Nové mo!nosti profylaxe u osob s hemofilií Farmakokinetika a léky s prodlou!en"m ú#inkem

Transkript

1 Nové mo!nosti profylaxe u osob s hemofilií Farmakokinetika a léky s prodlou!en"m ú#inkem Jan Blatn" Odd$lení d$tské hematologie FN Brno, CZ

2 Profylaxe v hemofilii! Nitro!ilní podání koncentrátu chyb"jícícho faktoru ve snaze p%edcházet mo!nému krvácení.»! Berntorp et al., Haemophilia 2003! Poprvé vyzkou#ena, zhodnocena a publikována ve $védsku»! Nilsson, Act Paed Scans 1976! Nyní zlat% standard lé&by d"tí s t"!kou formou hemofilie celosv"tov"

3 Kategorie profylaxe!!!! Primární profylaxe! Zahájena p'ed vznikem JAKÉHOKOLI po#kození kloub(! Tedy p'ed 2 rokem a ne pozd"ji, ne! po prvním krvácení Sekundární profylaxe! Zahájena a! po objevení se kloubního po#kození a/nebo po záva!n%ch krváceních! Ka!dou profylaxi, zahájenou po opakovan%ch krváceních, je NUTNÉ pova!ovat ji! za profylaxi sekundární»! Berntorp et al., Haemophilia 2003 Terciární profylaxe! Zahájena a! v dosp"lém v"ku, kdy má p'edejít!ivot ohro!ujícím krvácením a zabránit zhor#ení ji! existujícího po#kození pohyb aparátu»! Gringeri et al. Haemophilia 2012 &ím pozd$ji (po prvním krvácení) je profylaxe zahájena, tím vy''í je riziko arthropatii»! Fisher et al., Blood 2002

4 Doporu#ení EAHAD z roku 2008 Profylaxe by m$la b"t dostupná v'em osobám s hemofilií, proto!e bylo prokázáno,!e zlep'uje chronické posti!ení kloub(. Profylaxe rovn$! podporuje a zlep'uje sociální situaci osob s hemofilií a zmír)uje následky jejich onemocn$ní»! Colvin et al., European principles of haemophilia care, Haemophilia 2008 V"k není nijak omezen!!!

5 Riziko vzniku inhibitoru?

6 Rostoucí v"znam inhibitoru! V"t#í virová bezpe&nost plazmatick%ch preparát(! Lep#í prevence artropatie vzhledem k rostoucí dostupnosti! Zdokonalování centralizace, p'enos( dat, vytvá'ení registr(! Zkvalitn"ní psychologické a sociální pé&e Do pop'edí se stále více dostává nejvá!n"j#í komplikace lé&by hemofilie aloprotilátky proti FVIII = inhibitor M. Franchini et. al. Haemophilia (2009), 15

7 Rizikové faktory pro vznik inhibitoru!! Protilátky vznikají u % (d"tí) s t"!kou hemofilií A V"t#inou b"hem prvních 50 dn( expozice F VIII! Na jejich vznik mají v%znamn% vliv: - defekty genu pro F VIII (typ mutace) - n"které HLA charakteristiky - rodinná anamnéza inhibitoru - etnická p'íslu#nost (Afrika) - tzv. Danger signals! (vakcinace, dávkování, &asování, zp(sob aplikace, koincidence etc...)

8 U!it" preparát a riziko inhibitoru: Sou#asná data! Plazmatické koncentráty vs. rekombinantní preparáty:! Nelze potvrdit v"t#í riziko vzniku inhibitoru u!ádné z obou skupin!! Zm"ny v pou!itém preparátu nevedou ke zv%#enému riziku vzniku inhibitoru! Studie, které uvád"ly jiné záv"ry, nebyly srovnatelné co do uspo'ádání (r(zné dny expozice, retrospektivní hodnocení)) K.Peerlinck et al, Haemophilia (2006), 12

9 Incidence inhibitorů u PUPs s těžkou hemofilií Incidence (%) 30% 25% 20% 15% 10% 5% 5 rfviii pdfviii p= % 4.7% p= % 26.1% 0% 0 Relative incidence Absolute incidence

10 Inhibitory u PUPs (HR versus LR) Při léčbě pdfviii všechny inhibitory HR Při léčbě rfviii jen polovina (2 ze 4) inhibitorů HR Roční incidence HR inhibitorů u PUPs s těžkou formou hemofilie A léčených rfviii tedy jen 2,6%, absolutní incidence 10%

11 !"($)$*+,>'M'H,+P>7MQ&'! V!t"ina inhibitor# vznikla u PUPs bez profylaxe!! Pouze 1 PUP lé$en% rfviii a 1 PUP lé$en% pdfviii v letech profylakticky vyvinuli inhibitor!

12 Efekt profylaxe *eská data 2013

13 R>H&'+P'*,&M*5&"*' [77' TU\;O' S'+P'H&,1+"1' *>H&'+P'*,&M*5&"*' *!"#$%&'%#(&#)"*+,-.%/012345% /&,5M"&"*'?TU=;VD' R&5H+,M,>'W=9'X&&41'?TUYD' R&5H+,M,>'Z=9'X&&41'?TU9VD'

14 _7&&%$"^',&].$,$"^'*,&M*5&"*' M##+,%$"^'*+'H,+H(>7MQ$1' [77' TU\;O' I,&].&"#>'+P')7&&%$"^'H&,'>&M,' 5&%$M"' =: *( '`'a: *( ' H&,#&"b7&' '6($78$9:"%&'%;*$$<-9=% >-*<?% A$B$($?% $ 13819:;5<=> $ 0 % DIJ& J& KD& IL& IJI& IIM& N& L& >$+9% JOP& DOM& QOQ&!"#!$ %#%$ KOI& ILON& >$<-+9%/D-9%R%D+,5% J&SJ&R&KT& I&SJ&R&QJT& I&SJ&R&IFT&!&$'&$($!)*+$ *$'&$($*"+$ D&SJ&R&QJT& IIOP&SK&R&DMT& #$(.&9.%&9%#$(D+9$9@% #(&#)"*+,-.% &$!*$'!%#!,+$!!-$'".#%,+$ *$'..#.,+$ E%&'%<(8=.%/6FCCC%+9<%6CG5% :&9.8D$<%;"%#$(.&9.%&9% #$(D+9$9@%#(&#)"*+,-,% /$ *#0$,$ %.#"$,$.#-$,$ U&V'.,"1.&'$,'-'."/ &

15 c+$"*'m"%'+*(&,')7&&%1'm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`'a: *( ' $

16 _7&&%$"^',&].$,$"^'*,&M*5&"*' M##+,%$"^'*+'H,+H(>7MQ$1' d($7%,&"' TU99a' I,&].&"#>'+P')7&&%$"^'H&,'>&M,' 5&%$M"' =: *( '`'a: *( ' H&,#&"b7&' '6($78$9:"%&'%;*$$<-9=% >-*<?% A$B$($?% $ 13819:;5<=> $ 0 % NN& QN& K& II& FD& Q& L& >$+9% JOP& DOM& QOQ&!)#.$?#&$ IFOJ& ILON& >$<-+9%/D-9%R%D+,5% J&SJ&R&KT& I&SJ&R&DDT& I&SJ&R&IFT& 0$'&$($"-+$ %$'&$($*"+$ IK&SI&R&QJT& IIOP&SK&R&DMT& :)-*<($9%&9%#$(D+9$9@% #(&#)"*+,-.% &$'&,+$?$'!"#%,+$ %)$'0*#-,+$ *$'"?#!,+$ E%&'%<(8=.%/6FCCC%+9<%6CG5% :&9.8D$<%;"%:)-*<($9%&9% #$(D+9$9@%#(&#)"*+,-,% &$,$ %#%$,$?"#%$,$!&#)$,$ U&V'.,"1.&'$,'-'."/ &

17 c+$"*'m"%'+*(&,')7&&%1'm##+,%$"^'*+' H,+H(>7MQ$1' d($7%,&"' TU99a' '6($78$9:"%&'%;*$$<-9=% >-*<?% A$B$($?% % NN& J& QN& K& II& FD& Q& L& 0%B+*-< % NF& J& QN& K& II& FI& Q& L& %HIC0!%JKLLMA% >$+9% JOD& IOQ& IOM& "#?$.#%$ MOJ& FOQ& >$<-+9%/(+9=$5% J&SJ&R&LT& I&SJ&R&IJT& I&SJ&R&IJT& %$'&$($).+$ )$'&$($)-+$ M&SJ&R&INT& F&SL&R&MT&!&@+*%;*$$<-9=%(+@$% IQ& PJ& IQ& %.$ )))$ DK& DP& %I!NLO%JKLLMA% >$+9% JOL& IOF& IOL& %#"$.#*$ KOJ& NOP& >$<-+9%/(+9=$5% J&SJ&R&PT& I&SJ&R&IDT& J&SJ&R&FT& )$'&$($.%+$.$'&$($!%+$ N&SI&R&IDT& POP&SQ&R&DJT&!&@+*%;*$$<-9=%(+@$% QQ& FI& IJ&?)$ )&-$ DI& QL& I,&].&"#>'+P')7&&%$"^'H&,'>&M,' H&-9@%;*$$<.% I@)$(%;*$$<.% U&V'.,"1.&'$,'-'."/ & 5&%$M"' =: *( '`'a: *( ' H&,#&"b7&' $13819:;5<=> $

18 _7&&%$"^',&].$,$"^'*,&M*5&"*' M##+,%$"^'*+'H,+H(>7MQ$1' [%.7*1' TUO:e' I,&].&"#>'+P')7&&%$"^'H&,'>&M,' 5&%$M"' =: *( '`'a: *( ' H&,#&"b7&' '6($78$9:"%&'%;*$$<-9=% >-*<?% A$B$($?% $ 13819:;5<=> $ 0 % IDD& J& QL& K& -&$ "?$ P& J& >$+9% JOL& DON& QOQ&!"#"$ %#.$ ION& >$<-+9%/D-9%R%D+,5% J&SJ&R&FT& I&SJ&R&QJT& I&SJ&R&IDT&!&$'&(!)*+$.$'&$($."+$ D&SJ&R&PT& +<8*@.%&9%#$(D+9$9@% #(&#)"*+,-.% &$?$'!%#?,+$ "?$'.0#.,+$ &$ E%&'%<(8=.%/6FCCC%+9<%6CG5% :&9.8D$<%;"%+<8*@.%&9% #$(D+9$9@%#(&#)"*+,-,% /$.#?$,$ "%#)$,$ /$ U&V'.,"1.&'$,'-'."/ &

19 c+$"*'m"%'+*(&,')7&&%1'm##+,%$"^'*+' H,+H(>7MQ$1' [%.7*1' TUO:e' '6($78$9:"%&'%;*$$<-9=% >-*<?% A$B$($?% % IDD& J& QL& K& -&$ "?$ P& J& 0%B+*-< % IJK& J& DP& F& FJ& QP& Q& J& %HIC0!%JKLLMA% >$+9% JOI& IOF& QOK&!"#)$.#0$ J& >$<-+9%/(+9=$5% J&SJ&R&PT& J&SJ&R&IKT& I&SJ&R&IDT&!&$'&(!)*+$ )$'&$($.&+$ J&!&@+*%;*$$<-9=%(+@$% IJ& LI& DD& -&-$!..$ J& %I!NLO%JKLLMA% >$+9% JOD& IOI& JOJ& )#%$!#%$ JOK& >$<-+9%/(+9=$5% J&SJ&R&QT& J&SJ&R&IQT& J&!$'&()*+$!$'&$($0+$ J&SJ&R&DT&!&@+*%;*$$<-9=%(+@$% IM& DK& J&!"*$ ""$ D& I,&].&"#>'+P')7&&%$"^'H&,'>&M,' H&-9@%;*$$<.% I@)$(%;*$$<.% U&V'.,"1.&'$,'-'."/ & 5&%$M"' =: *( '`'a: *( ' H&,#&"b7&' $13819:;5<=> $

20 Farmakokinetika

21 Co je to farmakokinetika (PK)

22 Standardní koncentráty (pdf/rf)! pdfviii/rfviii! Polo&as v rozmezí 6-28 h! Pravd"podobn" i v závislosti na hladin" vwf! R(zná clearence! M"ní se s v"kem! Profylaktické aplikace 2-3 x t%dn"! Doba ú&inku léku se li#í i p'i lé&b" On demand! pdfix/rfix! Polo&as minimáln" h! *áste&n" odli#ná clearence! M"ní se s v"kem! Profylaktická aplikace 1-2 x t%dn"

23 Pro# PK?! Polo&as (zejména u hemofilie A) se m(!e li#it i o více, ne! 200% (8-28 h)! P'i standardní lé&b" ( one fits all ):! *ást osob poddávkována! *ást osob je lé&ena zbyte&n" mnoho! PK umo!ní u#ít lé&bu na míru! Ur&í pot'ebnou dávku i frekvenci pro konkrétního jedince! PK umo!ní p'izp(sobit lé&bu po!adovan%m aktivitám a/ nebo naopak aktivity sladit s podávanou lé&bou a tak zabránit (tém"') v#em krvácením a navíc u#et'it finan&ní zdroje bez nebezpe&í pro pacienta!

24 Rozdíl ve farmakokinetice mezi jednotlivci Mo!n" rozdíl u: Dosp"lého/adolescenta let, nap'. 70kg, 30 IU/kg identického koncentrátu FVIII Za 51 h na hodnotu =1% Polo&as = 8.8h Za 110 h na hodnotu =1% Polo&as =15.4h FVIII (%) 59 hodin nejistoty ~2.5 dne Adapted from: Collins PW et al. Heamophilia. 2011;17:2-10. #as(h) P%i FVIII< 1% Riziko krvácení!

25 Standardní profylaxe tedy nemusí vyhovovat v'em! FVIII (%) FVIII (%) 1% 1% Osoba s pr(m$rn"m T1/2 (25 IU/kg obden) Zv"'ené riziko krvácení Doba, kdy je FVIII<1% Osoba s krat'ím T1/2 (25 IU/kg obden)

26 Jaká hladina je t%eba, abychom se vyhnuli V*EM kloubním krvácením? Korelace mezi hladinou FVIII a po&tem kloubních krvácení/rok 3% 12% Den Uijl et al. Haemophilia 2011;6:849-53

27 Jak se PK provádí?! P'ed odb"ry je nezbytná doba bez lé&by!!!! FVIII min 48 h! FIX min 72 h! Následuje odb"r bazální hladiny FVIII/FIX! Pak se podá lék (ideáln" v dávce pou!ívané na profylaxi/ lé&bu)! Následují odb"ry v pr(b"hu min 48, ideáln" 72 h! Lze i ambulantn"! Nap' u dít"te s FVIII deficitem:! 0, 30min, 1h, 3h, 6h, 12h, 24h, 48 h, (72 h) (lze modifikovat)! Malé d"ti max 5 odb"r(! Vyhodnocení pro léka'e i pacienta

28 PK k%ivka derivát: Advate &as (hod) F VIII (%)Recovery Podaná dávka: 2500 IU/88,8 kg 28,15 IU/kg 0 1,2 P%edpokládan" vzestup 56,3% 0,5 70 1, ,083 Reáln" vzestup: z 1,2 na 70 % 68,8% , ,746 recovery 122,2% ,284 t + (logaritmická fáze) 6,7hod 48 6,5 0, ,5 0, F VIII (%) y = ln(x) R+ = :' =:' 9:' ;:' O:' e:' \:' V:' Y:' #as (hod)

29 V"stup z preventivní prohlídny ODH FN Brno! Hodnocené období (v$t'inou 6 m$síc(): od: do: Hemofilie A/B, tí!e: Inhibitor ANO/NE Hmotnost pacienta: Po&et krvácení: - Kloubních: (z toho spontánních: traumatick%ch: ) - Mimokloubních: (z toho spontánních: traumatick%ch: ) - Celkem: (z toho spontánních: traumatick%ch: ) Celkov% po&et krvácení, která vy!adovala lé&bu (jinou ne! b"!nou profylaxi): Pacient je na profylaxi (ANO/NE) Dávka podávaná p'i profylaxi: - absolutní: IU p'i frekvenci: - relativní: IU/kg Dávka podávaná p'i krvácení: - absolutní: IU - relativní: IU/kg:

30 V"stup z PK ODH FN Brno! Farmakokinetika (PK) - dávka faktoru podaná p'i vy#et'ení PK: IU/kg - maximální hladina faktoru v rámci PK % - Recovery: % - Polo&as faktoru: h - Vy#et'ení recovery a polo&asu provedeno naposledy dne: - P'i dávce... IU/kg dojde k poklesu hladiny faktoru: - pod 12% za??? h - pod 3% za??? h - pod 1% za??? h Do#lo na základ" v%#e uveden%ch vy#et'ení ke zm"n" lé&by: ANO/NE Jestli!e ANO, pak byla zm"na následující:

31 Pou#ení pro pacienta p%i preventivní prohlídce a vy'et%ení PK ODH FN Brno! Pou#ení pro pacienta: Polo&as léku znamená dobu, kdy jeho hladina v krvi klesne na polovinu V dob", kdy se hladina faktoru pohybuje nad 12% lze provád"t v"t#inu aktivit ve stejném rozsahu, jako zdrav% &lov"k (v&etn" v"t#iny sportovních aktivit). Hladina faktoru brání i v"t#in" traumatick%ch krvácení. (&ím krat#í v#ak je doba od aplikace do provád"ní dané aktivity, tím je riziko krvácení ni!#í) Hladina v rozmezí mezi 12 a 3% brání v"t#in" spontánních krvácení, ale ji! nechrání dostate&n" p'ed krváceními traumatick%mi. Po tuto dobu lze provozovat b"!né aktivity krom" rizikov%ch (tedy nap' náro&n"j#ích sport(). V p'ípad",!e je t'eba provést rizikovou aktivitu, je vhodné po porad" s léka'em vlo!it navíc dávku léku/koncentrátu faktoru P'i poklesu hladiny pod 1% ji! není osoba s hemofilií podan%mi léky nijak chrán"na a riziko krvácení (v&etn" spontánního) je vysoké

32 Koncentráty s prolongovan%m ú&inkem

33 Jak dosáhnout prodlou!eného ú#inku! P'idáním látky nebo navázáním na látku, která brání odstran"ní/metabolizaci molekuly FVIII/FIX obsa!ené v koncentrátu a udr!uje ji tak v ob"hu! Tato látka v#ak nijak neovliv,uje aktivitu faktoru ani není nebezpe&ná pro lé&eného! Mno!ství této látky je velmi malé, m(!e b%t podávána dlouhodob"

34 Linear plot of baseline-corrected FIX activity level after the infusion of 50 IU/kg of rix-fp and previous FIX product (PK population). The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again. Santagostino E et al. Blood 2012;120: by American Society of Hematology The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

35 Farmakinetika a nové faktory! I u faktor( s prodlou!en%m ú&inkem je p'ínosné provést PK studii!! Lze tak identifikovat nap' pacienty, kter%m bude sta&it aplikace FVIII jen 1 x za t%den a FIX i 1 x za 2-3 t%dny! PK rovn"! pomáhá p'i rozhodování, jak vlastnosti nov%ch lék( nejlépe vyu!ít (viz dále)

36 Dv$ mo!nosti vyu!ití koncentrát( s prodlou!en"m ú#inkem?! Prodlou!it interval! Lék budu podávat cca 2-3 x mén" &asto a zachovám si srovnateln% efekt lé&by! Není p'íli# v%hodné pro velmi aktivní osoby! Poskytuje jen jeden peak ale dlouho udr!uje hladinu! V%hodné p'edev#ím pro dosp"lé s klidn%m zp(sobem!ivota! Zv%#it ú&innost! Interval bude tém"' stejn%, ale trvale bude hladina v%znamn" vy##í (mezi 5-12%)! Vhodné pro aktivní!ivot! Zabrání v podstat" v#em krvácením! Vy##í náklady!

37 Prodlou!ení intervalu 1% hladina

38 Vy''í ú#innost 1% hladina

39 Souhrn! Profylaxe sni!uje riziko krvácení a dlouhodobého po#kození pohybového aparátu u dosp"l%ch i d"tí! Farmakokinetika pom(!e najít medicínsky i ekonomicky ideální lé&bu pro ka!dého jednotlivce s hemofilií! Farmakokinetika Vám umo!ní vyu!ít Va#i lé&bu na maximum (pln%!ivot)! Farmakokinetika není nic slo!itéto. -ádejte v!dy pro Vás srozumiteln% v%stup z PK vy#et'ení! Léky s del#ím polo&asem mohou zv%#it Vá# komfort a/ nebo efektivitu lé&by! Brzy by m"ly b%t dostupné v *R.! Zatím jen v rámci klinick%ch hodnocení (studií)

40 PACIENTSKÝ PŘÍSTUPY DO ČNHP

41 Význam a možnosb přístupu Význam přístupu: Ak[vní zapojení pacienta do své léčby, vč. kontroly vyplněnos[ dat Pravidelné vyplňování čás[ Kvalita života a Evidenční list domácí terapie Pacienb mají nastavena taková práva do systému, že mohou otevřít pouze svůj vlastní záznam. Lékařské záznamy pouze vidí, zapisovat mají právo pouze do čás[ Kvalita života, Evidenční list domácí terapie a Nežádoucí účinek U dětských pacientů dostávají přístupy rodiče, popř. jiní zákonní zástupci

42 Přidělení přístupu Přístup do zadávací aplikace vždy zprostředkovává lékař z důvodu 100% ochrany osobních dat pacientů Ø pacient projeví zájem o akbvní zapojení Ø lékař zašle e- mailovou adresu pacienta, na kterou mají doputovat přístupové údaje do systému, společně s jedinečným ID pacienta (ID pod kterým je veden pacient v systému) na adresu helpdesk@iba.muni.cz Ø pracovníci HelpDesku vytvoří jedinečné přístupové údaje do systému a společně s uživatelským manuálem zašle na uvedenou adresu

43 D$kuji za pozornost!!