Laura Krekulová Vratislav Řehák. Virové hepatitidy Prevence, diagnostika a léčba 2. vydání

Transkript

1

2 TRITON

3

4 Laura Krekulová Vratislav Řehák Virové hepatitidy Prevence, diagnostika a léčba 2. vydání

5 Věnováno Ivanu Krekule

6 Laura Krekulová Vratislav Řehák Virové hepatitidy Prevence, diagnostika a léčba 2. vydání

7 Laura Krekulová, Vratislav Řehák Virové hepatitidy 2. vydání Prevence, diagnostika a léčba Vyloučení odpovědnosti vydavatele Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace o léčivech odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých, či nepřímých škod. Tato kniha, ani žádná její část, nesmí být kopírována, rozmnožována, ani jinak šířena bez písemného souhlasu vydavatele. MUDr. Laura Krekulová 2. interní oddělení, Ústřední vojenská nemocnice, Praha Infectious Diseases Division, SPH, University of California, Berkeley MUDr. Vratislav Řehák NZZ Dr. Svobody, Praha rehak1@traveller.cz Recenze: Doc. MUDr. Jiří Vaništa, CSc. Katedra infekčních nemocí IPVZ Infekční klinika FN Bulovka Laura Krekulová, Vratislav Řehák, 2002 TRITON, 2002 Cover Jiří Peták, 2002 Vydalo Nakladatelství TRITON Vykáňská 5, Praha 10, ISBN

8 Obsah Seznam zkratek...11 Předmluva k 2. vydání Úvod...15 A OBECNÁ ČÁST 2 Původci virových hepatitid rozdělení Klinický průběh virových hepatitid obecné rozdělení Komplikace a následky virových hepatitid Časné komplikace Pozdní komplikace Diagnostika virových hepatitid Anamnéza Klinický nález Biochemické změny Hematologické změny Sérologické nálezy Molekulárně biologické metody Pomocná vyšetření Jaterní biopsie Histologický obraz chronických virových hepatitid Léčba virových hepatitid Obecné principy léčby akutních hepatitid Obecná a protiepidemická opatření Léčebná a režimová opatření Specifická léčebná intervence u akutních hepatitid Dietní opatření Rekonvalescence a dispenzární péče Obecné principy léčby chronických hepatitid Ovlivnění imunitní reakce hostitele Interferony Přirozené interferony Rekombinantní interferony Konsenzuální interferon Pegylované interferony Vyšetření doporučená před léčbou interferonem Nežádoucí účinky a kontraindikace léčby interferonem Průběh léčby interferonem Interleukiny

9 Další imunomodulační přístupy Preparáty s přímým protivirovým efektem Nukleosidová analoga Ribavirin Lamivudin Další virostatika Možnosti experimentální léčby chronických hepatitid...50 B SPECIÁLNÍ ČÁST 7 Virová hepatitida A Charakteristika Virový genom Epidemiologie Klinický průběh Komplikace a prognóza Diagnostika Léčba Profylaxe Virová hepatitida B Charakteristika Virový genom Epidemiologie Klinický průběh Komplikace a prognóza Fulminantní průběh Přechod do chronicity Okultní infekce HBV Cirhóza a hepatocelulární karcinom Diagnostika Biochemická diagnostika Sérologická a virologická diagnostika Mutanty HBV Léčba Léčba akutní VHB Léčba chronické VHB Léčba chronické VHB interferonem alfa Léčba chronické VHB lamivudinem Profylaxe Virová hepatitida C Charakteristika Virový genom Epidemiologie Genotypy HCV Klinický průběh Mechanizmus poškození hepatocytů Komplikace a prognóza Extrahepatální projevy VHC

10 9.6 Diagnostika Biochemická diagnostika Sérologická a virologická diagnostika Léčba Léčba akutní VHC Léčba chronické VHC Indikace k léčbě Léčba pacientů s normálními hodnotami ALT Cíle léčby Parametry léčebné odpovědi Charakteristiky související s úspěšnou léčbou VHC Preparáty užívané k léčbě chronické VHC Léčebná schémata u chronické VHC Monoterapie interferonem alfa Dvojkombinace interferon a ribavirin Indukční léčba Pegylované interferony (PEG-IFN) Vysazování léčby při chybějící virologické odpovědi Léčba relabujících pacientů Léčba nonresponderů Léčba chronické koinfekce HBV/HCV Léčba chronické koinfekce HCV/HIV Profylaxe Virová hepatitida D Charakteristika Virový genom Epidemiologie Klinický průběh Komplikace a prognóza Diagnostika Léčba Profylaxe Virová hepatitida E Charakteristika Virový genom Epidemiologie Klinický průběh Komplikace a prognóza Diagnostika Léčba Profylaxe Ostatní viry s možným vztahem k hepatitidě Tzv. hepatitida typu F Tzv. hepatitida typu G (HGV/GBV-C) TT virus Další členové čeledi Circoviridae

11 13 Algoritmus základních vyšetření virových hepatitid v klinické praxi Diferenciální diagnostika C PREVENCE A ZVLÁŠTNÍ SITUACE U VIROVÝCH HEPATITID 15 Prevence a očkování Preventivní opatření Aktivní imunizace Očkování proti VHA Preexpoziční vakcinace proti VHA Postexpoziční profylaxe a vakcinace u VHA Očkování proti VHB Preexpoziční vakcinace proti VHB Postexpoziční profylaxe a vakcinace u VHB Sledování účinnosti vakcinace Nozokomiální přenos virových hepatitid Přenos prostřednictvím krevních převodů a krevních derivátů Rizika pracovníků ve zdravotnictví Přenos na hemodialyzačních jednotkách Virové hepatitidy a těhotenství Virové hepatitidy u uživatelů psychoaktivních látek Infekční komplikace syndromu závislosti Riziko virových hepatitid VHA VHB VHC Epidemiologické charakteristiky Klinické charakteristiky Preventivní opatření Léčba virových hepatitid u závislých osob Rizika při poranění odhozenými jehlami Přístup k závislému pacientovi Poděkování Použitá literatura Seznam tabulek Seznam obrázků Rejstřík

12 Seznam zkratek ADP AFP AIDS ALP ALT ANA antihav antihbc antihbe antihbs antihcv antihd antilkm AST ATP CDC CMV CIFN DNA dsrna EBV eif2,3,4 ELISA ER ETR GDP GEF GMT GTP HAART HAV HBcAg HBeAg HBsAg HBV HCV adenosindifosfát alfafetoprotein syndrom získaného selhání imunity alkalická fosfatáza alaninaminotransferáza antinukleární protilátky protilátka proti viru hepatitidy A protilátka proti antigenu c viru hepatitidy B protilátka proti antigenu e viru hepatitidy B protilátka proti antigenu s viru hepatitidy B protilátka proti viru hepatitidy C protilátka proti viru hepatitidy D protilátky proti mikrosomům jater a ledvin (liver-kidney microsomes) aspartátaminotransferáza adenosintrifosfát Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, Georgia, USA) cytomegalovirus konsenzuální interferon deoxyribonukleová kyselina dvouvláknová RNA virus Epsteina Barrové podjednotky translačního iniciačního faktoru eukaryotických buněk enzymová imunoanalýza časná (virologická) odpověd (early response) odpověd na konci léčby (end of treatment response) guanosindifosfát guanosin exchange factor gamaglutamyltransferáza guanosintrifosfát highly active antiretroviral therapy virus hepatitidy A antigen nukleokapsidy (core = jádro) viru hepatitidy typu B solubilní e antigen nukleokapsidy viru hepatitidy typu B povrchový antigen (surface = povrch) viru hepatitidy typu B virus hepatitidy B virus hepatitidy C 11

13 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY HDV HDAg HCC HEV HEVAg HGV/GBV-C HIV HVR CHS ICAM-1,2 IFN Ig IgG IgM IL IU i.v. LD Met mrna NC NK NS ORF PCR PCR HCV RNA PEG-IFN PKR PL RIBA RNA RT-PCR SVR trna TTV VHA VHB VHC VHD VHE WHO virus hepatitidy D antigen viru hepatitidy D hepatocelulární karcinom virus hepatitidy E antigen viru hepatitidy E virus tzv. hepatitidy G virus lidské imunodeficience hypervariabilní oblast genomu (hypervariable region) cholinesteráza intracelulární adhezivní molekuly imunoglobulinové rodiny exprimované na aktivovaných endoteliích (intracellular adhesive molecules) interferon imunoglobulin (protilátka) protilátka třídy G (pozdní) protilátka třídy M (časná) interleukin mezinárodní jednotka (international unit) intravenózní laktátdehydrogenáza methionin mediátorová RNA nekódující oblast genomu (non-coding region) nukleová kyselina oblast genomu kódující nestrukturální proteiny (non-structural) otevřený čtecí rámec (open reading frame) polymerázová řetězová reakce (polymerase chain reaction) stanovení přítomnosti ribonukleové kyseliny viru hepatitidy C pomocí polymerázové řetězové reakce pegylovaný interferon proteinkináza aktivovaná pomocí RNA (P68-kináza) psychoaktivní (návykové) látky recombinant immunoblot assay ribonukleová kyselina polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí v prvním kroku (reverse transcription polymerase chain reaction) setrvalá virologická odpověd (sustained virological response) transferová RNA TT virus virová hepatitida typu A virová hepatitida typu B virová hepatitida typu C virová hepatitida typu D virová hepatitida typu E Světová zdravotnická organizace (World Health Organization) 12

14 Předmluva k 2. vydání Druhé vydání Virových hepatitid je oproti prvnímu podstatně rozšířeno. Bylo doplněno originálními ilustracemi a schématy. Publikace je zaměřena především prakticky s cílem podat přehledný návod k časné a efektivní diagnostice virových hepatitid, podrobný popis aktuálních terapeutických možností a v neposlední řadě k účinným preventivním opatřením. Autoři se snaží poskytnout i podrobnější informace o patogenezi virových infekcí s důrazem na vysvětlení mechanizmů interakce makroorganizmu a viru způsobujícího onemocnění. Pro přehlednost je text členěn dvěma odlišnými typy sazby. Běžným písmem je vysázen základní text, kurzívou a menším písmem jsou rozšiřující informace k jednotlivým tématům. Čtenář může číst pouze základní text, který má vzájemnou souvislost a poskytuje nejdůležitější informace pro klinickou praxi. Použité literární zdroje jsou souhrnně uvedeny na konci publikace. 13

15

16 1 Úvod Virové hepatitidy představují významnou skupinu přenosných chorob. Jsou rozšířeny ve všech částech světa a v řadě zemí jsou velmi závažným medicínským i ekonomickým problémem. Spektrum průběhu těchto onemocnění je značně variabilní od inaparentně probíhajících infekcí po fulminantní jaterní selhání. U některých typů hepatitid následuje po akutní fázi úplná úzdrava, jiné viry mohou způsobit chronické onemocnění s řadou závažných následků, které někdy mohou pacienta invalidizovat a výrazně tak ovlivnit kvalitu i délku jeho života. Virové hepatitidy patří v posledním desetiletí k nejdynamičtějším podoborům hepatologie. Došlo k zásadnímu rozvoji diagnostických i terapeutických možností. Význam některých nově objevených virů je teprve zkoumán, na objev dalších pravděpodobně ještě čekáme. Zájem vědců o virové hepatitidy, zejména o hepatitidu C výrazně vzrostl. Úsilí je zaměřeno na vývoj účinnější léčby chronických forem těchto chorob. V případě hepatitidy C je pozornost zaměřena i na stále chybějící možnost aktivní imunizace. V České republice počet nemocných hepatitidou A ibvposledních letech trvale mírně klesá, projevuje se pravděpodobně další zlepšení hygienických podmínek, efekt osvěty a prevence s dostupností účinné vakcinace. Situace v případě virové hepatitidy C je podstatně méně přehledná. Počet nově hlášených infekcí trvale narůstá a hepatitida C bude pravděpodobně v nejbližší budoucnosti virovou hepatitidou s největším medicínským významem. S jistou licencí můžeme v ČR hovořit o dvou paralelních epidemiích hepatitidy C. Epidemie mezi osobami infikovanými před objevem viru a zavedením screeningových opatření před rokem 1992 dosáhla vrcholu a nové iatrogenní případy infekce jsou relativně vzácné. U této skupiny pacientů dochází v současnosti k rozvoji pozdních následků choroby jako jsou jaterní cirhóza a hepatocelulární karcinom. Původní epidemie je postupně nahrazována epidemií novou, mezi podstatně mladší populací osob s rizikovým chováním. Injekční aplikace nelegálních psychoaktivních látek je v současnosti jednoznačně nejčastější příčinou nových in- 15

17 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY fekcí HCV. Kořeny této epidemie, na rozdíl od původní, leží v nemedicínské sféře a na řešení jejích příčin teprve čekáme. Informovanost veřejnosti o virových hepatitidách není stále na odpovídající úrovni. Zodpovědnost lékařů ještě vzrostla s rozvojem terapeutických možností, kdy úspěšnost léčby závisí mimo jiné i na jejím včasném zahájení. Onemocnění jater je třeba odhalit co nejdříve, myslet na ně v diferenciální diagnostice a pacientovi s virovou hepatitidou doporučit adekvátní léčbu a režimová opatření. Každé prodlení a diagnostické váhání může snížit pravděpodobnost úzdravy se všemi z toho plynoucími důsledky. 16

18 AObecná část

19

20 2 Původci hepatitid rozdělení Virové hepatitidy jsou způsobeny hepatotropními viry, které svou replikací v jaterních buňkách podmiňují zánětlivé a nekrotické změny jaterní tkáně. Spolehlivě popsaných a prokazatelně hepatotropních je pouze 5 virů (A-E), ačkoliv jsou zřetelné důkazy o tom, že část akutních, chronických, příp. tzv. postransfúzních hepatitid není způsobována pouze viry hepatitidy A-E. Pod pojmem virová hepatitida tedy rozumíme onemocnění vyvolané jedním z pětice těchto virů, případně jejich kombinací (viz tabulka 1). Jde o samostatné nozologické jednotky, lišící se nejen způsobem přenosu a průběhem, ale i komplikacemi a následky. Detailně jsou popsány ve speciální části této publikace v kapitolách Bylo identifikováno několik desítek dalších virů, které nelze považovat za primárně hepatotropní a přesto mohou způsobovat postižení jaterního parenchymu u člověka. Takto vyvolaný zánět jater však bývá mírný, zpravidla nepůsobí chronické onemocnění či cirhózu. Etiologicky se mohou uplatňovat např. virus Epsteina-Barrové, cytomegalovirus, herpes simplex, virus planých neštovic, zarděnek, coxsackie, echoviry, adenoviry, arboviry a jiné. Častěji se tyto patogeny uplatní při poruchách imunitního systému hostitele. V posledních letech byla objevena řada nových virů (např. GBV-C/HGV, TTV, SEN-V a další), jejichž význam v patogenezi lidských onemocnění musí být teprve ověřen (viz kapitola 12). Jaterní postižení mohou způsobovat i bakteriální a protozoární infekce. Uplatnit se mohou též mykotické infekce a zejména v tropických zemích helmintózy. Hepatitida může být způsobena i neinfekční noxou s hepatotoxickým účinkem, např. alkoholem, chemikáliemi, léky, anestetiky apod. V praxi jsou častou příčinou jaterního poškození také ilegálně vyráběné psychoaktivní látky, které obsahují velké množství toxických příměsí. Patofyziologický mechanizmus těchto jaterních postižení je odlišný od hepatitid vyvolaných viry. V klinické praxi jsou tato postižení velmi významná a často se kombinují s hepatitidami virovými. 19

21 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY Tab. 1: Etiologická agens virových hepatitid PŮVODCE HAV HBV HCV HDV HEV Genom RNA DNA RNA RNA RNA Klasifikace Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae neklasifikován neklasifikován Čeleď (Rod) (Hepatovirus) (Orthohepadnavirus) (Hepacivirus) (inkompletní virová částice) Přenos fekálně-orální sexuální, parenterální, parenterální (sexuální, parenterální fekálně-orální (parenterální) vertikální vertikální) Inkubační doba (30) (60 90) (50) ? (40) ve dnech (průměrná) Základní antihav-igm HBsAg antihcv antihd + HBsAg antihev laboratorní nález (antihav-igg = stav antihbc-igm HCV RNA (HDAg) (HEVAg) po VHA či vakcinaci) (HBeAg,HBV DNA) Přechod do chronicity (2 6 % dospělých, (80 90 %) (koinfekce 2 %, 90 % dětí 0 1 rok) superinfekce >70 %) Fulminantní 0,1 1 0, průběh (%) (21 % gravidních ve 3.trimestru) Dostupná vakcinace ano ano není k dispozici ano (proti VHB) není k dispozici 20

22 3 Klinický průběh virových hepatitid obecné rozdělení Po vstupu infekčního agens do hostitelského organizmu následuje interval mezi nákazou a rozvojem prvních příznaků onemocnění. Inkubační doba jednotlivých hepatitid se liší podle vyvolávajícího viru (viz tabulka 1). Po uplynutí inkubační doby můžeme při typickém průběhu virové hepatitidy rozlišit 4 základní stádia (viz tabulka 2). I. stádium První stádium je stádium prodromální, které může být bud zcela bezpříznakové nebo se objevují nespecifické příznaky virového onemocnění. Časté jsou různě intenzivní chřipkové obtíže: únava, nevolnost, nevýkonnost, subfebrilie, myalgie a artralgie (bolesti velkých kloubů lokty a ramena jsou častější v prodromálním stadiu VHA, pro VHB jsou naopak typické bolesti drobných kloubů rukou). Příznaky ovšem mohou mít i charakter gastrointestinálního onemocnění a pak dominuje nausea s anorexií, provázená někdy i zvracením. Někdy se objevují i kožní exantémy. Prodromy většina pa- Tab. 2: Typický klinický obraz virové hepatitidy I. stádium PRODROMÁLNÍ příznaky a) chřipkové projevy b) gastrointestinální obtíže, nausea, anorexie c) artralgie, myalgie, kožní exantémy II. stádium III. stádium IV. stádium VLASTNÍ ONEMOCNĚNÍ a) celkové příznaky: únava, malátnost, anorexie, nausea, vomitus b) ikterus (není přítomen vždy!), pruritus* c) tmavé zbarvení moči*, světlá stolice* REKONVALESCENCE ÚZDRAVA nebo přechod do CHRONICKÉHO ONEMOCNĚNÍ (část případů VHB, VHD, VHC) * u anikterických forem nejsou tyto příznaky vyjádřeny 21

23 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY cientů přechází, jen vzácně vyhledá pacient lékaře již v této fázi. Při negativní epidemiologické anamnéze je správná diagnóza v počátečním stádiu choroby velmi obtížná a vyžaduje značnou erudici a míru intuice. Z epidemiologického hlediska je důležité, že nemocný je vysoce infekční právě v prodromální fázi. Tuto skutečnost je třeba respektovat při pozdějším vyhledávání kontaktů nemocného a při preventivních opatřeních. Prodromální příznaky trvají obvykle několik dnů, často i několik týdnů před propuknutím vlastního onemocnění (viz dále) někdy zcela odezní a nemocný se na přechodnou dobu může cítit zdráv. V některých případech mohou být již během prodromální fáze zachyceny mírně zvýšené hodnoty ALT a AST. II. stádium Druhé stádium je akutní fáze vlastního onemocnění. Začíná vystupňováním celkových příznaků; nemocný je unaven až schvácen, má anorexii, zpravidla doprovázenou nauseou a zvracením po jídle. Opět se mohou objevit bolesti kloubů a svalů. Asi u poloviny nemocných je přítomna tupá bolest v pravém podžebří. Tmavé zbarvení moči a postupné zesvětlení barvy stolice většinou o 1 3 dny předchází ikterus. Ikterus někdy provází pruritus. S rozvojem ikteru dochází většinou k ústupu ostatních příznaků. Žluté zbarvení kůže však není přítomno u všech pacientů s hepatitidou, anikterické průběhy jsou časté, zvláště u dětí a velmi často v případě hepatitidy C. Počet ikterických forem stoupá s rostoucím věkem nemocných. Zvýšení hodnot sérového bilirubinu nemusí vždy korelovat se závažností choroby, i anikterické formy mohou mít velmi těžký průběh se značným postižením jaterního parenchymu. Druhé stádium jednotlivých typů hepatitid je provázeno typickým laboratorním nálezem, podrobnosti jsou uvedeny v příslušných kapitolách ve speciální části. III. stádium Třetím stádiem je rekonvalescence. Je charakterizována postupným poklesem jaterních testů k normálním hodnotám, který koreluje se subjektivním i objektivním zlepšením stavu nemocného. Chut k jídlu se navrací zpravidla velmi brzy, návrat fyzických sil je většinou pozvolnější. Je vhodné, aby pacient po hepatitidě dodržoval doporučená šetřící režimová opatření a zátěž zvyšoval jen zvolna. Rekonvalescence u hepatitidy A může být komplikována relapsy onemocnění s opětovným vzestupem jaterních testů a s celkovými příznaky, které bývají obvykle mírnější než při nástupu akutní fáze choroby. Většinou postačí jen pečlivé dodržování režimových opatření, hospitalizace je nutná jen výjimečně. IV. stádium Čtvrtým stádiem je úzdrava nebo rozvoj chronického onemocnění. K plné úzdravě dochází po rekonvalescenci u hepatitid A a E. U hepatitid B, C a D k úzdravě dochází v případě adekvátní imunitní reakce hostitele s úplnou eliminací viru v akutní fázi choroby. Po proběhlé akutní hepatitidě s eliminací viru a normalizací jaterních testů lze dosáhnout úplného vyhojení bez trvalých následků. Po uplynutí rekonvalescence je možné režimová opatření postupně uvolnit a pacient se vrací do běžného života bez dalších omezení. 22

24 Klinický průběh virových hepatitid obecné rozdělení K přechodu do chronicity může dojít u virové hepatitidy B, C a D. Po akutně probíhající hepatitidě B a D, je riziko přechodu do chronicity relativně malé a pacient se zpravidla uzdraví (viz kapitola 8.5 a 9.5). U hepatitidy C je přechod do chronické fáze velmi častý. U hepatitid A a E nebyl přechod do chronicity popsán. Za chronickou je hepatitida považována, při přetrvávání známek virové replikace déle než 6 měsíců od stanovení diagnózy (viz kapitola 4). Spontánní úzdrava je možná i u chronických hepatitid a to i po několika letech trvání choroby, ale tento jev je velmi vzácný. Virové hepatitidy probíhají výše popsaným typickým způsobem jen u části nemocných (20 50 %). Rozdíly v průběhu jsou značné a jsou dány nejen 5 rozdílnými infekčními agens, která virové hepatitidy vyvolávají, ale zejména individuální reakcí jednotlivých pacientů. Tato variabilita je podmíněna aktuálním stavem imunitního systému v okamžiku nákazy, způsobem nákazy, přidruženými onemocněními, pohlavím, věkem a dodržováním léčebného režimu. 23

25 4 Komplikace a následky virových hepatitid Komplikace virových hepatitid lze rozdělit na časné a pozdní. 4.1 Časné komplikace Mezi časné komplikace, které se mohou vyskytnout během prodromální fáze či v průběhu akutního onemocnění, řadíme např. fulminantní hepatitidu, imunokomplexová postižení, pankreatitidu, hematologické poruchy, poškození ledvin, myokardu a neuropsychiatrická postižení (viz speciální část). 4.2 Pozdní komplikace K nejčastějším pozdním komplikacím hepatitid patří relapsy (zejména VHA) a přechod do chronicity (hepatitidy B, C a D). Virová strategie přechodu do chronicity v hostitelském organizmu není doposud plně objasněna. Obecně známé jsou dva základní mechanizmy: 1) viry unikají kontrole imunitního systému hostitele 2) viry eliminují virostatické účinky látek, produkovaných v rámci protivirové obrany hostitelským organizmem Fulminantní průběhy jsou nejobávanější akutní komplikací virových hepatitid, VHB se na nich podílí až 50 %. Celosvětově se uvádí, že přibližně 1/3 akutních fulminantních hepatitid je způsobena koinfekcí HBV s HDV. Mortalita fulminantní hepatitidy je značná, podle některých autorů přesahuje 80 %. V prvním případě se jedná např. o selekci virových kmenů, které unikají pozornosti imunitního systému. Příkladem může být escape mutanta HBV nebo hypervariabilita povrchových proteinů HCV. K oslepení imunitní kontroly využívají viry také tzv. tolerogenů vyvolávajících alergii imunitních buněk (u HBV je tolerogenem pravděpodobně HBeAg). Viry rovněž snižují syntézu antigen-prezentujících a adhezivních membránových molekul (např. HLA I. a II. třídy, ICAM-1 apod.) v napadené buňce. To vede k menší viditelnosti viru při snížené prezentaci virových proteinů buňkám imunit- 24

26 Komplikace a následky virových hepatitid ního systému a ke zhoršení kvality mezibuněčných kontaktů. Příkladem druhého mechanizmu je snížení tvorby interferonů ve virem napadených buňkách a syntéza inhibitorů interferonu (oba popsané mechanizmy užívá např. HBV). Následkem chronického jaterního zánětu dochází k rozvoji jaterní fibrózy, přestavbě jaterního parenchymu a následně ke vzniku cirhózy. Jaterní cirhóza je pozdním následkem chronických hepatitid B, C a D, vyvíjí se obvykle po několikaletém chronickém onemocnění (podrobnosti viz kapitoly 8, 9 a 10). V terminální fázi nastává ireverzibilní poškození jaterního parenchymu, které může vést až k jaternímu selhání. Jedinou terapeutickou možností v takovém případě zůstává transplantace jater. Reinfekce štěpu však bývá velmi častá. Pozdním následkem chronických virových hepatitid B, C a D je též podstatně vyšší výskyt hepatocelulárního karcinomu. Molekulární podklad kancerogeneze během chronické VHB je nadále předmětem debat a výzkumu. Pravděpodobně se jedná o komplexní, vícestupňový proces. Pozornost byla zaměřena na protein X (viz kapitola 8.2), který je transaktivátorem virové transkripce. Předpokládá se, že může ovlivnit expresi genů hostitelských buněk a tím jejich proliferaci a diferenciaci. Na základě pokusů s X-transgenními myšmi je pravděpodobné, že protein X je pouze kofaktorem v komplexním procesu kancerogeneze. Dalšími elementy jsou pravděpodobně kancerogeny vnějšího prostředí. Důležitým faktorem je rovněž chronický zánětlivý proces probíhající v jaterním parenchymu. Zánětlivé buňky produkují řadu mutagenních faktorů. V terénu aktivní buněčné proliferace je současně vyšší pravděpodobnost maligního zvratu. U VHC je častější výskyt malignit přičítán především chronickým zánětlivým změnám. Pro praxi je velmi důležité pravidelné sledování pacientů s chronickou hepatitidou. Minimální screening hepatocelulárního karcinomu zahrnuje každoroční ultrasonografické vyšetření jater a pravidelné sledování alfafetoproteinu (1x ročně, při abnormálních hodnotách u nemocných s cirhózou i častěji). 25

27 5 Diagnostika virových hepatitid 5.1 Anamnéza Diagnóza typicky probíhající akutní hepatitidy s ikterem nebývá obtížná. Takto manifestně však probíhá méně než polovina případů. Odlišení jednotlivých typů hepatitid na základě anamnézy a klinického obrazu je sice orientačně možné, ale definitivní diagnózu lze stanovit pouze na základě výsledků sérologických a virologických vyšetření. Diagnostické obtíže mohou nastat u chronických hepatitid. Příznaky onemocnění bývají nespecifické, není výjimkou, že zcela chybí. Zvláště pro chronickou hepatitidu C je příznačné, že pacient si není vědom, že prodělal hepatitidu, protože akutní fáze často nebývá vyjádřena. Na chronickou hepatitidu je třeba myslet u všech pacientů s přetrvávající elevací hodnot jaterních testů. Chronická hepatitida je součástí diferenciálně diagnostické rozvahy také u nemocných s chronickou únavou, se sníženou výkonností či nechutenstvím. Jaterní postižení je však třeba vyloučit i u pacientů zcela asymptomatických s rizikovým chováním nebo pozitivní epidemiologickou anamnézou. Nepřítomnost rizikových faktorů ani normální jaterní testy však chronickou hepatitidu zcela nevylučují! Ke stanovení diagnózy virové hepatitidy mohou přispět údaje z anamnézy, klinický nález a výsledky biochemických vyšetření. Pro stanovení etiologické diagnózy jsou však rozhodující výsledky sérologických a virologických vyšetření. K posouzení aktivity choroby a upřesnění jejího stádia napomáhají jaterní biopsie, ultrasonografie a další metody. Při anamnéze nynějšího onemocnění je nutné aktivně pátrat po prodromálních příznacích, které většina pacientů nedává do souvislosti s aktuální chorobou. Důležité jsou údaje o jaterních onemocněních v minulosti; prodělané hepatitidy typu A i B zajišt ují zpravidla pacientům dlouhodobou imunitu a nové akutní onemocnění stejného typu prakticky zcela vylučují. V této souvislosti je vhodný dotaz na absolvovaná očkování proti virovým hepatitidám. 26

28 Diagnostika virových hepatitid Podstatné jsou informace o prodělaných operacích, krevních převodech a stomatologických ošetřeních. V posledních letech je prováděn důsledný screening parenterálně přenosných hepatitid u všech dárců krve. Riziko přenosu infekce touto cestou se tak zásadním způsobem snížilo, nelze je však eliminovat zcela. Významné je tudíž i zjištění roku, kdy transfúze krve či výkon proběhly. U dárců krve v ČR byl screening VHB postupně zaváděn od roku 1978, zpočátku méně přesnou metodou protisměrné difúze. Od roku 1983 byl tento test postupně nahrazován přesnější metodou ELISA. Screening VHC testováním antihcv protilátek metodou ELISA byl zaváděn od června roku Z důvodů zvýšení bezpečnosti krevních převodů jsou z dárcovství krve v současné době též vyloučeny osoby s rizikovým chováním. Ověřujeme výskyt jaterních chorob v rodině; prodělaná infekční žloutenka (VHA) u některého ze sourozenců nabízí možnost inaparentního průběhu u vyšetřovaného pacienta, a tudíž i imunity vůči tomuto onemocnění. Důležité jsou i údaje o onemocnění nebo léčbě partnera či osob žijících ve společné domácnosti (např. hepatitidy, dialyzační léčba, abusus injekčně aplikovaných psychoaktivních látek, krevní převody apod.). Epidemiologická anamnéza má kromě evidentních souvislostí a kontaktů s infekční chorobou zahrnovat i informace týkající se rizikového chování, stravovacích návyků a cestování (s ohledem na dlouhou inkubační dobu se ptáme na cestování v posledních šesti měsících) (viz tabulka 3). Vzhledem ke způsobu přenosu jsou hepatitidami Tab. 3: Epidemiologická anamnéza rizikové faktory Epidemiologická anamnéza Požití nedostatečně tepelně zpracovaných potravin (majonézové saláty, čerstvé plody moře, apod.) Kontakt s malými dětmi Cesta do zemí třetího světa Injekční aplikace psychoaktivních látek Pohlavní styk mezi muži Pohlavní styk bez bariérové antikoncepce Tetování, body piercing Prostituce, promiskuita Chronická hepatitida B Operace, invazivní vyšetření, stomatologické výkony, hemodialýza Krevní transfúze (zejména byla-li podána před zavedením testování dárců) Práce ve zdravotnictví Vyšší pravděpodobnost pro VH typu: A A A (E) C > B > A > D B (A,C) B (C) C, B B (C) D C, B C, B C, B 27

29 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY ohroženi jedinci, kteří nerespektují zásady bezpečného sexu; vyšší riziko nákazy v porovnání s ostatní populací mají muži praktikující sex s muži. Jasně rizikovou skupinou jsou uživatelé psychoaktivních látek, zejména při parenterální aplikaci (viz kapitola 18). Zvláštní rizikovou skupinu představují i sexuální partneři těchto osob. Nákaza je možná i při neodborně prováděné tetováži, propichování uší a body 5.2 Klinický nález Nález při fyzikálním vyšetření nemocného může diagnózu podpořit, především u ikterických forem hepatitidy. Častá je hepatomegalie s různě vyjádřenou palpační citlivostí a dyskomfortem v pravém podžebří. Asi u % nemocných může být přítomna i splenomegalie a lymfadenopatie s maximem v oblasti krku. U některých nemocných se mohou vyskytnout také kožní exantémy. U chronicky nemocných jedinců je někdy patrný palmární erytém. Při 5.3 Biochemické změny Při jaterním onemocnění nacházíme charakteristické biochemické změny v krevním séru. Při postižení jaterního parenchymu dochází mimo jiné ke snížení energetického potenciálu hepatocytu a následně ke zvýšení permeability membrán. V důsledku toho dochází k úniku některých buněčných substancí (například cytoplasmatických enzymů) do krevních sinusoidů a naopak k přesunu vody a elektrolytů do nitra buněk. Posléze dochází k rozrušení buněčné membrány, ireverzibilnímu poškození buňky a nekróze. Při podezření na hepatitidu se v praxi nejčastěji vyšetřuje piercingu (propichování různých částí těla kovovými ozdobami). I přes možnost očkování zůstává riziko spojené s profesionální expozicí. Za rizikové lze považovat všechny profese při kterých může dojít ke kontaktu s materiálem humánního původu, např. zdravotníky, některé laboratorní a výzkumné pracovníky, pomocný nemocniční personál, popeláře, policisty apod. jaterní cirhóze mohou být játra naopak zmenšená, jejich okraj není hladký. Pacienti v pokročilém stádiu onemocnění mohou mít příznaky portální hypertenze a krvácivé projevy, při dekompenzovaném onemocnění bývá přítomen ascites. Na kůži zejména na horní polovině trupu bývají patrné charakteristické pavoučkové névy. Není však výjimkou, že fyzikální nález u akutních i chronických hepatitid je zcela v normě. aktivita sérových aminotransferáz (ALT, AST), alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GMT), hladina bilirubinu celkového a konjugovaného (přímého). Pro akutní hepatitidu je charakteristický nález elevace aminotransferáz. Při nekomplikovaném průběhu bývá typicky hodnota ALT vyšší než hodnota AST. U ikterických forem je součástí biochemického nálezu rovněž zvýšení celkového a přímého bilirubinu. U cholestatických forem je navíc patrná elevace alkalické fosfatázy, GMT, neesterifikovaného cholesterolu a fosfolipidů. 28

30 Diagnostika virových hepatitid Aminotransferázy jsou časným a citlivým indikátorem porušení integrity membrány hepatocytu. Zvýšenou prostupnost buněčné membrány pro ALT a cytoplasmatický isoenzym AST mohou způsobit již malé změny vedoucí ke snížení energetického přísunu např. oblenění průtoku krve játry při venostáze. Mitochondriální AST opouští jaterní buňku až při nekróze, proto je poměr AST/ALT (známý též jako di- Ritisův kvocient) cenným prognostickým ukazatelem. Hodnoty > 0,7, respektive vyšší než 1 jsou prognosticky závažnější. Poločas sérového ALT je 48 hodin, AST 17 hodin. U akutních virových hepatitid může dojít ke značnému vzestupu obou aminotrasferáz, hodnota ALT se průměrně zvyšuje až na 50 násobek horní hranice normy, AST bývá u nekomplikovaných průběhů zvýšeno méně, v průměru 40krát nad horní hranici normy. Míra elevace aminotransferáz v akutní fázi však nekoreluje zcela přesně s mírou postižení jaterního parenchymu a liší se u jednotlivých hepatitid. Aktivita ALP v plasmě je dána směsí různých multimolekulových forem vzniklých posttranslačními změnami. Patologické zvýšení u hepatobiliárních chorob se projevuje objevením se frakce α1, která je citlivým ukazatelem intra nebo extrahepatální cholestázy. Elevace je podmíněna patrně navozením syntézy cholestázou. Při běžném nekomplikovaném průběhu hepatitidy se ALP zvyšuje jen lehce. Pozdní cholestatický průběh se vyznačuje výrazným zvýšením ve 2. až 3. týdnu po nástupu ikteru. Gamaglutamyltransferáza (GMT) je vázána na buněčné membrány ve tkáních, které mají exkretorickou nebo absorpční kapacitu. V játrech dospělých jedinců je GMT lokalizována hlavně v periferní zóně lobulů, která je bohatá na žlučové epitelové buňky. Patofyziologických příčin elevace GMT je několik: navození syntézy de novo v poškozených hepatocytech, uvolnění z membrán detergentním účinkem, regurgitace žluči při cholestáze, porucha permeability membrány a nekróza buněk jako následek hypoxie nebo zánětu. Při nekomplikovaném průběhu akutní virové hepatitidy stoupá hodnota GMT v séru jen mírně. Poměr GMT/AST je v prvních dvou týdnech nemoci přibližně kolem 0,1 0,2. Časné zvýšení GMT je známkou cholestázy, poměr GMT/AST v těchto případech se blíží 1 na vrcholu ikteru. Při přechodu hepatitidy do chronicity většinou přetrvává i elevace GMT, aktivita GMT v séru může být i vyšší než je hodnota sérové AST. Kvocient GMT/AST bývá mezi 1 3. GMT je rovněž cenným diferenciálně diagnostickým ukazatelem (viz též kapitola 14). U ikterických forem akutních virových hepatitid dochází ke vzestupu hodnot bilirubinu v krevním séru nemocných. Míra vzestupu bilirubinu není jednoznačným korelátem závažnosti onemocnění, nebot i u anikterických forem může dojít k postižení jaterního parenchymu ve značném rozsahu. Poměr nekonjugovaného bilirubinu k celkovému je většinou kolem 0,5. U nekomplikovaných průběhů virových hepatitid dochází po 1 až 2 týdnech od začátku onemocnění k postupnému poklesu hodnot bilirubinu. U cholestatického průběhu je doba elevace delší, kolem 5 6 týdnů. Do moči se vylučuje pouze konjugovaný bilirubin ( přímý ), který je roz- 29

31 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY pustný ve vodě. Průkaz bilirubinu v moči svědčí vždy pro elevaci přímého bilirubinu. Urobilinogen a sterkobilinogen se tvoří z bilirubinu bakteriální redukcí ve střevě. Za normálních podmínek je urobilinogen kompletně resorbován a cestou v. portae se dostává zpět do jater. Sterkobilinogen je vylučován stolicí. Při akutní ikterické hepatitidě stoupá hladina urobilinogenu i bilirubinu v moči. Na vrcholu onemocnění dochází zpravidla k přechodnému vymizení urobilinogenu z moči pacienta, při úplné zástavě vylučování žluči, následně, při postupné regeneraci jaterního parenchymu a obnovování jaterních funkcí, dochází opět k vylučování urobilinogenu močí. Při akutní virové hepatitidě dochází také k elevaci nespecifických markerů zánětu, mírně stoupá sedimentace erytrocytů, C reaktivní protein apod. Laktátdehydrogenáza je ubikviterní cytoplazmatický enzym, který není pro jaterní parenchym specifický, je však užitečný v diferenciální diagnostice (viz kapitola 14). Pro poškození jaterní tkáně je příznačné zvýšení LD 4 a LD 5. U akutních virových hepatitid je průměrný vzestup tohoto enzymu kolem 2 3 násobku normy. Při poškození jater u infekční mononukleózy se zvyšuje zejména LD 3. Glutamáthydrogenáza (GMD) je mitochondriální enzym, jeho elevace je proto měřítkem rozsahu nekrotického procesu v játrech. Význam má především vzájemný poměr GMD k ALT+AST, výraznější zvýšení GMD oproti aminotransferázám znamená nekrotizující typ onemocnění. Následkem snížené proteosyntézy dochází v akutní fázi hepatitid k poklesu prealbuminu (poločas 2 dny), transferinu (poločas 3 5 dní), albuminu (poločas 20 dní), cholinesterázy a některých koagulačních faktorů. Při akutní hepatální lézi dochází většinou k prodloužení protrombinového času. Stupeň poruchy hemostázy u akutních nebo chronických hepatitid či toxických poškození jater je dán stupněm závažnosti průběhu těchto onemocnění. Nejcitlivějším markerem je snížení faktoru VII, které může být přítomno již při mírném stupni postižení. U středně závažných hepatálních lézí dochází ke snížení hladin koagulačních faktorů, jejichž syntéza je závislá na vitaminu K. K deficitu vitamínu K a s ním spojené koagulopatii může dojít i při cholestatickém syndromu. Při těžkém poškození jaterního parenchymu je patrný deficit všech faktorů včetně inhibitorů, dochází k aktivaci fibrinolýzy a může dojít k rozvoji diseminované intravaskulární koagulace. Pokles sérové hladiny albuminu při nedostatečnosti jaterních syntetických funkcí nastává později a je tudíž méně citlivým ukazatelem než koagulační parametry. Při jaterním onemocnění nastávají rovněž typické změny ve spektru sérových proteinů. Pro akutní hepatitidu je charakteristický pokles albuminu a lehký vzestup globulinů alfa-1, beta a gama. U chronických hepatitid pozorujeme vzestup gama frakce a pokles albuminu i alfa 2-globulinu podle závažnosti choroby. Cholinesteráza (CHS) je enzym syntezovaný v hepatocytech, který je secernován do krevní plasmy. Postižení jaterního parenchymu se projevuje snížením syntézy CHS na ribosomech, její aktivita v séru kvantifikuje kapacitu fungujícího parenchymu. Snížení aktivity CHS v séru koreluje s inhibicí syntézy a dále i s poklesem absolutního počtu hepatocytů produkujících CHS. CHS je vhodný marker pro určení rozsahu 30

32 Diagnostika virových hepatitid akutního difúzního poškození nebo pro sledování závažnosti chronických lézí, např. cirhózy. U akutních hepatitid je asi u 40 % případů zvýšena hladina alfafetoproteinu. Mírné zvýšení, zpravidla nepřesahující 50 µg/l, přetrvává po dobu akutní fáze. U chronických hepatitid, zejména v případech s akcentovanými regeneračními pochody a přestavbou jaterního parenchymu, může být zvýšena hodnota AFP v rozmezí µg/l. Perzistující nebo pozvolna se zvyšující hladina AFP vyžadují pravidelnou monitoraci pacienta (viz kapitola 4.2). Akutní postižení jater vede rovněž ke změnám ve spektru sérových lipidů a lipoproteinů. Dochází ke snížení až vymizení alfa-1 lipoproteinu, zvýšení triacylglycerolů a objevují se abnormální lipoproteiny bohaté na triacylglyceroly. Tyto změny nastávají pravděpodobně v důsledku nedostatečné aktivity plasmatické lecithin-cholesterol acyltransferázy (LCAT). Při cholestáze se zvyšuje sérový neesterifikovaný cholesterol a fosfolipidy při jejich snížené exkreci do žluči. 5.4 Hematologické změny V krevním obrazu se v akutní fázi přechodně objevuje neutropenie a lymfopenie, následovaná relativní lymfocytózou. V krevním nátěru jsou v akutní fázi detekovatelné také atypické lymfocyty v množství 2 20 %. Tyto atypické lymfocyty nelze odlišit od elementů nalézaných při infekční mononukleóze. 5.5 Sérologické nálezy Speciální sérologická vyšetření určují etiologii hepatitidy. Jedná se o běžně dostupné vyšetřovací metody, které jsou založeny na průkazu virového antigenu nebo protilátky vzniklé proti virovým proteinům. K průkazu antigenů či protilátek se v praxi užívá metody enzymové imunoanalýzy (EIA) nebo její modifikace ELISA. ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) představuje enzymovou imunoanalýzu, kde je antigen nebo protilátka vázána na pevném nosiči. Výhodou obou testů je jejich široká dostupnost, technická nenáročnost a dobrá reprodukovatelnost. Řada firem dodává diagnostické testy ve formě kitů, vyšetření jsou prováděna automaticky nebo poloautomaticky. Nevýhodou je např. nižší senzitivita v akutních fázích onemocnění. Toto platí zejména pro metodiky založené na detekci protilátek. V období mezi vstupem infekčního agens do organizmu a imunitní odpovědí reprezentovanou vytvořením protilátek jsou tyto testy z pochopitelných důvodů falešně negativní, hovoříme o tzv. diagnostickém okně. Snahou výrobců je vyvinout diagnostické testy založené na průkazu těch virových antigenů nebo jejich protilátek, které se objevují již v časných fázích infekce. Příkladem může být vývoj první až třetí generace ELISA testů k průkazu protilátek proti HCV. Diagnostické okno první generace těchto testů bylo až 16 týdnů. U druhé je tento interval přibližně 10 týdnů. Volbou vhodných antigenních determinant se u třetí generace podařilo diagnostické okno dále zkrátit (7 8 týdnů od nákazy), současně se zlepšila také senzitivita testu (viz obr. 1). 31

33 KREKULOVÁ, ŘEHÁK / VIROVÉ HEPATITIDY Obr. 1: Jednotlivé generace diagnostického testu ELISA antihcv Sérologické testy slouží často jako screeningová metoda, při pozitivním nálezu je vyšetření doplněno konfirmačním testem k potvrzení nálezu a diagnózy. Např. při diagnostice hepatitidy C používají některá pracoviště jako konfirmační test při pozitivním nálezu antihcv metodou ELISA více senzitivní RIBA test (recombinant immunoblot assay). V současné době je k dispozici komerčně vyráběná 3. generace těchto testů (RIBA 3). Jako konfirmační test slouží v ČR nejčastěji přímý průkaz virové nukleové kyseliny amplifikační metodou (RT-PCR) (viz kapitola 5.5). V praxi mohou být významná i falešně reaktivní sérologická stanovení (např. antihcv). Takovéto falešně pozitivní výsledky jsou způsobeny omezenou specificitou ELISA metody, dochází k nim zejména při testování populací s nízkým rizikem infekce. Genotypově specifické protilátky jsou užívány jako nepřímé markery pro určení genotypu HCV. Metoda se nazývá sérotypizace nebo sérologická genotypizace. K dispozici jsou komerčně vyráběné kity. Výhodou sérotypizace je její dostupnost, snadné provedení a relativně nízká cena. Nevýhodou je nižší senzitivita sérotypizace v porovnání s genotypizací založenou na molekulárně-biologických metodách (viz kapitola 5.5), dále rozdílná citlivost k jednotlivým genotypům a neschopnost rozlišení HCV subtypů. Sérologické testy užívané u jednotlivých hepatitid jsou uvedeny ve speciální části v příslušných kapitolách. 5.6 Molekulárně biologické metody Jedná se o vysoce senzitivní metody, schopné přímého průkazu virových nukleových kyselin (NK), RNA nebo DNA, a jejich detailního rozboru. Vyšetření se většinou provádějí z krevního séra, popřípadě z jiných tělních tekutin nebo tkání, dle konkrétního agens a situace. Základní metodou je polymerázová řetězová reakce (polymerase chain re- 32

34 Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti ereading.