznik konkrementů. Krystaly musí být nejenom kontinuálně tvořeny, ale také retinovány ve žlučníku. Poruchy kontraktility vedou k tomu, že mikroskopické krystaly rostou a mění se v makroskopické konkrementy. Ty jsou již tak velké, že neprocházejí cystikem. V této fázi je velmi významná hypersekrece mucinu. Mucin má při tvorbě konkrementů tyto role: 1. Retence krystalů, která vede k tvorbě biliárního sludge (žlučové bláto) 2. Funkce interkrystalického cementu, který zvyšuje vzájemnou přilnavost krystalů cholesterolu 3. Zabraňuje vyprázdnění mikrokonkrementů Při růstu konkrementů není jasné, co je příčinou vzniku jednoho velkého konkrementu nebo mnohočetných kamenů. Pouze nukleární čas je u pacientů se solitárními kameny delší než u pacientů s mnohočetnými kameny. Doba od vzniku prvních krystalů do vytvoření konkrementů vedoucích k symptomům je 2,6-12,8 roku (11, 52) Sludge žlučové bláto Žlučové bláto bylo poprvé popsáno v sedmdesátých letech minulého století. Sludge (žlučové bláto) je ultrasonograficky echogenní materiál, který se pohybuje ve žlučníku. Svým přesunem ztrácí typický akustický stín provázející žlučníkové konkrementy. Obecně je považován za prekurzor žlučníkových konkrementů a může být provázen klinickou symptomatologií. Žlučové bláto je tvořeno mucinem, mikroprecipitáty krystalů cholesterolu, tekutými lecitincholesterolovými krystaly, kalciumbilirubinátem a jinými solemi vápníku. Bylo dokázáno, že biliární bláto může samovolně vymizet, tzn. že nález sludge může být přechodný. Pokud ale trvají nepříznivé podmínky (rychlý váhový úbytek, těhotenství, dlouhodobá léčba ceftriaxonem, okreotidem) je vznik konkrementů vysoce pravděpodobný. Sludge může být příčinou komplikací jako je např. obstrukce žlučových cest, akutní cholecystitidy, akutní pankreatitidy (následkem sekundární dysfunkce Oddiho sfinkteru), akalkulózní cholecystitidy (krystaly cholesterolu přítomné v žlučovém blátě dráždí sliznici žlučníku a mohou být příčinou zánětu stěny žlučníku bez přítomnosti konkrementů). Patogenezi cholelitiázy shrnují Vennovy diagramy (Příloha II, III). Ukazují nutnost současné přítomnosti řady patogenních defektů (11, 37, 61). 32

33 3 Cholesterolové konkrementy 3.4 Klinický obraz Klinický obraz cholelitiázy je velmi pestrý, proto je vhodné ji dle průběhu cholelitiázy rozdělit na tři odlišné formy: asymptomatickou cholelitiázu symptomatickou cholelitiázu komplikovanou cholelitiázu Asymptomatická cholelitiáza Asymptomatická cholitiáza je nejčastější formou nemoci. Tvoří % všech případů. Jen malé procento nemocných se stává symptomatickými. Roční riziko vzniku příznaků je 1-2 %. Ženy a obézní osoby mají vyšší riziko přechodu asymptomatické formy do formy symptomatické. Jen výjimečně dojde k závažnějším komplikacím (cholecystitida, pankreatitida, obstrukční ikterus při vycestování kamene) asi u 7 % v intervalu 5 let. Výskyt komplikací roste s věkem nemocného (11, 50) Symptomatická cholelitiáza Specifickým příznakem cholelitiázy je žlučníková bolest biliární kolika. Označení biliární bolest je výstižnější než biliární kolika. Onemocnění nemá klasický vlnovitý průběh kolikovité bolesti. Příčinou biliární bolesti je nejčastěji cholecystolitiáza, ale může to být i choledocholitiáza nebo dyskineze žlučových cest. Bolest vzniká náhle bez varovných signálů. Dostaví se zpravidla pozdě večer nebo k půlnoci. Nezačíná častěji než 1 hodinu po jídle. Bolest je ve většině případů lokalizovaná do pravého podžebří nebo epigastria. Může však být i v levém podžebří nebo v okolí pupku (pouze výjimečně). Někteří uvádějí maximum bolesti v oblasti lopatky (Příloha IV). Bolest dosahuje určitého vrcholu, bez velkých výkyvů v intenzitě. Je popisována jako velmi krutá nebo alespoň intenzivní. Ženy ji někdy přirovnávají až k bolesti porodní. Trvá 15 minut až 3 hodiny, někteří autoři považují trvání 30 minut za nezbytný údaj pro diagnózu biliární bolesti. Nemocní nemohou najít úlevnou polohu. Bolest má klasickou propagaci podél pravého žeberního oblouku do zad, často až pod lopatku. Někdy vyzařuje i do pravého ramene a pravé paže. Mnohahodinová bolest (více než 6 hodin) svědčí již o komplikaci cholecystitidě, pankreatitidě, hydropsu žlučníku. Bolest je často (více než v 50 % případů) provázena intenzivním zvracením. Nemocný nejdříve vyzvrací žaludeční obsah, později jen hořké šťávy. Zvracení nepřináší pocit úlevy. Pacient je neklidný, domáhá se tišící injekce, někdy má teplotu a třesavku. Úloha provokujících momentů je sporná. Každý nemocný má provokující faktor jiný. Záchvatu často předchází tučná, objemná jídla (řízky, kachna, majonézové saláty). Provokujícím momentem může být i fyzická námaha, prochlazení, rozrušení. Záchvat se často opakuje po stejném podnětu a nemocný zná druh jídla nebo psychické zátěže vedoucí k biliární bolesti. Frekvence záchvatů je velmi různá. Jsou 33

34 3 Cholesterolové konkrementy nemocní s 2-3 záchvaty za 10 let, ale i nemocní s nakumulovanými záchvaty několikrát v průběhu týdne. Nejčastěji mají nemocní 1-3 záchvaty ročně. Mechanismem biliární bolesti je pohyb a zaklínění konkrementu v oblasti krčku žlučníku, který je bohatě inervován, s následným spazmem hladké svaloviny žlučníku a žlučových cest, vzestupem intraduktálního tlaku a s uvolněním některých mediátorů. Dalším příznakem je tzv. biliární dyspepsie pocity plnosti v epigastriu, tlak v pravém podžebří, nesnášenlivost tuků, nauzea, plynatost, říhání, nepravidelná stolice, intolerance některých jídel (značné individuální rozdíly). Potíže se vyskytují se stejnou frekvencí i u osob bez cholelitiázy, a proto se nepovažují za charakteristický symptom cholelitiázy (35, 50) Komplikovaná cholelitiáza S komplikacemi se setkáváme především u symptomatické cholelitiázy (Příloha V). Komplikace vznikají ročně u 1-3 % symptomatických cholelitiáz. Nejčastějšími komplikacemi jsou: obstrukční ikterus z choledocholitiázy při vycestování kamene, cholangitidy, akutní pankreatitida (u % pacientů je nejčastější příčinou akutní pankreatitidy cholelitiáza (38)), enterální či gastrická píštěl, biliární ileus. Výskyt litiázy u diabetiků je lehce vyšší než v ostatní populaci, ale průběh bývá komplikovanější, zejména častějšími záněty, které probíhají těžce a nepříznivě ovlivňují morbiditu a mortalitu. Biliární bolesti nejsou u diabetiků častější (11) Fyzikální nález Nemocný je nápadně neklidný stále hledá úlevnou polohu. Naříká na krutou bolest, je bledý, zpocený, zchvácený. Často je lehce zvýšená tělesná teplota a někdy je přítomen i mírný ikterus. Břicho je vzedmuté, meteorické. Je palpačně citlivé až bolestivé pod pravým žeberním obloukem, pacient se brání vyšetření. Typickým příznakem je bolestivost v místě žlučníku při palpaci v inspiriu Murphyho příznak lékař položí svůj palec do oblasti předpokládaného žlučníku a vyzve nemocného, aby se nadechl. Dýchací vlna posune žlučník proti palpujícímu prstu, čímž vyvolá bolestivost, nemocný se nedodýchne. Bolest jej donutí dech přerušit (10). Může být bolestivý i brániční bod nad klíčkem vpravo nebo tlak na trny Th. obratlů 8-11 či vpravo od nich (35). 34

35 3 Cholesterolové konkrementy Laboratorní nález V laboratorním nálezu je mírná leukocytóza, v moči je zvýšena hladina urobilinogenu, mohou být přítomny i stopy bilirubinu. V séru mohou být zvýšeny hodnoty bilirubinu a krátkodobě i aktivity aminotransferáz (52) Zobrazovací vyšetřovací metody Dominující zobrazující metodou je dnes abdominální ultrasonografie, která je schopná zachytit i konkrementy o průměru > 3 mm. Perorální cholecystografie se dnes používá jen vzácně, pouze jako doplněk ultrasonografie (52). Tabulka 9. Význam zobrazovacích metod v diagnostice cholecystolitiázy (35) Metoda Výhody Nevýhody Komentář levný, snadno malá výtěžnost dostupný Nativní smímek břicha Cholecystografie (OCG) Ultrasonografie Radionkulidová cholescintigrafie (HIDA, DIDA) levná, dostupná identifikace: % kamenů rychlá, levná, zobrazení >95 % konkrementů, posouzení: kontrakce objemu žlučníku, není limitována: ikterem, graviditou, současné zobrazení: játra, slezina, cévy identifikace průchodnosti d. cysticus, vyšetření žlučovodů neidentifikuje konkrementy <2 mm, alergie, časová náročnost limitace: obezita, ascites, plyn ve střevech, podání barya limitace: gravidita patognom. nálezy: kalcifikace, konkrementy, porcelánový žlučník, biliární ileus, emfyzematózní cholecystitida doplňuje ultrasonografii odhalí anomálie adenomy posoudí funkce žlučníku nejvýhodnější metoda detekce konkrementů optimální pro dg: cholecystitidy 35

36 3 Cholesterolové konkrementy Komplikace Akutní cholecystitidy zánět žlučníku je častou komplikací. Podle průběhu se dělí na akutní a chronické. Mezi další možné komplikace lze zařadit choledocholitiázu, akutní cholangitidu, chronickou cholangitidu, biliární ileus a benigní a maligní nádory žlučníku a žlučových cest Akutní kalkulózní cholecystitida Jde o závažné zánětlivé onemocnění žlučníku a jednu z velmi častých akutních břišních příhod. U více než 90 % nemocných je současně přítomna cholecystolitiáza. V patogenezi nemoci se v současné době uvažuje především o dvou faktorech: obstrukci ductus cysticus žlučovým konkrementem zánětu stěny žlučníku Obstrukce d. cysticus navazuje ve většině případů na biliární koliku. Příčinou obstrukce je nejčastěji konkrement, ale může jít pouze o biliární sludge. Po obstrukci cystiku dochází ke koncentraci žluče a vzniku toxických látek, např. lyzolecitinu, které vedou k zánětu stěny žlučníku. Nemožnost vyprázdnění žlučníku je provázena vzestupem intraluminálního tlaku ve žlučníku. Žlučník se roztahuje a tím dochází ke kompresi kapilár a lymfatických cév ve stěně žlučníku a následně k ischémii. Zánět vede k uvolňování mediátorů zánětu. Zánět je v prvních 24 hodinách sterilní, pak dochází ke kontaminaci střevními bakteriemi, především Escherichia coli. Zánět postihne většinou celou žlučníkovou stěnu a může dojít i k lokální peritonitidě. Hlavním rizikovým faktorem vzniku akutní cholecystitidy je cholecystolitiáza. Jen vzácně komplikuje cholecystitida asymptomatickou cholecystolitiázu. K propuknutí nemoci může dojít v každém věku, ale nejčastěji jsou postiženy obézní ženy ve věku let. Pokud pacient trpí cholelitiázou, nastává akutní cholecystitida častěji u mužů než u žen. Významným rizikovým faktorem je diabetes mellitus. U % diabetických pacientů s cholelitiázou se vyvine akutní cholecystitida. Diabetici s tímto akutním onemocněním mají mnohem více komplikací. Za jednu z možných příčin se považují aterosklerotické změny a. cystica. U starších osob se může akutní cholecystitida vyvinout bez předchozích obtíží. U dětí je cholelitiáza vzácná a případy akutní cholecystitidy jsou nejčastěji akalkulózní. Masivní zánět může vést ke hnisání obsahu k empyému žlučníku. Neléčený empyém vede ke tvorbě intestinální píštěle nebo k perforaci stěny žlučníku a následnému vzniku peritonitidy. Perforace je přítomna u 3-15 % nemocných s akutní cholecystitidou (52) Chronická kalkulózní cholecystitida Chronická kalkulózní cholecystitida je nejčastějším typem onemocnění žlučníku u nemocných s cholecystolitiázou. Jedná se o kombinaci cholecystolitiázy a 36

37 3 Cholesterolové konkrementy chronického zánětu stěny žlučníku. Žlučník je ve většině případů svraštělý, se zánětlivou ztluštělou stěnou, která může být kalcifikovaná. Je přítomna mnohočetná cholecystolitiáza s blokádou žlučovodu. Ve svém luminu žlučník obsahuje zahuštěnou, odbarvenou žluč s různým počtem konkrementů či biliárního sludge. Symptomy se velice překrývají se symptomatologií jiných nemocí gastrointestinálního traktu, především dráždivého tračníku. Nemocní mají dyspeptický syndrom s tlaky v pravém podžebří, nesnášenlivostí některých jídel, občasnými biliárními kolikami. Častá je nauzea, zvracení je vzácné (11) Choledocholitiáza Choledocholitiáza je přítomnost žlučových konkrementů v extrahepatálních nebo intrahepatálních žlučových cestách. Konkrementy ve žlučových cestách mohou být rozděleny do dvou skupin. 1. Primární konkrementy vznikají de novo ve žlučových cestách a obsahují především kalciumbilirubinát, kalciumpalmitát, s malým a variabilním obsahem cholesterolu, kalciových mýdel a mastných kyselin. Jsou měkké, žlutohnědé. V jejich patogenezi se uplatňují dva faktory infekce a stáza žluči. Vznikají nejčastěji při neúplné obstrukci žlučových cest v místě traumatických nebo zánětlivých stenóz a dilatací žlučových cest. Konkrementy mohou být solitární či mnohočetné. Z infekčních agens se uplatňují Escherichia coli a Klebsiella, ale i další gramnegativní a anaerobní mikroorganismy (rody Bacteriodes a Clostridium), které produkují enzymy katalizující rozklad bilirubinu a fosfolipidů. 2. Sekundární konkrementy jedná se o vycestovalé kameny ze žlučníku. Konkrementy mají charakteristické složení žlučníkových kamenů s převahou cholesterolu. Na jejich migraci do žlučových cest se podílí průměr a průchodnost žlučovodu. Choledocholitiázou je komplikováno asi 8-15 % cholecystolitiáz. Frekvence vzrůstá s věkem. U pacientů nad 60 let je výskyt choledocholitiázy kolem 18 %. Incidence výrazně roste ve věku nad 75 let, kdy dosahuje 30 %. Konkrementy se ukládají v choledochu, kde dále rostou a dilatují žlučové cesty, které mohou částečně nebo úplně uzavřít (35, 65) Akutní cholangitida Cholangitida je zánět především intrahepatálních žlučových cest. Je spojena s částečnou nebo úplnou obstrukcí žlučových cest. Příčinou parciální obstrukce je choledocholitiáza, biliární striktury, kongenitální malformace, vzácněji nádorová obstrukce žlučových cest. Stagnace žluči je predisponujícím okamžikem pro infikování žluči střevními mikroorganismy (E. coli, bakterie rodu Clostridium, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Proteus). Žlučovody jsou naplněny infikovanou žlučí nebo hnisem. Žlučovody se zánětlivě mění. Dochází k porušení jejich motility a ztluštění stěn. Infekce může ascendentně pronikat do jater, kde vzniká nejen 37

38 3 Cholesterolové konkrementy cholangitida intrahepatálních žlučovodů, ale i mnohačetné abscesy žlučovodů. Proces může vést až ke vzniku generalizované sepse (35). kolem Chronická cholangitida Chronické formy cholangitid jsou velmi záludné. Tam, kde klinický obraz nebyl nikdy hrozivý, ale nenápadný, hrozí závažné zánětlivé komplikace abscesy, píštěly, vznik sekundární biliární (obstrukční) cirhózy. Tyto záludné formy jsou někdy označovány jako cholangitis lenta. Jediným znakem může být vysoká sedimentace erytrocytů, případně lehké známky cholestázy (11) Biliární ileus Biliární ileus je příhodou vzácnou, ale nikoliv raritní. Tvoří asi 2 % všech střevních uzávěrů. Většina kamenů, které projdou do trávicího ústrojí, je klinicky němá. Obstrukci vyvolává konkrement, který při chronické cholecystitidě vedoucí ke srůstům s okolními strukturami za vzniku píštělě, prošel tímto píštělem do žaludku nebo střeva. Místem obstrukce je nejčastěji terminální ileum, ale může k ní dojít i v bulbu duodena. Obstrukci mohou způsobit kameny o průměru větším než 2,5 cm. Ileus není způsoben pouze konkrementem, ale i městnajícím se zahuštěným střevním obsahem a spazmem střeva. Nejčastěji jsou postiženy staré osoby, které mají dlouholetou cholelitiázu a chronickou cholecystitidu. Obtíže, u těchto osob, mohou být dlouho nevýrazné a diagnóza velmi obtížná. Ve skupině starých osob se tato choroba vyznačuje vysokou letalitou. Tato nemoc je pozorována také u pacientů, u kterých došlo k ileu z kamene po provedeném endoskopickém výkonu na žlučových cestách, a to s odstupem 6-24 hodin po výkonu. Zde je diagnóza snazší a výsledky chirurgického výkonu příznivější (11, 35) Nádory žlučníku Nádory žlučníku a žlučových cest bývají zřídka maligní, jsou však provázeny rychlou progresí nemoci a velmi nepříznivou prognózou (35). Benigní nádory: Benigní nádory žlučníku jsou velmi vzácné. Větší význam má pouze papilom a adenom. Klinicky jsou obvykle němé, jejich maligní zvrat je extrémně vzácný. Jejich nález je většinou náhodný během vyšetření či operace. Papilom žlučníku je často mnohočetný, ale může se vyskytnout i jako solitární. Je přisedlý nebo stopkatý, spíše malý. Bývá provázen cholecystolitiázou. Adenom žlučníku bývá lokalizován nejčastěji v infundibulu žlučníku, kde je nejvíce mukózních žlázek. Tvoří měkké, přisedlé útvary. Asi u poloviny případů je současně cholecystolitiáza (11). 38

39 3 Cholesterolové konkrementy Maligní nádory: Rakovina žlučníku byla poprvé popsána v roce 1777 Maxmiliánem Stollem. O více než 200 let později je pozdní diagnóza a absence účinné léčby typickým znakem této nemoci (52, 53). V léčbě maligních chorob nedává prognóza karcinomu žlučníku mnoho naděje. Pět let přežívá pouze 5 % nemocných (60). Adenokarcinom žlučníku tvoří méně než 1 % všech malignit. Je nejčastějším nádorem žlučových cest a pátým nejčastějším nádorem trávicího ústrojí (40). Nádor má tendenci k rychlé progresi do jaterní tkáně a k tvorbě metastáz. Roste tedy infiltračně v celém žlučníku, jen asi v 10 % případů postihuje jen fundus a krček žlučníku. Z fundu prorůstá do jater, do tračníku, na peritoneum a omentum, z krčku do lymfatických uzlin v hilu jater (10). Postiženy jsou převážně ženy starší 70 let. Poměr žen a mužů je 3:1 (35). Při zkoumání výskytu nádoru byly zaznamenány výrazné geografické rozdíly (Tabulka 10). Incidence rakoviny žlučníku koreluje s prevalencí žlučových kamenů. V populaci s vysokou prevalencí rakoviny žlučníku a žlučových cest, jako např. obyvatelé Chile, Bolívie, severoameričtí indiáni, američtí Mexičané a středoevropané, je také vysoká prevalence cholelitiázy. Výskyt žlučových kamenů zvyšuje riziko vzniku rakoviny (u pacientů s cholelitiázou je toto riziko 4-5krát vyšší ve srovnání s osobami bez cholelitiázy) (46). Za prekancerózu se považuje porcelánový žlučník, jehož stěny jsou kalcifikovány a téměř vždy jsou v něm přítomny konkrementy. Porcelánový žlučník je obvykle diagnostikován u jedné čtvrtiny postižených. Vysoce rizikové jsou žlučové kameny větší než 3 cm (47) a kombinace cholelitiázy s kongenitální deformací žlučníku a adenomyomatózou. Adenomyomatóza je hyperplazie sliznice a svaloviny, která způsobuje ztluštění stěny žlučníku, ve které jsou intramulární divertikly. V prvních období je adenokarcinom žlučníku překryt dlouhodobou anamnézou žlučníkových obtíží. V popředí jsou spíše necharakteristické dyspeptické obtíže. V pozdější fázi je nejvýraznějším příznakem bolest v pravém podžebří, která je trvalého charakteru. Je přítomno úporné nechutenství, hubnutí a kachektizace. Metastázy v játrech, tlak lymfatických uzlin v hilu jater se projeví obstrukčním oktetem, který je nepříznivým prognostickým ukazatelem (35). 39

40 3 Cholesterolové konkrementy Tabulka 10. Rozdíly výskytu rakoviny žlučníku a žlučových cest podle původu pacientů (hodnoty upraveny pro míru výskytu na obyvatel) (42) Rakovina žlučníku a Původ účastníků žlučových cest výzkumu Muži Ženy Američtí indiáni 3,8 10,3 Setif, Alžírsko 3,6 9,8 Trojillo, Peru 2,3 6,9 Quito, Ekvádor 2,1 5,5 Cali, Kolumbie 1,2 4,9 Krakow, Polsko 3,1 5,9 Porto Alegre, Brazílie 0,7 3,9 Česká republika 2,6 5,1 Slovensko 1,8 5,0 Latina, Itálie 1,8 3,9 Nagasaki, Japonsko 2,7 4,4 Kostarika 1,0 3,2 Granada, Španělsko 1,7 3,5 Kanada 2,1 4,0 Montevideo, Uruguay 1,2 3,0 Hispánci, Kalifornie 1,0 3,5 Švédsko 1,2 2,9 Haut Rhin, Francie 1,4 2,9 Graubunden, Švýcarsko 0,9 2,5 Shanghai, Čína 1,2 2,2 Jižní Austrálie 0,7 2,0 Izrael 0,4 1,7 USA, běloši 0,4 1,0 USA, černoši 0,6 0,8 Anglie, Skotsko 0,4 0, Nádory žlučových cest Benigní nádory: Benigní nádory žlučových cest jsou extrémně vzácné. Nejčastěji jde o papilom, který prominuje do žlučových cest. Je malý, měkký, vaskularizovaný, ojedinělý či mnohočetný. Adenom může být solidní, cystický i smíšený. Jeho velikost velmi kolísá od drobných až po velké (v průměru až 15 cm). Maligní nádory: Tvoří 2-3 % všech malignit. Jejich incidence však stoupá (nyní 0,01-0,2 %). Častěji jsou karcinomy žlučových cest u nemocných s ulcerózní kolitidou, primární sklerozující cholangitidou a kongenitálními anomáliemi žlučových cest. 40

41 3 Cholesterolové konkrementy Tumor se šíří infiltrativně v submukóze, někdy současně na několika místech. Rychle dochází k uzávěru žlučovodů. Nad stenózou dochází k dilataci žlučových cest. Nádor může prorůstat do jater a okolních orgánů, pravé metastázy zakládá obvykle později (játra, plíce). Predilekčním místem výskytu primárního cholangiokarcinomu je oblast bifurkace žlučovodu. Nádory žlučových cest jsou klasifikovány podle lokalizace: nádory horní třetiny hilové nádory, nádory hepatiků či společného hepatiku, jsou nejčastější nádory střední třetiny od vyústění d. cysticus po stěnu duodena nádory dolní třetiny od stěny duodena po Vaterovu papilu Za významný predisponující faktor se označuje stáza žluči a zánět stěny žlučovodů. Karcinomy žlučových cest jsou 2-3krát častější u mužů než žen. Postiženy jsou většinou starší osoby průměrného věku let.v preikterické fázi jsou nemocní většinou bez obtíží nebo mají jen mírné nechutenství a pokles hmotnosti. Prvním specifickým příznakem je až obstrukce žlučových cest. Nemusí být úplná, vzniká většinou bezbolestně. Až 30 % nemocných má příznaky cholangitidy. Mohou se objevit i průjmy se steatoreou (11) Léčba Biliární bolesti (koliky) Léčba biliární bolesti (koliky) spočívá v hladovce, klidu na lůžku, teplými obklady na podjaterní krajinu. Medikamentózně se podávají intravenózně spazmolytika v kombinaci s analgetiky: Algifen (metamizol), Buscopan, Buscolysin (butylskopolamin). Při neúspěchu podáváme Dolsin (pethidin). Vyhýbáme se morfiu vzhledem k riziku kontrakce Oddiho svěrače. Biliární kolika by měla odeznít maximálně do 4 hodin. Terapie v chronické fázi závisí na typu onemocnění (35) Asymptomatická cholecystolitiáza Asymptomatická cholecystolitiáza vyžaduje pouze sledování. Cholecystektomie (odstranění žlučníku) je u asymptomatické cholelitiázy indikována pouze u rizikových osob, jakými jsou např. imunosuprimovaní, mladí nemocní (do 45 let), diabetici, nemocní, u nichž je plánována transplantace, dále nemocní s cholelitiázou a anomáliemi žlučníku, s konkrementy většími než 3 cm, s porcelánovým žlučníkem, s pozitivní rodinnou anamnézou karcinomu žlučníku. Preventivní cholecystektomii u asymptomatických osob většina autorů nedoporučuje (50) Symptomatická cholecystolitiáza Jediným účinným řešením u symptomatické cholecystolitiázy je klasická nebo laparoskopická cholecystektomie. 41

42 3 Cholesterolové konkrementy Cholecystektomie má následující indikace: symptomatická cholelitiáza především s příznaky typu biliárních kolik. komplikovaná cholelitiáza cholecystitidy, choledocholitiáza, perforace žlučníku, žlučníková píštěl. stavy, které by mohly vést ke vzniku maligního onemocnění porcelánový žlučník, kongenitální malformace žlučníku s cholelitiázou (35, 50). Cholecystektomie klasickou otevřenou cestou se provádí od roku Četnost jejího provedení byla významně omezena nástupem laparoskopické cholecystektomie. Nevýhodami této chirurgické metody jsou větší bolesti v operační ráně břišní stěny a pomalejší návrat funkcí nitrobřišních orgánů. Je zde také větší pravděpodobnost možnosti vzniku pooperační kýly v jizvě po operačním řezu. Předností je větší přehlednost v operačním poli, především u stavů s jizevnatými deformacemi v okolí žlučníku, průběhu žlučovodů a jaterních cév po předchozích těžkých zánětech nebo po operačních zákrocích. Klasická operace, provedená technikou otevřeného výkonu, je nezbytná především v případech, kdy je žlučník hluboce zanořen do jaterní tkáně nebo kde jsou rozsáhlé srůsty s okolními tkáněmi nebo je-li zánětlivě změněna žlučníková stěna. Klasická operace je rovněž nutná ve všech případech, kdy je třeba odstranit kaménky nejen ze žlučníku, ale i ze žlučových cest. Přístup do podjaterní krajiny je dán řezem v pravém podžebří (69). Pooperační péče po klasické cholecystektomii zahrnuje (69): setrvání několika dnů pod dohledem lékařů krátkodobé odsávání žaludečního obsahu sondou z důvodu roztažení žaludku v důsledku pooperační obrny střeva drénování operačního pole zapříčiněné odvodem krvavého sekretu nebo žluči z drobných kapilár na spodině jater po odstranění žlučníku podávání analgetik v prvních dnech intravenózní cestou v prvních hodinách po operaci setrvává pacient na lůžku, od dalšího dne se má z preventivních důvodů (předcházení zánětům plic a žilním trombózám) pohybovat, např. sedat vedle lůžka. po vymizení pooperační obrny střev je trávicí trakt postupně zatěžován jídlem Laparoskopická cholecystektomie byla poprvé provedena v roce 1987 a od té doby, díky velkému pokroku v operační technice a přístrojovému vybavení, se stala základní metodou léčby cholelitiázy. Procento přeměny taktiky operačního výkonu z laparoskopické cholecystektomie na otevřenou cholecystektomii kolísá v závislosti na zkušenostech operatéra a operační indikaci, většinou nepřesáhne 5-10 % (64). Laparoskopie významně zkracuje nutnost hospitalizace (průměrná doba činí 2 dny), pooperační průběh a rekonvalescenci. Je finančně méně náročná. Odpadá riziko spojené s vyšším věkem. Operace je velmi úspěšná i u pacientů s předchozími 42

43 3 Cholesterolové konkrementy intraabdominálními výkony. Výkon je při redukci pneumoperitonea úspěšně proveditelný i v graviditě až do konce druhého trimestru bez negativního efektu na termín porodu. Výkon je možné provést i u silně obézních osob bez významnějšího počtu konverzí taktiky operace a komplikací. Hernie v operačních jizvách jsou vzácné (Příloha VI). Možné komplikace souvisí se zaváděním cca 4 litrů CO2, kdy zvednutím bránice, do jisté míry, dochází k zásahu do funkce nitrohrudních orgánů. Nejzávažnější komplikací je poranění žlučových cest, které je popisováno asi u 0,6-1,5 % operovaných. Procento je vyšší než u otevřených operací. Často se jedná o závažná poranění podvázání nebo resekce žlučových cest. Únik žluče do dutiny břišní z pahýlu cystiku či z lůžka žlučníku je popisován asi u 0,5 % operovaných. Až u 26 % operovaných je nejčastější komplikací perforace žlučníku s únikem konkrementů do dutiny břišní. Komplikace je vždy ošetřena peroperačně a není provázena závažnějšími trvalými problémy (10, 49, 50). Disoluční léčba cholelitiázy je alternativou k chirurgické léčbě. Invazivnost a rizikovost chirurgické léčby cholelitiázy vedla k snaze najít látky, které by byly schopny po perorální aplikaci rozpustit žlučové konkrementy a zabránit jejich novotvorbě. V léčbě se používají dvě přirozeně se vyskytující žlučové kyseliny chenodeoxycholová a ursodeoxycholové. Úspěšnost úplné disoluce se podle výběru nemocných pohybuje mezi %. Perorální léčba cholelitiázy má následující indikace: 1. Symptomatická cholecystolitiáza s nízkou frekvencí obtíží, bez známek komplikací (cholecystitida, choledocholitiáza, cholangitida) u osob: a) s vysokým rizikem operačního výkonu (vysoký věk, kardiální insuficience, maligní arytmie, respirační insuficience), b) zásadně odmítajících operační řešení, c) s nálezem sludge a krystalů cholesterolu ve žlučníku (mikrokonkrementy). 2. Choledocholitiáza s cholesterolovými kameny > 3 mm (při volném odtoku žluče do duodena) 3. Choledocholitiáza za nádorovou, kongenitální nebo zánětlivou stenózou žlučových cest, kterou nelze řešit operačně nebo endoskopicky 4. Hepatikolitiáza neřešitelná operačně ani endoskopicky Předpoklady ze strany pacienta: 1. Symptomatický nemocný s nízkou frekvencí obtíží bez zánětlivých nebo anatomických změn na žlučníku a žlučových cestách 2. Spolupráce nemocného při dlouhodobé terapii (12-24 měsíců) 3. Informovanost pacienta o nežádoucích efektech, rekurenci nemoci 43

44 3 Cholesterolové konkrementy Kritéria z hlediska konkrementů: 1. Rentgenově nekontrastní cholesterolové konkrementy 2. Velikost kamenů nejvýhodnější jsou drobné konkrementy do průměru 5 mm, horní hranice velikosti konkrementů, které mají naději na rozpuštění je 17 mm 3. Funkční žlučník se zachovanou kontrakční schopností a dobrou kontraktilitou 4. Průchodný žlučovod Volná kapacita žlučníku by měla být alespoň 50 %. Kontraindikace: 1. Zánětlivé nemoci žlučníku a žlučových cest 2. Neprůchodný žlučovod 3. Gastroduodenální vředová choroba 4. Chronické průjmy 5. Gravidita a šestinedělí 6. Při aplikaci kyseliny chenodeoxycholové všechna akutní a chronická onemocnění jater Při disoluční léčbě využíváme kyselinu chenodeoxycholovou a kyselinu ursodeoxycholovou. Základním mechanismem účinku kyseliny chenodeoxycholové (CDCA, 3α,7αdihydroxy-5β-cholan-24-ová kyselina) je snížení endogenní syntézy cholesterolu, a tím pokles jeho koncentrace ve žluči. Ke snížení endogenní syntézy cholesterolu dochází snížením aktivity limitujícího enzymu syntézy cholesterolu, 3-hydroxy-3- metylglutaryl-koenzym-a-reduktázy (3-HMG-CoA-reduktázy). Tím se žluč stává hyposaturovanou cholesterolem a dochází k přesunu cholesterolu z fáze krystalické do fáze micelární. Dalšími mechanismy jsou zvětšení a změna složení poolu žlučových kyselin. Absorpce cholesterolu ze střeva je ovlivněna nevýznamně. Snížení syntézy cholesterolu provází změna regulace LDL receptorů, to vysvětluje vzestup plazmatických koncentrací cholesterolu. Mezi nežádoucí účinky léčby patří přechodné zvýšení aktivit transamináz během léčby (10-25% léčených) a průjmy (10-30 %), kdy příčinou je poškození permeability střevní sliznice, vedoucí ke zvýšené sekreci vody do lumen střeva. K závažnějším vedlejším příznakům patří mírný vzestup plazmatických hodnot LDL cholesterolu o 5-12 %. Optimální denní dávka je mg/kg/den. Obvyklá denní dávka je mg v závislosti na tělesné hmotnosti. Dominující část dávky má být podána večer před spaním. Doba aplikace je měsíců. Dnes je kyselina chenodeoxycholová výjimečně podávána jako monoterapie a byla vytlačena lépe tolerovanou kyselinou ursodeoxycholovou. Preparáty, obsahující kyselinu chenodeoxycholovou, jsou např. Chenosan, Chenofalk (8, 72). 44

45 3 Cholesterolové konkrementy Kyselina ursodeoxycholová (UDCA, 3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-ová kyselina) je přirozeně se vyskytující žlučovou kyselinou. Od kyseliny chenodeoxycholové se liší polohou hydroxylové skupiny v poloze 7. Poprvé byla izolována ze žluče polárního medvěda a odtud pochází její název (ursus = medvěd). Mechanismus účinku spočívá ve zvýšení kapacity tvorby tekutých krystalů a blokádou resorpce cholesterolu ze střeva. Kyselina ursodeoxycholová je schopna zabránit vzniku konkrementů při rychlé redukci hmotnosti a u nemocných na dlouhodobé parenterální výživě. Denní dávka činí 8-10 mg/kg/den. Byla provedena studie, které se účastnilo 30 pacientů s mikrolitiázou. Tito pacienti byli rozděleni na dvě skupiny po 15 lidech. První skupina dostávala 150 mg ursodeoxycholové kyseliny a druhá skupina 300 mg. Všichni pacienti podstoupili 12měsíční léčbu. Žlučové konkrementy se opětovně objevily po 12 měsících, u 10 pacientů z první skupiny a 1 pacienta z druhé skupiny. Závěrem studie bylo, že denní dávka 300 mg UDCA byla efektivní při snížení opětovného výskytu kamenů u 90 % pacientů, kteří byli léčeni po dobu 12 měsíců (20). Vedlejší účinky jsou velmi malé průjmy jsou výjimečné. Při léčbě je zvýšený sklon ke kalcifikaci žlučových konkrementů (11, 35, 50). Při léčbě je nutné sledovat jaterní testy a parametry lipidového spektra v 3měsíčních intervalech. V 6měsíčních intervalech provádíme ultrasonografii. Pokud nedojde po 12měsíční léčbě k významnému zmenšení konkrementů, doporučuje se léčbu ukončit. Průměrná rychlost disoluce je 1 mm za měsíc (11, 50). Do 5ti let po disoluci cholelitiáza recidivuje u 60 % nemocných (50). Litotripse extrakorporální rázovou vlnou (ESWL extracorporal shock-wave litotripsy) byla poprvé použita v roce Metoda je nejvhodnější u solitárních konkrementů, méně vhodná je pro mnohočetné kameny. Cílem léčby je fragmentace kamenů. Používá speciální rázové vlny, které jsou produkovány generátorem mimo tělo a centrovány na kámen. Rozpadlé kameny jsou pak rozpouštěny, nejčastěji žlučovými kyselinami. Fragmentace je dosahováno až u 90 % nemocných. Tato metoda léčby je indikována u pacientů s maximálně 2 konkrementy do průměru 20 mm a se zachovalou evakuační schopností žlučníku. Po 6měsíční terapii disoluce dosahuje % pacientů. Komplikace (blokáda Vaterovy papily, cholecystitida) jsou vzácné a mírné. Asi u % pacientů je po fragmentaci přítomna žlučníková kolika, která souvisí s pasáží fragmentů choledochem. Výkon se provádí ambulantně a není zatížen významnější morbiditou. Procenta recidivy jsou stejná jako při disoluční léčbě (10, 35, 50). Přímá disoluce konkrementů ve žlučníku se v Evropě prakticky neprovádí. Kameny jsou rozpouštěny během několika hodin po přímé aplikaci metyl-terbutyléteru nebo etylpropionátu do žlučníku (50). Konzervativní léčení (lázeňské léčení, choleretika, cholekinetika) je považováno za zbytečné, ekonomicky náročné. Má být omezeno jen na čas po biliární kolice, na 45

46 3 Cholesterolové konkrementy osoby zásadně odmítající operační řešení a na období do provedení cholecystektomie (50) Terapie cholelitiázy v období gravidity Těžká biliární kolika má být nejdříve léčena konzervativně adekvátní hydratací a podáváním spazmo-analgetické medikace. Po odeznění symptomů je vhodná žlučníková dieta. Až u 70 % žen s biliární kolikou dochází v graviditě k relapsu. Riziko relapsu je tím vyšší, čím častější je první manifestace. Cholecystektomie je indikována u žen s příznaky přetrvávajícími déle než 4 dny, nebo rekurentními symptomy, zejména pokud jsou doprovázeny váhovým úbytkem a nemožností adekvátního perorálního příjmu, který by vedl ke zhoršení nutričního stavu. Druhý trimestr je obdobím s nejmenším rizikem komplikací při cholecystektomii. Ve třetím trimestru vzrůstá riziko předčasného porodu (15) Žlučníková dieta Cílem této diety není ovlivnění tvorby cholecystolitiázy, ale zabránění vzniku žlučníkových záchvatů a dalších komplikací, s touto chorobou spojených (39). Dieta je podpůrným činitelem léčby u velké části nemocných s onemocněním žlučníku, žlučových cest a pankreatu. Velkou skupinou jsou nemocní, kterým je dieta doporučována na přechodnou dobu. Dieta není nikdy léčbou kauzální, to znamená, že neodstraní onemocnění, zatímco chirurgické výkony při cholelitiáze vedou v příznivých případech k uzdravení. Proto ve všech případech, kde je možno onemocnění vyléčit, je dieta používána jen na přechodnou dobu, jako doplněk léčby. Příkladem je období po operaci žlučových kamenů. Dietu je také potřeba dodržovat po celou dobu rozpouštění kamenů, kdy vlivem léčby často dochází ke zvýšenému riziku žlučníkových záchvatů a dalších komplikací. U některých chorob (cholecystitis chronica, pancreatitis chronica a dalších) je dieta součástí dlouhodobé léčby. Část nemocných s onemocněním žlučníku a žlučových cest je odkázána na podpůrnou medikamentózní léčbu, která se snaží zmírnit obtíže pacientů, ale neodstraní příčinu nemoci. Do této skupiny patří pacienti se symptomatickou cholelitiázou neřešenou chirurgicky (velké riziko operační zátěže), nemocní se zúžením žlučovodů, s chronickými záněty žlučníku a žlučovodů. 46

47 3 Cholesterolové konkrementy Z výše napsaného vyplývá, že žlučníková dieta není jednotná a liší se podle: 1. Typu onemocnění a) akutní (prudké) b) chronické (dlouhodobé) 2. Přítomnosti příznaků a) symptomatická cholelitiáza b) asymptomatická cholelitiáza 3. Typu nemocného záleží na věku, pohlaví, nutričním stavu (nadváha nebo naopak podvýživa) 4. Přítomnosti nebo nepřítomnosti komplikací (pankreatitida, zánět a infekce žlučových cest, jaterní poškození) 5. Zvoleného léčebného postupu nutnost dodržování diety při medikamentózní disoluci konkrementů, při předoperační přípravě 6. Přítomnosti jiného onemocnění diabetes mellitus, onemocnění ledvin (51) Žlučníková dieta při akutním onemocnění Je používaná po žlučníkovém záchvatu při cholecystolitiáze. Jedná se o přísnější dietu a podává se pouze krátkodobě (49). Mezi nejčastější akutní onemocnění žlučníku patří: akutní (prudký) zánět žlučníku a žlučových cest biliární bolest (kolika) Při akutním onemocnění žlučníku a žlučových cest a po cholecystektomii musí pacient dodržovat speciální dietu s přísným omezením tuků (dieta číslo 4-S). Doporučené dávky pro tuto dietu jsou: 20 g bílkovin, 10 g tuků, 350 g sacharidů, 60 mg vitaminu C, 7000 kj. Dieta je určena pro krátké období akutního onemocnění. Zpočátku je třeba zcela vynechat tuk, proto po stránce energetické není plnohodnotná, což vzhledem ke krátké době podávání není podstatné. Pokud je nemocný ve špatném nutričním stavu, je nutné zavedení intravenózní výživy. Kuchyňská úprava je šetřící mechanicky, chemicky i termicky. V prvních hodinách, po ústupu silných křečovitých bolestí a zvracení, doplňujeme především tekutiny, nejlépe ve formě slabého čaje. Po vymizení bolestí podáme karlovarský suchar, ovocný kysel. Po zklidnění všech obtíží přidáváme postupně obilné polévky, jídla z rýže, bramborovou kaši. Dieta je převážně sacharidová. Pokud nemocný toleruje lehce stravitelná jídla, přidáváme postupně bílkovinné potraviny (žlučníková dieta se při zlepšení stavu pacienta značí 4-SC), telecí maso, dle snášenlivosti případně mléčné výrobky. Při nekomplikovaném průběhu přecházíme na dietu číslo 4 s omezením tuků (49). Po úplném a trvalém odeznění obtíží obohacujeme jídelní lístek o další druhy libového masa a malá množství čerstvého tuku. 47

48 3 Cholesterolové konkrementy Tabulka 11. Vhodné a zakázané potraviny při dietě číslo 4-S (51) Potraviny Vhodné Zakázané Obiloviny, těstoviny Pečivo a pekárenské výrobky Mléko a mléčné výrobky Masa pšeničná krupice, dětská pšeničná krupička, pšeničná mouka bílá, rýže, rýžová mouka, ovesné vločky mixované nebo lisované, kukuřičná škrobová moučka, bramborová škrobová moučka, těstoviny bezvaječné, krupicové noky starší netučné bílé pečivo, dietní suchary mléko se povoluje až po odeznění největších obtíží, malé množství netučného mléka velmi naředěného vodou přidáváme zpočátku do kaší nebo pudingů, kysané mléčné výrobky a acidofilní mléko se povoluje pouze při dobré toleranci, tvaroh (podáváme při hepatitidě, ale ne při průjmech), pokud je snášen, může být ve formě slané či sladké při ustoupení obtíží povolujeme asi ve 4. dnu kuře (bez kůže) v dávce 30 g kroupy, krupky jako samostatný pokrm čerstvé pečivo a chléb, pečivo tukové, z listových, třených křehkých a kynutých těst, výrobky ze smažených těst tučné mléko, tučné jogurty, smetana, šlehačka, smetanové krémy, tvarohové krémy, tučné a pikantní sýry vnitřnosti, tučná masa (vepřové, skopové),smažená masa, zvěřina, konzervovaná, uzená, nakládaná pečená masa Ryby rybí filé vařené v dávce g, kapr, pstruh ryby uzené a konzervované Uzeniny trvanlivé salámy,uzeniny Tuky pouze tuky vázané na potraviny veškeré volné tuky, škvarky, sádlo, slanina, majonézy, přepalované tuky Vejce pouze bílky vaječný žloutek Ovoce vyzrálé banány, jablkové či broskvové pyré hrušky, angrešt, rybíz, maliny, hrozny, borůvky, jahody, švestky, ostružiny, fíky, datle, ořechy, mandle Zelenina mrkvové pyré, rajčatová šťáva, s povolením lékaře špenát, lisovaná nebo mixovaná dýně hlávkové zelí, kapusta, pórek, okurky, cibule, česnek, ředkvičky, ředkev, kupovaná zelenina v čalamádě, paprika Koření Nápoje Brambory petrželka, kadeřavá petrželka jemně nasekaná, méně pažitky, vanilkový cukr, citrónová šťáva čaj slabě černý, ovocné čaje, bylinkové čaje, šípkový čaj, stolní minerální vody bez CO2, ovocné šťávy (ne z kyselých druhů ovoce a bez chemických přísad) bramborová kaše, bramborová rýže celerová nať, pepř, chilli, nové koření, pálivá paprika, hřebíček, kari, hořčice, bujonové kostky, sójová omáčka, Maggi, Worcesterová omáčka, ocet, kečup vody s CO2, alkoholické nápoje včetně piva, džusy, silná zrnková káva, mléko jako samostatný nápoj 48

49 3 Cholesterolové konkrementy Žlučníková dieta při chronickém onemocnění V nemocničním dietním systému se při chronickém onemocnění žlučníku a v pooperační fázi po chlecystektomii indikuje dieta číslo 4 s omezením tuků. Strava má výběrem potravin a jejich úpravou šetřící charakter. Doporučené dávky pro tuto dietu jsou: 80 g bílkovin, 55 g tuků, 360 g sacharidů, 90 mg vitaminu C, 9500 kj, cholesterol do 300 mg (23). Základní zásady žlučníkové diety při chronickém (dlouhodobém) onemocnění: 1. Vhodná energetická hodnota. Dietu dodržují nemocní s chronickým onemocněním žlučníku a žlučových cest dlouhodobě, po celý život. Je třeba, aby strava poskytovala dostatek energie. U nemocných s normální tělesnou váhou nesmí pacient zhubnout, naopak u obézního nemocného je vhodný pokles tělesné hmotnosti (49). 2. Omezení obsahu tuku v dietě. Je hlavní zásadou žlučníkové diety. Množství tuků je výrazně sníženo. Celkový denní příjem by měl být 55 g (25 g tuku vázán na potraviny, zbylých 30 g představuje volný tuk, který by měl být rozložen během dne takto: 15 g ráno k snídani, 10 g na oběd a 5 g na večeři). Přednostně zařazujeme tuky rostlinného původu, které zajišťují přísun mononenasycených a polynenasycených mastných kyselin, které naše tělo neumí vyrobit (39). Omezujeme hlavně tuky živočišné, které jsou zdrojem nasycených mastných kyselin a cholesterolu. Nejlépe je tolerován jednodruhový olej (olivový, slunečnicový, řepkový), který se přidává do hotových pokrmů a čerstvé máslo na pečivo(16). Tuky se neupravují žádnou tepelnou úpravou ani vařením, nebo dušením, aby nebyly poškozeny nenasycenené mastné kyseliny. 3. Vyloučení přepálených tuků. Při vysoké teplotě vznikají oxidační produkty tuků, které jsou vysoce reaktivní a tvoří složité interakční produkty s bílkovinami a sacharidy. Tyto produkty jsou působením trávicích enzymů špatně štěpitelné a nevstřebávají se (49). 4. Frekvence jídel. Nejlepší prevencí vzniku cholelitiázy a zánětů žlučníku je pravidelné vyprazdňování jeho obsahu. Nejlepším přirozeným podnětem pro smrštění a evakuaci žlučníku je jídlo. Je proto optimální dodržovat pravidelnost v rozdělení denních jídel, jíst raději častěji a menší dávky, nejlépe 5-6krát denně a vynechat objemné večeře (49). 5. Mléko a mléčné výrobky se zařazují do diety podle tolerance nemocného. Někteří nemocní snášejí mléčné výrobky dobře. Ale u značné části pacientů se vyskytuje nesnášenlivost, která asi souvisí se sníženou kyselostí žaludeční šťávy či chyběním enzymů, které štěpí laktózu (16). Tito nemocní mohou však tolerovat kysané mléčné výrobky, protože velká část laktózy se mění na kyselinu mléčnou. 49

50 3 Cholesterolové konkrementy 6. Technologická úprava pokrmů. Má být šetřící po stránce mechanické, chemické a termické. To znamená, že připravené pokrmy nebudou dráždit trávicí ústrojí: a) mechanicky dráždí u: masa: šlachy, blány, kůrečky vznikající při pečení zeleniny: tuhé slupky, dřevnaté části, dále např. starý květák ovoce: pecky, jádra, pecičky (maliny, angrešt, rybíz) koření: celý kmín b) chemicky přepalované tuky ostré koření kůrečky vznikající při pečení masa přeslazené, přesolené, překyselené pokrmy nápoje s CO2, silná zrnková káva, alkoholické nápoje silné masové vývary a šťávy, bujony c) termicky příliš horké pokrmy, nápoje příliš ledové, mražené pokrmy, nápoje 7. Vyloučení komplikovaných, tučných a nadýmavých pokrmů, které jsou velmi těžce stravitelné a špatně se snášejí. 8. Všechny pokrmy musí být upraveny doměkka. Mají být požívány pomalu, v klidu, ne ve spěchu. Důležité je, aby jídlo bylo chutné a jídelní lístek pestrý. Smyslem diety je vrátit příjem potravy mezi životní radosti, nikoliv odsoudit nemocného k požívání méně chutných jídel. Nevhodně pojatá žlučníková dieta, pak zákonitě svádí nemocného k jejímu soustavnému porušování a dochází ke vzniku nových a nových bolestivých záchvatů (39). 50

51 3 Cholesterolové konkrementy Tabulka 12. Zakázané a vhodné potraviny při žlučníkové dietě (18, 49, 51, 68) Potraviny Vhodné Zakázané Obiloviny, těstoviny pšeničná krupice, pšeničná mouka bílá, rýže, rýžová mouka, ovesné kroupy, krupky jako vločky, kukuřičná mouka a krupice, těstoviny bezvaječné samostatný pokrm Pečivo a pekárenské výrobky Mléko a mléčné výrobky Masa starší netučné bílé pečivo, starší bílý toastový chléb, dietní suchary, dětské piškoty, starší netučná vánočka netučné, nízkotučné mléko, jogurty se sníženým obsahem tuku, kysané mléčné výrobky, tvaroh netučný (přírodní nebo ochucený povoleným ovocem či na slano jako pomazánka), nízkotučné sýry čerstvé, tavené bez přídavků a příchutě a na strouhání bez pikantní chutě a s nízkým obsahem tuku mladá masa - telecí, libové hovězí (odblaněné, odleželé), vepřová libová kýta, kuře, krůta, králík (bez kůže) čerstvé pečivo a chléb, pečivo tukové, z listových, třených křehkých a kynutých těst, výrobky ze smažených těst tučné mléko, tučné jogurty, smetana, šlehačka, smetanové krémy, tučné a pikantní sýry vnitřnosti, tučná masa (vepřové, skopové),smažená masa, zvěřina, konzervovaná, uzená, nakládaná pečená masa Uzeniny lázeňská libová šunka, šunkový a drůbeží salám, párky drůbeží a kuřecí trvanlivé salámy,uzeniny Ryby rybí filé, kapr, pstruh ryby uzené a konzervované, v octovém nálevu s cibulí aj. Tuky máslo, kvalitní rostlinný olej, rostlinný tuk (nepřepálené tuky) škvarky, sádlo, slanina, majonézy, přepalované tuky Vejce pouze bílek, 1 kus/den celého vejce jako součást pokrmů vaječný žloutek Ovoce Zelenina Koření Nápoje zralá jablka, banány, meruňky, broskve, pomeranče, kiwi, grepy, mandarinky, nejčastěji čerstvé nebo ve formě kompotů, pyré a rosolů mrkev, petržel, celer, mladý květák, mladá brukev, brokolice, špenát, mangold, hlávkový salát, čínské zelí, červená řepa, hrášek a fazolka v omezeném množství, čekankové puky, nejčastěji čerstvá či mražená petrželka, pažitka, kerblík, máta peprná, mletý kmín či vývar z kmínu, majoránka, vanilkový cukr, bazalka, kopr, citrónová šťáva čaj slabý černý, ovocné čaje, bylinkové čaje, šípkový čaj, stolní minerální vody bez CO2, ovocné šťávy (ne z kyselých druhů ovoce a bez chemických přísad) hrušky, angrešt, rybíz, maliny, hrozny, borůvky, jahody, švestky, ostružiny, fíky, datle, ořechy, mandle, kandované ovoce hlávkové zelí, kapusta, pórek, okurky, cibule, česnek, ředkvičky, ředkev, kupovaná zelenina v čalamádě, paprika celerová nať, pepř, chilli, nové koření, pálivá paprika, hřebíček, kari, hořčice, bujonové kostky, sójová omáčka, Maggi, Worcesterová omáčka, ocet, kečup vody s CO2, alkoholické nápoje včetně piva, džusy, silná zrnková káva, mléko jako samostatný nápoj, nápoje typu Cola Ostatní med luštěniny, mák 51

52 4 Pigmentové konkrementy 4 Pigmentové konkrementy Rozlišujeme 2 typy pigmentových konkrementů: černé a hnědé. Liší se patogenezí, klinikou, rizikovými faktory a léčením. Nemocní s pigmentovými kameny nikdy netvoří cholesterolové konkrementy. Ultrasonograficky nelze cholesterolové a pigmentové kameny odlišit (11). 4.1 Klasifikace Černé kameny na řezu mají černou, amorfní, sklu podobnou strukturu, vypadají jako úlomky uhlí. Nacházejí se ve žlučníku, výjimečně ve žlučových cestách. Tvorba souvisí s hemolýzou a cirhózou. Vznikají ve žluči, která je sterilní. Jejich hlavní součástí je polymer kalciumbilirubinát, je přítomno i menší množství monomerického kalciumbilirubinátu, kalciumkarbonátu a fosfátu. Síťovitou strukturu tvoří mucin (11, 50). Hnědé kameny jsou křehké, na řezu blátivě hnědé, s hrubou strukturou. Hlavní komponentou je kalciumbilirubinát a kalciové soli mastných kyselin, především kalciumpalmitát a polymery pigmentů. Obsahují vždy také cholesterol (> 50 %), více než černé konkrementy, a méně kalciumbilirubinátu. Provázejí biliární stázu a infekci žluče. Jejich vznik souvisí s rozkladem bilirubinu β-glukuronidázou. Jsou vzácné ve žlučníku, časté jsou však ve žlučových cestách (11). 4.2 Epidemiologie V západních zemích převažují černé konkrementy, hnědé tvoří jen 0,5-1 %. Hnědé kameny jsou mnohem častější v jihovýchodní Asii a na pacifickém pobřeží zde tvoří > 10 % všech kamenů. V USA tvoří černé pigmentové konkrementy % všech kamenů, v České republice 3-7 %, u cirhóz až 18 % (35). 4.3 Etiologie Černé konkrementy Průměrný věk pacientů s černými pigmentovými konkrementy je vyšší než u cholesterolových kamenů. Jasným rizikovým faktorem je hemolýza. Zásadním faktorem je vzestup sekrece bilirubinu do žluče. Hereditární sférocytóza je provázena pigmentovými konkrementy ve 43 %. Prevalence konkrementů u srpkovité anémie u nemocných nad dvacet let dosahuje až 50 %. U nemocných s jaterní cirhózou je výskyt litiázy, ve srovnání s normální populací, zvýšen asi dvakrát. Podíl pigmentových kamenů zde dosahuje %. Pro vznik konkrementů není významná etiologie cirhózy. U alkoholiků bez cirhózy je 25 % nalezených konkrementů pigmentových (63). 52

53 4 Pigmentové konkrementy Etiologicky se uvažuje o zmenšené zásobě (poolu) žlučových kyselin, vzestupu koncentrace nekonjugovaného bilirubinu, změnách poměru žlučových kyselin, hemolýze a hypersplenismu (35). Nekonjugovaný bilirubin je nerozpustný ve žluči a normálně tvoří méně než 3 % celkových pigmentů žluče. Může být vylučován játry nebo je hydrolytickým produktem konjugovaného bilirubinu vznikajícího ve žluči. Kapacita žluči rozpouštět nekonjugovaný bilirubin závisí primárně na koncentraci žlučových kyselin a H + iontů. Tak může dojít k hypersaturaci kalciumbilirubinátem při zvýšené koncentraci aniontů bilirubinu, při zvýšené aktivitě nevázaných kalciových iontů a při snížení faktorů, které rozpouštějí nekonjugovaný bilirubin. U hemolýz se zvyšuje množství vylučovaného nekonjugovaného bilirubinu do žluče a to vede k precipitaci. U jaterní cirhózy se kombinuje složka hyperhemolytická se sníženou koncentrací žlučových kyselin a se zvýšením nekonjugované frakce bilirubinu při porušené konjugaci bilirubinu v játrech (11) Hnědé konkrementy Konkrementy jsou většinou mnohočetné, častá je hepatokolitiáza. Výskyt významně stoupá s věkem. Po cholecystektomii se tvoří až 50 % kamenů v choledochu. Nejvýznamnější rizikový faktor představuje bakteriální infekce. Escherichia coli byla izolována ze žluče u > 90 % osob s hnědými kameny. E. coli je schopna produkovat β- glukuronidázu, která rozkládá bilirubin. Bakterie mohou produkovat i další enzymy, např. fofsolipázu, které mohou zasáhnout do formace konkrementů. Uvažuje se i o vlivech parazitů, a to Ascaris lumbricoides a Clonorchis. Parazit nebo vajíčka mohou být jádrem konkrementu. Paraziti mají význam jen u malého počtu nemocných. Stáza žluči je druhým zásadním faktorem, téměř vždy působí současně s infekcí. Mechanismus účinku spočívá v rozkladu bilirubinu a v tvorbě a srážení kalciumbilirubinátu. Pigmentové kameny se mohou tvořit i na cizorodém materiálu, například na stentech, katétrech a stezích. Časté jsou u kongenitálních abnormalit žlučových cest (cysty choledochu, intrahepatální cysty). Mechanismus formace pigmentových konkrementů souvisí s neschopností udržet kalcium a bilirubin v roztoku. Při polymeraci bilirubinu a vzniku nerozpustných agregátů mají důležitou úlohu vinylové a karboxylové skupiny bilirubinu. Stoupá frakce méně rozpustných monokonjugátů. Významným faktorem je změna ph žluči. V alkalické žluči dochází snáze k precipitaci kalciumfosfátu a kalciumkarbonátu. Význam má i porucha evakuace a hypersekrece mucinu (35). 4.4 Klinický obraz Černé konkrementy Klinický obraz pigmentové litiázy je totožný s obrazem cholesterolové litiázy. Pigmentové konkrementy jsou menší, mají velikost 3-5 mm a snáze mohou být příčinou choledocholitiázy. Průkaznost ultrasonografem je stejná jako u 53

54 4 Pigmentové konkrementy cholesterolové litiázy. Vzhledem k vysokému obsahu kalcia je 50 % konkrementů rtg kontrastních a je možné je detekovat na nativním snímku podjaterní krajiny. Medikamentózní terapie není známa. Jedinou léčebnou metodou je cholecystektomie, ale má vyšší počet komplikací (11) Hnědé konkrementy Nejčastější klinickou manifestací jsou recidivující cholangitidy a obstrukční ikterus. Takový průběh vede k hyperprodukci vaziva, přestavbě jater a vzniku sekundární biliární cirhózy. U nemocných s hepatikolitiázou při segmentálním postižení žlučovodů mohou vznikat intrahepatální abscesy. Významně častěji bývá postižen levý hepatikus a jeho větve. Konkrementy mají vysokou tendenci k rekurenci po chirurgickém i endoskopickém léčení. Díky segmentálnímu poškození je často choledochus nedilatovaný a Vaterova papila průchodná (35). 4.5 Diagnostika Hnědé kameny jsou rentgenově kontrastní, proto jsou patrné na nativním snímku. Ultrasonografie je jedna z možností diagnostiky cholelitiázy, pokud je přítomna dilatace žlučovodů. CT může pomoci při průkazu dilatace intrahepatálních žlučovodů, nitrojaterních abscesů a přestavby parenchymu (35). 4.6 Léčba Léčbou žlučníkových hnědých pigmentových konkrementů je cholecystektomie. Intraduktální kameny a stenózy by měly být řešeny endoskopicky nebo transhepatálně. Při neúspěchu endoskopické léčby je indikováno řešení chirurgické choledochojejunoanastomóza. Kontaktní disoluce s použitím argininu, karnosinu, žlučových kyselin je používána výjimečně. Problémem je disoluce organického materiálu, proto je přidáván N-acetylcystein a thiol (11). 54

55 5 Prevence cholelitiázy 5 Prevence cholelitiázy Primární prevence je definována jako prevence vzniku žlučových kamenů. Sekundární prevence je prevencí klinické manifestace žlučových konkrementů symptomů nebo vážných komplikací (22). 5.1 Primární prevence cholelitiázy Součástí primární prevence je snížení výskytu obezity, která vede k poklesu biosyntézy cholesterolu a jeho mobilizace z tkání během rychlého úbytku tělesné hmotnosti. Další složkou je strava s nízkým obsahem přepálených tuků, s nízkým obsahem cholesterolu a s vysokým obsahem rozpustné vlákniny. Příjem rozpustné vlákniny (například psyllium) snižuje vznik cholesterolových konkrementů redukcí saturačního indexu žluči. Tento ochranný efekt je spojen se selektivním snížením žlučového cholesterolu (66). Další možností prevence je pravidelné vyprazdňování žlučníku. Dlouhý pobyt žluče ve žlučníku usnadňuje vznik žlučových kamenů a proto by se měl žlučník pravidelně vyprazdňovat. Podnětem pro vyprázdnění je příjem potravy. Z tohoto důvodu by se mělo jíst častěji v menším množství. Pro zkrácení času nočního pobytu žluče ve žlučníku je vhodná malá porce potravy těsně před spaním. Častější příjem potravy působí také preventivně proti dlouhodobému přerušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Během dne je nutné dodržovat pitný režim, aby nedocházelo k zahuštění žluči a k riziku vzniku žlučových konkrementů (49). Nebyla prokázána souvislost mezi hypolipidemickým účinkem alkoholu, jako ochranného faktoru proti vzniku cholelitiázy (70). Byla provedena studie, která ukázala, že pravidelná konzumace ryb, které obsahují n-3-polynenasycené mastné kyseliny, působí preventivně proti vzniku cholesterolových konkrementů u obézních žen během rychlého úbytku tělesné hmotnosti (54). Primární prevence cholelitiázy vychází z desatera zásad zdravé výživy (7): 1. Jíst pestře a rozmanitě. 2. Jíst hodně ovoce a zeleniny, hlavně syrové. 3. Vybírat si stravu bohatou na obiloviny, zejména celozrnné. 4. Vyhýbat se potravinám, které obsahují živočišné tuky a cholesterol. Dávat přednost rostlinným olejům. 5. Být střídmí při konzumaci cukru, sladkostí a slazených nápojů. 6. Nedosolovat hotové pokrmy, sůl a solené potraviny používat zcela výjimečně. 7. Mít denně v jídelníčku netučné a nízkotučné mléčné výrobky nebo mléko. 8. Jíst denně kvalitní zdroje bílkovin (drůbeží nebo rybí maso). 9. Pít alespoň 1,5-2 litry tekutin denně. 10. Nepřejídat se a nehladovět. 55

56 5 Prevence cholelitiázy V prevenci vzniku cholelitiázy hraje důležitou roli také fyzická aktivita. Výsledky studie prokázaly příznivý vliv fyzické aktivity na pokles hladin cholesterolu ve žluči, čímž lze předejít jeho srážení (31). Bylo nalezeno spojení mezi konzumací kávy a snížením rizika vzniku symptomatické cholelitiázy. Pravidelná konzumace 2-3 šálků kávy denně snižuje riziko symptomatické cholelitiázy o 40 % za 10 let. Cholecystokinin zvyšuje syntézu žlučových kyselin a jeho nejdůležitější funkcí je podpora kontrakcí žlučníku. Proto je CCK efektivní látkou v prevenci žlučových kamenů u pacientů s celkovou parenterální výživou. Kouření je jedním z rizikových faktorů nejen cholelitiázy, ale i jiných vážnějších onemocnění (12). 5.2 Sekundární prevence cholelitiázy Sekundární prevence se doporučuje pouze v případě symptomatické cholelitiázy, protože není možné předpovědět změnu asymptomatické cholelitiázy na symptomatickou. Sekundární prevence zahrnuje nechirurgické přístupy. Mezi ně řadíme disoluční léčbu žlučovými kyselinami, ESWL a vzácně používanou přímou disoluci žlučových konkrementů ve žlučníku. U pacientů se symptomatickou cholelitiázou, kteří chtějí nejdříve vyzkoušet alternativní postupy nebo nemohou podstoupit operaci, se provádí nechirurgická léčba. Z důvodů omezené účinnosti nechirurgické léčby ve srovnání s chirurgickou léčbou se však většina pacientů dříve či později rozhodne podstoupit operaci (22). Tabulka 13. Prevence vzniku žlučových kamenů (12) Rozpustná vláknina Prostředky prevence Během rychlého úbytku hmotnosti Rybí olej Protizánětlivé léky bez obsahu steroidů Ursodeoxycholová kyselina Snížení inzulinové rezistence Postupné hubnutí Během úplné parenterální výživy Cholecystokinin Výživové faktory Askorbová kyselina Snížení příjmu rafinovaných cukrů Antioxydanty, vláknina, kyselina listová, hořčík vitaminy, minerální látky, kyselina linolová a základní aminokyseliny Více menších porcí místo malého počtu velkoobjemových porcí Dieta s vysokým příjmem vápníku Fyzická aktivita Omezená účinnost 56 Účinnost Zabraňuje vzniku cholesterolových kamenů u obézních žen Z dosavadních studií nelze vyvodit závěry Efektivní při sekundární prevenci Zvyšuje syntézu žlučové kyseliny a podporuje kontrakce žlučníku; proměnná účinnost Nepřímá korelace tvorby žlučových kamenů u žen, ale ne u mužů Předchází inzulinové rezistenci a senkundárně předchází imobilitě žlučníku Neznámý mechanismus Předchází stagnaci žlučníku Preventivní Preventivní

57 Závěr Závěr Cholelitiáza a její komplikace jsou nejčastějšími chorobami žlučníku a žlučových cest. Patří k onemocnění s vysokým výskytem v zemích s vysokou životní úrovní postihují % obyvatelstva. Výskyt stoupá prudce s věkem. Mezi výskytem nemoci a demografickou lokalizací je značná závislost. Nejvyšší incidenci mají severoamerické indiánské kmeny. V České republice cholelitiázou trpí více než 1 milión obyvatel. Riziko onemocnění u žen je 2-3krát častější než u mužů. Cholelitiáza je častou příčinou pracovní neschopnosti (dosahuje místa) a hospitalizace, naštěstí ne mortality. Žlučové konkrementy se rozlišují na cholesterolové, které tvoří % připadů a vznikají ve sterilním prostředí žlučníku, a pigmentové konkrementy. Pigmentové konkrementy se dělí na černé kameny vznikající ve sterilním prostředí žlučníku a na hnědé kameny tvořící se za přítomnosti infekce ve žlučových cestách. Etiologické faktory cholelitiázy jsou rozmanité. Zajímavostí je, že cholelitiáza nepostihuje pouze dospělou populaci, ale byla diagnostikována u malých a dokonce i u nenarozených dětí. Cholelitiáza se v akutním stavu léčí intravenózně podanými spazmo-analgetiky, klidem, hladovkou a teplými obklady na podjaterní krajinu. V chronické fázi terapie závisí na typu onemocnění. Asymptomatická litiáza vyžaduje pouze sledování, profylaktická cholecystektomie se provádí jedině u rizikových osob. Symptomatická cholecystolitiáza se léčí chirurgicky cholecystektomií, která se provádí buď klasicky otevřenou cestou nebo laparoskopicky. Dalšími možnostmi terapie jsou nechirurgické zákroky například disoluce žlučových kamenů žlučovými kyselinami, litotripse extrakorporální rázovou vlnou a vzácně používaná přímá disoluce konkrementů ve žlučníku. Cholelitiáza je jedním z onemocnění, kde je dodržování dietních předpisů věnována mimořádná pozornost. Dieta je však jen jednou z částí léčebného režimu a od jejího dodržování nelze očekávat úplné uzdravení. Cílem dietních předpisů by měla být náhrada nevhodných potravin se zachováním radosti a požitku z dobrého jídla. Strava má výběrem potravin i jejich úpravou šetřící charakter šetření mechanické, chemické a termické. Při chronickém onemocnění žlučníku se používá dieta číslo 4 s omezením tuků. Tato dieta se drží dlouhodobě, třeba i po celý život. Speciální dieta s přísným omezením tuků (dieta číslo 4-S) se podává při akutním onemocnění žlučníku a žlučových cest a po cholecystektomii. Tato dieta se podává pouze krátkodobě, neboť po energetické stránce je neplnohodnotná. Prevence cholelitiázy se dělí na primární a sekundární. Primární prevence vychází ze zásad zdravé výživy. Zatímco sekundární prevence představuje nechirurgické terapeutické zásahy využívané při symptomatické cholelitiáze. I když je výskyt cholelitiázy v České republice stále vysoký, z údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR z let vyplývá, že v tomto období docházelo k trvalému poklesu počtu hospitalizovaných s touto diagnózou. 57

58 Závěr Významný pokles byl zaznamenán zvláště u žen. Během sledovaného období se průběžně zvyšoval průměrný věk hospitalizovaných. Pro účely své práce se mi podařilo najít pouze jednu studii (75) zkoumající výskyt cholelitiázy na území bývalého Československa v letech Bylo by zajímavé zjistit, jakou změnu přineslo rozšíření nabídky potravin a změny v životním stylu obyvatel ČR za uplynulých 16 let. Statistické údaje popsané výše napovídají, že jde o změny pozitivní. Stálo by za to provést další studii, která by přispěla k vysvětlení tohoto trendu. 58

59 Literatura Literatura 1. ACALOVSCHI, M. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention, Postgraduate Medical Journal, 2001, vol. 77, no. 4, p AGNIFILI, A. et al. Fetal Cholelithiasis: A Prospective Study of Incidence, Predisposing Factors, and Ultrasonographic and clinical Features, Clinical Pediatrics, 1999, vol. 38, no. 6, p ALVAREZ-COCA GONZALEZ, J. et al. Transient biliary lithiasis associated with the use of ceftriaxone, Anales Espanoles de Pediatria, 2000, vol. 53, no. 4, p ANGELICO, M. DELLA GUARDIA, P. Hepatobiliary complications associated with total parenteral nutrition, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2000, vol. 14, Suppl. 2, p ARSLANOGLU, I. et al. Real-time sonography for screening of gallbladder dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus, Journal of Pediatric Endocrinology, 2001, vol. 14, no. 1, p BAUDET, S. et al. Effect of short-term octreotide therapy and total parenteral nutrition on the development of biliary sludge and lithiasis, Hepato- Gastroenterology, 2002, vol. 49, no. 45, p BRÁZDOVÁ, Z. Desatero zásad zdravé výživy, Brno: nakladatel Vladimír Smrčka, BRODANOVÁ, M. Farmakoterapie cholelitiázy, Diagnóza, 1999, roč. 2, č. 8, s BRODANOVÁ, M. Cholelitiáza úvod do problematiky, Vnitřní lékařství, 1996, roč. 42, č. 2, s BRODANOVÁ, M. Onemocnění žlučníku a žlučových cest, Hepatologie v praxi (onemocnění jater a žlučových cest), Praha: Galén, 1997, s BRODANOVÁ, M. et al. Onemocnění žlučníku a žlučových cest,praha: Grada, 1998, 243 s. 12. CABALLERO, B. LINDSAY, A. PRENTICE, A. Encyclopedia of Human Nutrition, volume II, Elsevier Academia Press, 2005, p CATALDO, C. B. DE BRUYNE, L. K. WHITNEY, E. N. Nutrition and Diet Therapy Principles and practice, Wadsworth, a division of Thomson Learning, Inc., 2003, 732 p. 14. CORRADINI, S.G. LIGUORI, F. Recent studies on the pathogenesis of cholelithiasis: the role of the gallbladder epithelium, Recenti progressi in medicina, 2001, vol. 92, no. 7-8, p DÍTĚ, P. et al. Akutní stavy v gastroenterologii, Praha: Galén, 2005, 301 s. 59

60 Literatura 16. DOBERSKÝ, P. Nauka o výživě a dietetice I. díl, Praha: Avicenum, 1983, s EVERHART, J.E. Contributions of Obesity and Weight Loss to Gallstone Disease, Annals of Internal Medicine, 1993, vol. 119, no. 10, p FILIPOVÁ, L. Žlučníková dieta, Sešity domácího hospodaření, Praha: ČTK Repro, 1994, 32 s. 19. Gallbladder disease, (cit. 12.března 2006) 20. GUMA, C. et al. Recurrence of vesicular microlithiasis. Controlled study with different dosis of ursodeoxycholic acid, Medicina, 1998, vol. 58, no. 5, p HAHM, J. et al. Changes in gallbladder motility in gastrectomized patients, Korean journal of internal medicine, 2000, vol. 15, no. 1, p HOFMANN, A. F. Primary and secondary prevention of gallstone disease, The American Journal of Surgery, 1993, vol. 165, p HOREJŠÍ, J. BRETŠNAJDROVÁ, A. Dieta a životospráva u onemocnění jater a žlučníku, Praha: Brána, 1995, 70 s. 24. Hospitalizovaní 2000, Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2001, s Hospitalizovaní 2001, Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2002, s Hospitalizovaní 2002, Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2003, s Hospitalizovaní 2003, Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2004, s Hospitalizovaní 2004, Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2006, s HRABÁK, P. DOŠKOVÁ, M. Biochemie a metabolismus žlučových lipidů vzhledem k problematice cholelitiázy, Praha: Academia, 1977, 88 s. 30. CHABLA, A. PUTHUMANA, L. THULUVATH, P.J. Autonomic dysfunction and cholelithiasis in patients with cirrhosis, Digestive Diseases and Sciences, 2001, vol. 46, no. 3, p CHUANG, C. Z. et al. Physical activity, biliary lipids, and gallstones in obese subjects, American Journal of Gastroenterology, 2001, vol. 96, no. 6, p IWANCZAK, F. et al. Risk factors and clinical symptoms of gallstone in children, Pediatra Polska, 2004, vol. 79, no. 7, p JIRÁSEK, V. BRODANOVÁ, M. MAREČEK, Z. Onemocnění žlučníku a žlučových cest. In KLENER, P. et al. Gastroenterologie Hepatologie, Univerzita Karlova v Praze: Karolinum, 2002, s

61 Literatura 34. JIRSA, M. ŠMÍD, F. MAREČEK, Z. Vezikulární a pronukleační glykoproteiny v patogenezi cholesterolové litiázy, Čas. Lék. čes., 1998, roč. 137, č. 2, s KLENER, P. et al. Vnitřní lékařství, II. doplněné vydání, Praha: Karolinum Galén, 2001, 941 s. 36. KMENT, M. et al. Choroby gastrointestinálního traktu v graviditě, Praha: Triton, 2003, 182 s. 37. KO, C.W. SEKIJIMA, J.H. LEE, S.P. Biliary sludge, Ann Intern. Med., 1999, vol. 131, no. 8, p KOŽELUHOVÁ, J. Častou vyvolávající příčinou AP je cholelitiáza, Zdravot. Nov. ČR., příloha Lék. listy, 1997, roč. 48, č. 17, s KREKULOVÁ, L. ŘEHÁK, V. Dieta při onemocnění jater a žlučníku, Praha: Triton, 1999, 67 s. 40. KYRIACOU, E. Carcinoma of the gall-bladder, Journal of Gastroenterology and Hematology, 1999, vol. 14, p LAPIDUS, A. et al. The prevalence of gallstone disease in a defined cohort of patients with Crohn's disease, American Journal of Gastroenterology, 1999, vol. 94, no. 5, p LAZCANO-PONCE, E. C. et al. Epidemiology and Molecular Pathology of Gallbladder Cancer, A Cancer Journal for Clinicians, 2001, vol. 51, no. 6, p LEDVINA, M. STOKLASOVÁ, M. CERMAN, J. Biochemie pro studující medicíny. Díl II., Univerzita Karlova v Praze: Karolinum, 2004, s LIDLLE, R.A. Cholecystokinin: It s role in health and disease, Curren Opinion in Endocrinology and Diabetes, 2003, vol. 10, no. 1, p LIRUSSI, F. et al. Gallstone disease in en elderly population, European journal of gastroenterology and hepatology, 1999, vol. 11, no. 5, p LOWENFELS, A. B. et al. Epidemiology of Gallbladder Cancer, Hepato Gastroenterology, 1999, vol. 46, p LOWENFELS, A. B. et al. Gallstone growth, size, and risk of gallbladder cancer: An Interracial Study, International Journal of Epidemiology, 1989, vol. 18, no. 1, p MAREČEK, Z. et al. Pronukleační a antinukleační faktory v patogenezi cholesterolové cholelitiázy, Čas. Lék. čes., 2000, roč. 139, Suppl. 1, s MAREČEK, Z. MAREČKOVÁ, O. Žlučník, Praha: Vašut, 2001, 31 s. 50. MAREČEK, Z. Cholelitiáza, Postgrad. Med., Praha, 2001, roč. 3, č. 8, s MAREČKOVÁ, O. MENGEROVÁ, O. Dieta, nemoci žlučníku a žlučových cest, Dieta a rady lékaře, II. vydání, Havlíčkův Brod: nakladatelství Pavla Momčilová, 2003, 126 s. 61

62 Literatura 52. MAŘATKA, Z. et al. Cholelitiáza a ostatní nenádorové nemoci žlučového ústrojí, Gastroenterologie, Univerzita Karlova v Praze: Karolinum, 1999, s MAŘATKA, Z. et al. Žlučové ústrojí, Gastroenterologie, Univerzita Karlova v Praze: Karolinum, 1999, s MENDEZ-SANCHEZ, N. et al. Fish oil (n-3) polysaturated fatty acids benefically affect biliary cholesterol nucleation time in obese women losing weight, Journal of Nutrition, 2001, vol. 131, no. 9, p MITTAL, B. MITTAL, R. Genetics of gallstone disease, Journal of Postgraduate Medicine, 2002, vol. 48, no. 2, p MUNJULURI, N. et al. Fetal gallstone, Fetal Diagnosis and Therapy, 2005, vol. 20, no. 9, p MUSTACCHI, Z. et al. Cholelithiasis incidence in Down syndrome: Increased frequency, Sd Revista Medica Internacional Sobre El Sindrome de Down, 1999, issue 6, p ROKYTA, R. et al. Fyziologie pro bakalářská studia v medicíně, přírodovědných a tělovýchovných oborech, Praha: ISV nakladatelství, 2000, s SARI, R. et al. Sonographic evaluation of gallbladder volume and ejection fraction in obese women without gallstones, Journal of Clinical Ultrasound, 2003, vol. 31, no. 7, p SCOTT, T. E. et al. A case control assessment of risk factors for gallbladder carcinoma, Digestive Diseases and Science, 1999, vol. 44, no. 8, p SHAFFER, E.A. Gallbladder sludge: what is its clinical significance?, Current Gastroenterology Reports, 2001, vol. 3, no. 2, p SHERLOCK, S. DOOLEY, J. Nemoci jater a žlučových cest (Diseases of Liver and Biliary system), Hradec Králové: Olga Čermáková vydala pro Nadační fond České hepatologické společnosti, 2004, 703 s. 63. SCHIRMER, B. WINTERS, L. EDLICH, R. Cholelithiasis and Cholecystitis, Journal of Long-Term Effects of Medical Implants, 2005, vol. 15, no. 3, p SCHWARZ, J. ŠIMŠA, J. Tradice, vývoj a současnost biliární chirurgie řešení symptomatické cholelitiázy, Čas. Lék. čes., 2000, roč. 139, č. 17, s SCHWARZ, J. Choledocholitiáza diagnostika, terapie, komplikace, Zdrav. Nov. ČR, příloha Lék. listy, 2003, roč. 52, č. 5, s SCHWESINGER, W. H. et al. Soluble dietary fiber protects against cholesterol gallstone formation, American journal of surgery, 1999, vol. 177, no. 4, p SINGH, M. K. et al. Apolipoprotein B-100 XbaI gene polymorphism in gallbladder cancer, Human Genetics, 2004, vol. 114, no. 3, p

63 Literatura 68. STARNOVSKÁ, T. Diety při onemocnění žlučníku II. díl, Recepty a rady lékaře, Praha: MAC, 1998, 29 s. 69. ŠVÁB, J. Operace žlučníku a žlučových cest, Praha: Triton, 2000, 38 s. 70. THIJS, C. KNIPSCHILD, P. LEFFERS, P. Does alcohol protect againt the formation of gallstones?, Journal Clin. Epidemiology, 1991, vol. 44, no. 9, p VITETTA, L. et al. Gallstones and gall bladder carcinoma, Aust. N. Z. J. Surg., 2000, vol. 70, p VOTAVA, M. Kyselina chenodeoxycholová, Diagnóza, 1999, roč. 2, č. 8, s Wikipedia. Cholecystokinin, (cit. 8.února 2006 ) 74. Wikipedia. Cholesterol, ( cit. 15.března 2006) 75. ZOUBEK, V. Výskyt cholecystolitiázy v populační skupině let, Čas. Lék. čes., 1992, roč. 131, č. 9, s

64 Přílohy Přílohy

65 Přílohy I. Schématické znázornění extrahepatálních žlučových cest a žlučníku

66 Přílohy II. Patogenetické faktory účastnící se vzniku cholesterolových konkrementů supersaturace hypomotilita hypersekrece mucinu krystaly gel nukleace arachidonyl lecitiny

67 Přílohy III. Patogenetické faktory účastnící se při vzniku krystalů cholesterolu supersaturace krystaly hypomotilita nukleace

68 Přílohy IV. Mechanismus vzniku bolesti a zánětu u onemocnění žlučníku produkce mucinu chemické nebo mechanické poškození sliznice žlučníku zánětlivá reakce biosyntéza prostaglandinů ve stěně žlučníku podpora bolestivých stimulů zvýšení svalového tonu žlučníku zvýšení sekrece do lumina žlučníku zvýšení tlaku ve žlučníku mechanické poškození stěny žlučníku distenze stěny žlučníku bolest

69 Přílohy V. Možné komplikace cholelitiázy cholecystolitiáza choledocholitiáza uzávěr cystiku hydrops žlučníku cholecystitis acuta cholecystitis chronica empyém gangréna karcinom perforace absces peritonitis píštěl cholangoitis ileus z kamene

70 Přílohy VI. Cholecystektomie otevřená (řezem ve stěně břišní) a laparoskopická Otevřená cholecystektomie Laparoskopická cholecystektomie

71 Přílohy VII. Fotografická příloha Fotografie 1. Akutní cholecystitida Fotografie 2. Černé pigmentové konkrementy

72 Přílohy Fotografie 3. Cholesterolové konkrementy Fotografie 4. Hnědý pigmentový konkrement

73 Přílohy Fotografie 5. Smíšený cholesterolový konkrement Fotografie 6. Cholelitiáza a žlučové bláto (sludge)