STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS76437/2010 MUDr. Juraj Slabý ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony, ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky sulodexid v perorální lékové formě, tj.: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu VESSEL DUE F POR CPS MOL 50x250 LSU vedeném podle ustanovení 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39l zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění účinném do včetně, ve spojení s čl. II bod 5 zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony a v souladu s ustanovením 39c odst. 5 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků F-CAU / Strana 1 (celkem 53)

2 v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky sulodexid v perorální lékové formě základní úhradu ve výši 27,5024 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu VESSEL DUE F POR CPS MOL 50x250 LSU do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 687,56 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 24 odst. 1, 24 odst. 2, 25 odst. 1 písm. a) a 25 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ) tak, že je stanovuje takto: L/ INT, KAR, HEM, DER, GER P: Přípravek je hrazen v: 1) indikaci léčba nemocných s ICHDK ve stadiu klaudikací. V případě, že po 6 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení tohoto onemocnění ve srovnání s počátečním stavem, léčba není dále indikována. 2) indikaci zlepšení hojení venózních bércových vředů. V případě, že po 3 měsících léčby není dosaženo klinicky významného zlepšení tohoto onemocnění ve srovnání s počátečním stavem, léčba není dále indikována. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.sukls76437/2010, s těmito účastníky řízení: Alfa Wassermann S.p.A. IT Via Enrico Fermi 1, Alanno, Italská republika Zastoupen: momaja s.r.o. IČ: F-CAU / Strana 2 (celkem 53)

3 Krakovská 583/9, Praha 1 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. F-CAU / Strana 3 (celkem 53)

4 Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky sulodexid v perorální lékové formě. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn.sukls76437/2010 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne , a sejmuté dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu VESSEL DUE F POR CPS MOL 50x250 LSU (dále též VESSEL DUE F ). Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina v zásadě zaměnitelných přípravků ), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 30ti dnů ode dne zahájení řízení. Ústav tuto lhůtu usnesením ze dne prodloužil do V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: Ústav obdržel dne vyjádření účastníka řízení Alfa Wassermann S.p.A., sídlem Alanno (PE), Itálie, t.č. zastoupeného Medicom International s.r.o., sídlem Páteřní 7, Brno, Česká F-CAU / Strana 4 (celkem 53)

5 republika (dále jen Alfa Wassermann ), který navrhoval rozšířit preskripční omezení léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu o odbornost angiolog. Ústav se k tomuto návrhu účastníka řízení Alfa Wassermann vyjadřuje v rámci stanoviska Ústavu k vyjádření České angiologické společnosti ze dne , na které Ústav tímto odkazuje. Ústav obdržel dne vyjádření České hematologické společnosti ze dne k revizi léčivých přípravků s obsahem sulodexidu aplikované perorálně. Tato odborná společnost uvedla, že sulodexid není nízkomolekulární heparin, ale heparan, a proto je jeho zařazení mezi nízkomolekulární hepariny chybné. Ústav souhlasí s konstatováním této odborné společnosti, že sulodexid nepatří do skupiny nízkomolekulárních heparinů. Sulodexid je přírodní glykosaminoglykan složený ze středněmolekulárního heparinu a dermatanové složky. Zatímco suledoxid je pro svoje účinky na úrovni zásahů do hemokoagulačních procesů, na endotel, lipolytickou aktivitu a reologické vlastnosti indikován v prevenci a v léčbě cévních afekcí, nízkomolekulární hepariny jsou indikovány v prevenci tromboembolické nemoci u rizikových pacientů i v léčbě hluboké žilní trombózy. Ústav dále uvádí, že posoudil léčivé přípravky s obsahem sulodexidu aplikované perorálně z hlediska klinického použití, účinnosti a bezpečnosti jako v zásadě terapeuticky nezaměnitelné s léčivými přípravky ze skupiny nízkomolekulárních heparinů. Česká hematologická společnost dále navrhla doplnit do textu preskripčního omezení léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu také odbornost hematolog, protože atestace hematologie může být i nástavbou na pediatrický, a nikoliv jen na interní kmen. Ústav považuje návrh této odborné společnosti s ohledem na dostupnost léčby pro pacienty za důvodný a stanovuje předmětným léčivým přípravkům přenositelné preskripční omezení na hematologa. Toto nepovede k nárůstu počtu léčených pacientů, jelikož Ústav stanovil léčivým přípravkům s obsahem perorálního sulodexidu kromě preskripčního omezení také indikační omezení, které zajistí, aby tyto přípravky byly hrazeny v medicínsky odůvodněných případech. Vzhledem k tomu, že Ústav zúžil indikačního omezení, a že nedojde k rozšíření počtu pacientů již nyní léčených předmětným přípravkem, nedojde z tohoto důvodu k navýšení dopadu na rozpočet. Ústav obdržel dne vyjádření České angiologické společnosti ze dne k revizi léčivých přípravků s obsahem sulodexidu. Tato odborná společnost uvedla, že navrhuje doplnit do textu preskripčního omezení těchto přípravků také odbornost angiolog, a to z toho důvodu, že sulodexid je používán také v indikaci chorob arteriálního řečiště, např. u pokročilých forem ischemické choroby dolních končetin a poruch mikrocirkulace. K opominutí odbornosti angiologie došlo v minulosti zřejmě proto, že angiologie je mladším oborem, který se osamostatnil relativně nedávno, nicméně vzhledem k epidemii cévních chorob ve společnosti je žádoucí jeho rozvoj, a tedy i přístup ke všem léčebným prostředkům pro atestované angiology. Ústav považuje návrh České angiologické společnosti podpořený vyjádřením účastníka řízení Alfa Wassermann s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče za důvodný a doplňuje do textu podmínek úhrady léčivých přípravků obsahujících sulodexid aplikovaný perorálně zkratku KAR (kardiologie, dětská kardiologie, angiologie). Doplnění specializace kardiolog/angiolog do textu preskripčního omezení posuzovaných přípravků s obsahem sulodexidu nepovede k rozšíření počtu léčených pacientů, tj. ani k navýšení výdajů z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jelikož výše uvedení pacienti s cévními afekcemi jsou již v současné době těmito přípravky léčeny. Ústav nadto uvádí, že specializace angiolog je nástavbou na obor vnitřní lékařství / kardiologie ( interní kmen ), přičemž lékaři se specializací v oboru interní lékařství mohou sulodexid předepisovat již nyní. F-CAU / Strana 5 (celkem 53)

6 Ústav odeslal dne České hematologické společnosti a České kardiologické společnosti žádost o odborné stanovisko s dotazem, zda jsou v současné době platné podmínky úhrady léčivých přípravků obsahujících perorální sulodexid (symbol L/ OPH, INT, NEU, DIA, GER ) v souladu s klinickou praxí v České republice, nebo je žádoucí jim stanovit podmínky úhrady v jiném znění. Ústav obdržel dne stanovisko České kardiologické společnosti ze dne k uvedené žádosti. Česká kardiologická společnost uvedla, že sulodexid je antikoagulačně působící látka na bázi glykosaminoglykanů. Tyto negativně nabité heteropolysacharidy mají v organizmu velkou plejádu funkcí, hlavně zprostředkují kontakt buněk mezi sebou, či buněk a matrix, kontrolují aktivitu zánětlivých a koagulačních působků, růstových faktorů chemokinů a cytokinů. Farmakodynamický efekt je dobře doložen s tím, že sulodexid obsahuje zejména dermatan sulfát, vysoce čištěný glykosaminoglykan, který selektivně katalyzuje inaktivaci trombinu heparinovým kofaktorem II, aniž by ovlivnil aktivitu antitrombinu. Jedná se o další látku, která vychází z komplexní molekuly heparinu. Při degradaci a čištění směsi molekul heparinu vznikají na jedné straně nízkomolekulární hepariny, na druhé straně zůstávají právě glykosaminoglykany. Na rozdíl od heparinu, který potencuje vazbu antitrombinu k trombinu, má dermatan sulfát jiný mechanismus antikoagulačního působení, aktivuje heparinový kofaktor II. Ten inhibuje efekt trombinu vazbou na jiný exocyt, než na jaký se váže antitrombin. Inhibiční efekt komplexu heparin/antitrombin na trombin je srovnatelný s inhibičním efektem komplexu dermatansulfát/heparinový kofaktor II. Efekt sulodexidu (dermatansulfátu) na systémovou koagulaci v laboratorních testech při subkutánní aplikaci je ve srovnání s nízkomolekulárním heparinem enoxaparinem obdobný 12. Vedle inhibice trombinu, dermatanem aktivovaný heparinový kofaktor II, potencuje fibrinolýzu (uvolněním aktivátoru tkáňového plasminogenu), klinický význam této potence není doložen. Po stránce farmakokinetické působí dermatansulfát jak po perorálním, tak parenterálním podání, proti heparinu má delší dobu antikoagulačního působení (desítky hodin). Je-li laboratorní efekt sulodexidu dobře prokazatelný, pak výsledky klinických studií jsou dle stanoviska České kardiologické společnosti méně přesvědčivé. Nejnadějnější se zdály být výsledky několika studií se sulodexidem v indikaci snížení albuminurie u diabetické nefropatie. Převážně nekontrolované studie, kdy nebyla doložena bazální léčba ACE-I či sartany, ukazovaly příznivý efekt na pokles albuminurie (studie DAVET 2, DiNAS 3 ). Nicméně studie III. fáze hodnocení SUN- MICRO, která jediná splňovala nároky na validní studii (>1000 nemocných, zaslepená a placebem kontrolovaná, provedená při léčbě účinnými dávkami ACE-I či sartanu) selhala a nedoložila pokles albuminurie. Autoři konstatují, že v této studii nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a sulodexidem. Efekt sulodexidu v této indikaci tak prokázán není. V další indikaci, zlepšení hojení bércových žilních vředů je přídatný efekt sulodexidu ke kompresivní léčbě doložen ve 4 studiích 5. Frekvence úspěšného zhojení vzrostla významně a četnost zhojených defektů se zvýšila asi o polovinu (29-65%). Při srovnání s jinými postupy, konkrétně s flavonoidy či s pentoxifylinem byla úspěšnost stejná, opět nárůst úspěšného zhojení defektu asi o 50%. Dá se konstatovat, že v této indikaci je sulodexid účinný a v non head-to-head studiích je efekt srovnatelný s pentoxifylinem a s flavonoidy. Obdobné výsledky jsou dokumentovány pro nemocné s ICHDK ve stadiu klaudikací ve studiích Gaddi, a Coccheri, Jak sulodexid, tak pentoxifylin prodloužily klaudikační intervaly srovnatelně, dle meta-analýzy asi o třetinu. Efekt sulodexidu je prokazatelný a kvantitativně se neliší od účinku pentoxifylinu. Z vlastního antitrombotického efektu se nejnadějnější indikací může zdát snížení rekurence hlubokých žilních trombóz. Zde byla dokumentována účinnost v menších studiích či při analýze registrů. Nicméně překvapivě nejsou publikovány validní studie splňující nároky z pohledu medicíny založené na důkazech. Konkrétně nejsou dostupné studie kontrolované, zaslepené a provedené na odpovídajících počtech nemocných. Tedy v této indikaci možno konstatovat, že efekt sulodexidu není jednoznačně doložen. F-CAU / Strana 6 (celkem 53)

7 Poslední indikací, která má základní studii účinnosti, je dle stanoviska této odborné společnosti sekundární prevence po překonaném IM. Zde je k dispozici jediná studie, IPO-V2 8 provedená na dostatečném počtu nemocných (>3 tisíce, nemocní sledováni 1 rok, aplikace sulodexidu týden po IM, kontrola placebem). Výsledek, významný 32% pokles mortality a 28% pokles recidivy IM nelze převést na současnou praxi, jelikož nemocní nebyli léčeni lege artis a nebyla jim poskytnuta možnost léčby acetylsalicylovou kyselinou (ASA). Z tohoto hlediska byla studie kritizována a je považována za neetickou. Pro indikaci léčby a prevence trombózy vena centralis retinae chybí dle stanoviska této odborné společnosti doklad o účinku. Jediná malá studie u 5 nemocných byla provedena rumunskými autory s nepřesvědčivým efektem. Recentní přehled léčby a prevence v této indikaci sulodexid neuvádí, nebyla nalezena jediná validní studie 10. Z toho dle stanoviska České kardiologické společnosti vyplývá, že pouze u nemocných neléčených ASA ani blokátory ADP receptorů, je možno s výhradou přiznat efekt sulodexidu v sekundární prevenci. Do dnešní praxe, kdy jsou nemocní léčeni duální protidestičkovou léčbou (ASA a klopidogrel či prasugrel) nelze výsledky transponovat. Jedna malá, kontrolovaná studie u 18 nemocných je k dispozici pro indikaci léčby trofických defektů při diabetické mikroangiopatii 11. V kombinaci s insulinem došlo v sulodexidové větvi ke zhojení 92% defektů, v placebové k 83% defektů, tedy zcela nesignifikantní rozdíl jednoho nemocného. Ostatní ojedinělé studie jsou jednoznačně anekdotického charakteru. Studie porovnávající sulodexid s aktivním komparátorem chybí. Česká kardiologická společnost uvedla, že je racionální hradit sulodexid v indikaci zlepšení hojení venózních bércových vředů, kde je léčba účinná na úrovni flavonoidů a pentoxifylinu a v indikaci prodloužení klaudikačního intervalu u nemocných s ICHDK, opět na úrovni pentoxifylinu. V sekundární prevenci IM je možno podpořit podávání sulodexidu pouze u nemocných v subakutní fázi IM s kontraindikací ASA, inhibitorů ADP receptorů. Je otázkou, zda tyto nemocné bude možno léčit sulodexidem. Pro oftalmologické indikace, neurologické indikace a diabetologické indikace sulodexid nejsou dle stanoviska této odborné společnosti žádné podklady. Česká kardiologická společnost dále uvedla, že s podáváním sulodexidu se reálně setkává v angiologické praxi, některými lékaři je přitom léčba nadužívána a není zpravidla postavena na zásadách medicíny založené na důkazech. V této oblasti se jedná zejména o profylaxi tromboembolických komplikací po flebotrombóze, v návaznosti na základní antikoagulační léčbu warfarinem. V kardiologii je podávání sulodexidu vzácné. Vzhledem k srovnatelnému účinku sulodexidu v angiologických a dermatologických indikacích s pentoxifylinem či s flavonoidy by bylo vhodné úhradu sulodexidu srovnat na tuto úroveň. Není totiž jediný důvod, proč by měla být úhrada sulodexidu vyšší. Pak by nárůst preskripce angiology, dermatology a kardiology byl ekonomicky neutrální. K dotazu týkajícího se dopadu stanovené úhrady sulodexidu s ohledem na počet léčených pacientů tato odborná společnost uvedla, že registry dokládají prevalenci aktivních bércových vředů na 1,5-3 případy na obyvatel s rostoucí incidencí nad 70 let. Léčba venózních vředů je několikaměsíční záležitostí, zpravidla 3 až 12 měsíců. Dá se předpokládat, že v ČR je v současné době asi nemocných s aktivními, tj. otevřenými bércovými žilními vředy. Je velmi pravděpodobné, že jen velmi malá část nemocných by byla léčena sulodexidem. Podobně registry a průřezové studie dokládají prevalenci klaudikací při ICHDK v dospělé populaci mezi 2 až 5%. Léčba sulodexidem by v těchto případech mohla být dlouhodobá. I zde je možno předpokládat, že užití sulodexidu bude výjimkou. Užití sulodexidu v sekundární prevenci IM je velmi nepravděpodobné a v praxi nepřichází v úvahu. Největší část spotřeby sulodexidu bude dle vyjádření této odborné společnosti v indikacích bez jednoznačné podpory v evidence-based, tj. v angiologických indikacích v léčbě posttrombotických stavů a v prevenci tromboembolie po flebotrombóze. Podávání sulodexidu je častější v oftalmologii a diabetologii, nicméně indikace, pro které je podáván, jsou nepochybně dubiosní. F-CAU / Strana 7 (celkem 53)

8 V kardiologii je užití sulodexidu výjimečné. Dle stanoviska České kardiologické společnosti je vhodné zavést nejen preskripční omezení, ale zejména indikační omezení pro perorální sulodexid s ohledem na zásady medicíny založené na důkazech. Vzhledem k doloženému účinku jen u několika mála indikací by takový postup zamezil zbytečnému vynakládání prostředků z veřejného pojištění. Spotřeba přitom není zanedbatelná, v posledních deseti letech se ročně pohybovala kolem mil. Kč. Pokud výrobce nedoloží účinek v indikacích jiných, například výsledky dosud nezveřejněných klinických hodnocení, je možno za racionální indikace považovat pouze tyto tři indikace: 1) léčba nemocných s ICHDK ve stadiu klaudikací (doloženo je prodloužení klaudikačního intervalu srovnatelné s pentoxifylinem, efekt je na hranici klinického významu) 2) zlepšení hojení venózních bércových vředů (doloženo je klinicky významné zhojení bércových defektů (asi o 50%), efekt je srovnatelný s účinkem flavonoidů a pentoxifylinu) 3) sekundární prevence po infarktu myokardu při nasazení léčby v subakutní fázi infarktu u nemocných, u kterých není možno podat kyselinu acetylsalicylovou a/nebo inhibitory destičkových ADP receptorů (klopidogrel či prasugrel) Budou-li respektovány tyto indikace, není dle vyjádření České kardiologické společnosti preskripční omezení nutné, není však námitek proti omezení na odbornosti kardiolog/angiolog, diabetolog, internista, geriatr a dermatolog, popřípadě na další odbornosti. Ústav obdržel dne a dne stanovisko České hematologické společnosti ze dne k uvedené žádosti. Česká hematologická společnost uvedla, že sulodexid je jako směs dermatan a heparan sulfátu používán v podobě injekční i perorální v naprosté většině k léčbě mikrovaskulárních afekcí a není v indikačním spektru jednoznačnou alternativou k jakémukoli typu heparinu. Z mechanismu účinku detailně popsaného v hodnocení kardiologů vyplývá, že sulodexid má kromě antikoagulačního i určitý specifický rheologický efekt. Z těchto důvodů nepovažuje tato odborná společnost za odůvodněné zejména jeho paušální užití jako náhražky antikoagulační léčby a souhlasí s indikacemi, u nichž kardiologická společnost dokladuje alespoň určitý efekt doložený klinickými studiemi: 1) léčba nemocných s ICHDK ve stadiu klaudikací 2) zlepšení hojení venózních bércových vředů 3) sekundární prevence po infarktu myokardu při nasazení léčby v subakutní fázi infarktu u nemocných, u kterých není možno podat kyselinu acetylsalicylovou a/nebo inhibitory destičkových ADP receptorů (klopidogrel či prasugrel) Česká hematologická společnost dále uvedla, že v případě stanovení preskripčního omezení perorálního sulodexidu žádá o rozšíření spektra odborností o obor hematologie nikoli z důvodů, že by existovala nějaká další specifická hematologická indikace, ale z praktických důvodů vzhledem k tomu, že zejména v menších regionálních ambulancích se spektrum nemocných léčených hematology a zejména angiology překrývá podle personální situace. Z těchto důvodů neznamená rozšíření počtu odborností o hematology ani signifikantní nárůst počtu nemocných léčených sulodexidem. Česká hematologická společnost závěrem uvedla, že souhlasí s názorem kardiologů, že pokud bude dodrženo výše uvedené spektrum indikací, není třeba uvádět zvláštní indikace pro intravenózní použití sulodexidu (pouze omezení odborností) s tím, že o použití intravenózní formy rozhoduje to, do jaké míry se jedná o akutní stav. Ústav odeslal dne České angiologické společnosti, České oftalmologické společnosti, České neurologické společnosti a České diabetologické společnosti žádost o odborné stanovisko s dotazem, zda je použití léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu v souladu s klinickou praxí v České republice a se zásadami evidence-based medicine. Ústav se dále těchto odborných společností dotázal, zda je medicínsky nezbytné, aby úhrada v angiologických, oftalmologických, neurologických a diabetologických indikacích těchto přípravků zůstala zachována také po ukončené revizi sulodexidu, popř. zda je racionální ponechat úhradu těchto F-CAU / Strana 8 (celkem 53)

9 přípravků pouze v indikacích navržených Českou kardiologickou a Českou hematologickou společností. Ústav obdržel dne stanovisko České angiologické společnosti ze dne k uvedené žádosti. Česká angiologická společnost uvedla, že použití sulodexidu v angiologii se vztahuje na léčbu pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin nebo s chronickou žilní insuficiencí dolních končetin. Dostupné klinické studie potvrzují zlepšení výkonnosti pacientů s ICHDK při chůzi. To představuje další farmakologický rozdíl oproti jiným antitromboticky působícím látkám, jelikož prodloužení klaudikační vzdálenosti po antikoagulační léčbě po protidestičkových látkách dosud nebylo potvrzeno. Zjištěný léčebný efekt sulodexidu u klaudikací je z klinického hlediska zajímavý z toho důvodu, že by spojoval preventivní antitrombotické působení léčivého přípravku a současně léčbu klinických projevů onemocnění. Efekt sulodexidu na klaudikační vzdálenost je dle vyjádření této odborné společnosti doložen metaanalýzou Gaddi, a multicentrickou studií Coccheri, Uvedená metaanalýza ukázala zlepšení bezbolestné klaudikační vzdálenosti v průměru o 36%, tedy podobně jako v případě studií hodnotících naftidrofuryl. Na možnost preventivního účinku sulodexidu lze nepřímo usuzovat na základě výsledku studie Condorelli, u pacientů po prodělaném infarktu myokardu. Práce zaměřené přímo na sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s ICHDK nejsou k dispozici, ale vedlejší výsledky výše uvedených klinických studií ukazují trend k jejich nižšímu výskytu. Statisticky významně lepší účinek sulodexidu na prodloužení klaudikační vzdálenosti byl prokázán v klinické studii Shustov, v přímém srovnání s pentoxifylinem. Výsledek této studie je v souladu se současnými odbornými názory považujícími efekt pentoxifylinu u pacientů s klaudikacemi za srovnatelný s placebem a nedoporučujícími proto v této indikaci pentoxifylin k rutinnímu podání. Sulodexid je podobně jako pentoxifylin a flavonoidy uváděn také v doporučeních ACCP (American College of Chest Physicians) 16 k farmakologické podpoře lokální léčby bércových vředů u pacientů s posttrombotickým syndromem na základě studií prokazujících rychlejší průběh hojení po jeho podávání. Další část současného podávání sulodexidu vychází z farmakologických vlastností této léčivé látky a týká se pacientů s prodělanou žilní trombózou. V této indikaci jsou k dispozici výsledky studie Errichi, prokazující nižší výskyt rekurencí žilních trombóz po ukončení standardní léčby a převedení pacientů na sulodexid. V současnosti probíhá u stejné skupiny pacientů multicentrická mezinárodní studie SURVET, jejímž cílem je ověřit, zda léčba sulodexidem ukončení standardní antikoagulační léčby po dobu 2 let má vliv na výskyt rekurencí tromboembolismu, posttrombotického syndromu a kardiovaskulárních příhod. Česká angiologická společnost dále uvedla, že podávání sulodexidu lze považovat z hlediska angiologické odbornosti za podložené u: 1) nemocných s ICHDK k léčbě klaudikačních potíží, s možností současného sekundárně preventivního účinku na kardiovaskulární příhody 2) pacientů s pokročilými stadii žilní nedostatečnosti k medikamentózní podpoře léčby bércových vředů 3) pacientů po prodělané žilní trombóze k sekundární prevenci tromboembolických příhod, pokud to bude potvrzeno výsledky studie SURVET Česká angiologická společnost závěrem uvedla, že doporučuje, aby výše úhrady sulodexidu v těchto indikacích byla stanovena odlišně a na vyšší úrovni než u pentoxifylinu, jehož současná validní indikace se týká pouze pacientů s bércovými vředy. Ústav obdržel dne a dne stanovisko České oftalmologické společnosti ze dne k uvedené žádosti. Česká oftalmologická společnost uvedla, že sulodexid patří mezi léčiva k ovlivňování krevní srážlivosti. Snižuje tvorbu trombů a podporuje přirozenou fibrinolytickou aktivitu organismu. Je popsáno i komplexní působení na metabolismus lipidů, ovlivnění endotelií a bazální membrány v ledvinách. Snižuje viskozitu krve účinkem na hladinu F-CAU / Strana 9 (celkem 53)

10 fibrinogenu a protidestičkovým působením a zlepšuje perfuzi některých tkání. Sulodexid nachází uplatnění především v případech, kdy není plná antikoagulační léčba vyžadována, nebo tam, kde není taková léčba bezpečná. Díky svému příznivému bezpečnostnímu profilu při silném antitrombotickém účinku se hodí jako náhrada kumarinových derivátů u pacientů, pro něž je léčba těmito látkami příliš riziková. Sulodexid je u nás dostupný ve formě injekční, tak v tabletách, chronická perorální léčba navazuje na denní intravenózní podávání sulodexidu, případně na léčbu jinými antikoagulancii (heparin, nízkomolekulární hepariny). Léčba sulodexidem nevyžaduje pravidelné kontroly koagulace, ovlivňuje tedy o něco méně kvalitu života pacienta a má potenciál představovat ve svém důsledku i menší ekonomickou zátěž pro zdravotní systém. Sulodexid působí protektivně a reparačně na cévní endotelie, snižuje adhezi trombocytů a leukocytů na cévní stěnu, zvyšuje tvorbu a sekreci tkáňového aktivátoru plazminogenu a působí inhibičně na uvolňování růstových faktorů. Komplexním účinkem vede ke stimulaci přirozených antitrombotických vlastností endotelu. Tento modulační účinek na funkce různých buněčných typů ovlivňuje složení a syntézu extracelulární matrix nezávisle na antitrombotickém a antikoagulačním působení. Účinky sulodexidu obecně zlepšují funkci cévní výstelky u mikroangiopatie, například u retinopatie jako komplikace diabetes mellitus. V závislosti na místě trombózy se více uplatní účinek proti trombocytům (tepenná okluze) či účinek antitrombotický s ovlivněním koagulační kaskády (žilní trombóza). Povzbuzením endogenní fibrinolytické aktivity a zamezením dalšího růstu trombu sulodexid posouvá rovnováhu směrem k rozpuštění trombu a rozhoduje tak o osudu trombózy. Komplexní účinek na metabolismus cévní stěny včetně ovlivnění lipoproteinové lipázy, ovlivnění permeability cévní stěny, antitrombotické a hypofibrinogenemické působení sulodexidu vedou k jeho antisklerotickému působení. Tomu napomáhá i tlumivý účinek na sekreci růstových hormonů, inhibice proliferace hladkých svalových buněk a neoangiogeneze. Ovlivnění krevní viskozity spolu s antitrombotickým a antitrombocytárním působením též zlepšuje perfuzi tkání a může být využito například k léčbě diabetické angiopatie spojené s ischemickou chorobou dolních končetin. Dle vyjádření této odborné společnosti je sulodexid v současné době používán v oftalmologii jako prevence okluze a trombózy venae centralis retinae a u makulární degenerace. U žilních trombóz je sulodexid vhodný jako pokračování úvodní heparinizace. Svůj komplexní účinek může sulodexid uplatnit při léčbě mikro a makrovaskulárních komplikací diabetu. V oftalmologické indikaci byl sulodexid sledován ve studii d Aloia, 2001 u 64 pacientů ve věku let (průměr 61 let) s diabetes mellitus I. typu (N = 38) a diabetes mellitus 2.typu (N = 26). Velká část těchto pacientů trpěla též hypertenzí či měla anamnézu kardiovaskulárního onemocnění. Po 3 měsících podávání sulodexidu došlo ke zlepšení zrakové ostrosti u 18,5% sledovaných očí. U části těchto pacientů byl také zjištěn pokles albuminurie. Vzhledem k tomu, že stav některých pacientů si během studie vyžádal ošetření laserem, byl sulodexid vnímán jako účinné léčivo u pacientů s prostou formou diabetické retinopatie a jako vhodné adjuvantní léčivo u pacientů vyžadujících ošetření laserem 4. V otevřené studii Rubbi, 1993 s 50 nemocnými s okluzí retinální žíly (většinou s postižením periferních větví) byl podáván sulodexid po dobu 12 měsíců (30 dnů 600 LSU i.m. a po zbytek doby 500 LSU p.o.). Po roce užívání prokázala vyšetření vízu statisticky významné zlepšení ZO u 71% nemocných. Ani jedna z uvedených oftalmologických studií nebyla zaslepená nebo kontrolovaná 4. Dle Rencové, 2006 aplikace sulodexidu, který nemění parametry koagulačních testů, je vhodnou alternativou léčby okluze centrální žíly sítnice v oftalmologii. Využívá se antitrombotického a fibrinolytického efektu sulodexidu společně se zlepšením reologických vlastností krve a reparací endotelu s redukcí adheze trombocytů. Medikace je vhodná i po okluzi větve centrální žíly sítnice. I zde komplexní působení sulodexidu zlepší zpomalený krevní proud, zlepší vlastnosti endotelu v postiženém místě, zlepšením vlastností cévní stěny upraví prosakování z postiženého úseku. Sulodexid působí také svými protisklerotickými vlastnostmi. Vhodnou indikací terapie sulodexidem jsou venózní retinální prekluze. Někteří autoři v tomto případě doporučují warfarin, jiní ponechávají pacienty s touto diagnózou bez terapie. F-CAU / Strana 10 (celkem 53)

11 Vhodným terénem pro terapii sulodexidem je dle vyjádření této odborné společnosti také okluze centrální retinální arterie. I zde má sulodexid antitrombotický účinek na arteriální embolus. Pozitivní ovlivnění cévního řečiště sítnice by v případě dlouhodobého působení sulodexidu teoreticky mohlo pozitivně ovlivnit věkem podmíněnou makulární degeneraci. U diabetu mizí negativní náboj mezibuněčně hmoty, bazálním membrána retinálních cév se ztlušťuje. Sulodexid tomuto procesu brání, oddaluje vývoj uzávěrů drobných cév, vznik ischémie a tím neovaskularizací. V indikovaných případech je třeba provést laserovou koagulaci sítnice a pak případně doplňkovou léčbou. Ischemickou formu diabetické makulopatie nelze úspěšně léčit laserem. Zde je možné použití sulodexidu, mizení tvrdých exsudátů je dokladem úspěšnosti doplňkové léčby Včasné nasazení sulodexidu by mělo bránit enormnímu prosakování z cév sítnice. Získaná data ze studie Quaranta, ukazují, že pooperační léčba sulodexidem při primární trabekulektomii u pacientů s glaukomem přináší úspěch a hodnoty nitroočního tlaku jsou srovnatelné s hodnotami po 5- fluorouracilu, ale bez vedlejších účinků typických pro tyto metabolity. Česká oftalmologická společnost dále uvedla, že použití léčivých přípravků s obsahem sulodexidu v registrovaných indikacích těchto přípravků je v souladu s klinickou praxí v České republice a s principy evidence-based medicine. Oftalmologové v současné době předepisují sulodexid u okluzí a prekluzí centrální vény sítnice a v indikovaných případech u diabetické retinopatie. Tato odborná společnost závěrem požadovala zachování úhrady léčivých přípravků obsahujících sulodexid v jejich oftalmologických indikacích (venózní sítnicové okluze, diabetická mikroangiopatie) a o rozšíření hrazených indikací o okluzi centrální artérie sítnice. Česká neurologická společnost ani Česká diabetologická společnost se k žádosti Ústavu o odborné stanovisko ze dne nevyjádřily. K návrhu České oftalmologické společnosti na stanovení úhrady léčivých přípravků s obsahem sulodexidu aplikovaného perorálně v léčbě okluze centrální artérie sítnice Ústav uvádí, že předmětné léčivé přípravky nejsou v této indikaci registrovány a jejich použití není dostatečně podloženo současným vědeckým poznáním ani farmakoekonomickou analýzou. Ústav proto tomuto návrhu odborné společnosti nevyhověl. Ústav nestanovuje předmětným léčivým přípravkům úhradu v prevenci okluze a trombózy vena centralis retinae, v léčbě diabetické retinopatie a makulární degenerace, jelikož chybějí relevantní důkazy o příznivém vlivu sulodexidu na tato onemocnění. Studie Rubbi, a Corbu, zaměřené na prevenci okluze a trombózy vena centralis retinae a studie d Aloia, zaměřená na diabetologické indikace sulodexidu nebyly zaslepené či kontrolované, popř. zahrnovaly malý počet pacientů. Studie Quaranta, sledující léčbu glaukomu naznačila, že pooperační léčba sulodexidem při primární trabekulektomii vede k poklesu nitroočního tlaku u pacientů s glaukomem, nicméně pro stanovení obvyklého dávkovacího režimu v této indikaci jsou potřebné další studie. Navíc trabekulektomie je prováděna za hospitalizace pacienta, a nikoliv v ambulantní péči, o které Ústav rozhoduje. Ústav dále podotýká, že sulodexid není uveden v rámci současných doporučení pro léčbu diabetické retinopatie 23 ani v doporučeních pro léčbu makulární degenerace 24, kde jsou preferovány jiné terapeutické postupy. Konkrétně léčba diabetické retinopatie se dle českých doporučení opírá o režimovou a farmakologickou léčbu rizikových faktorů, zejména léčbu hyperglykémie a hypertenze a o specializovanou oftalmologickou léčbu. Při terapii hyperglykémie je důležitá zejména hodnota kompenzace cukrovky. Při léčbě hypertenze jsou u diabetiků lékem volby ACE inhibitory a sartany. Specializovaná oftalmologická léčba zahrnuje fokální nebo mřížkovou fotokogulaci makuly, panretinální fotokogulaci nebo pars plana vitrektomii. Kauzální farmakologická léčba diabetické retinopatie není známa. V současné době není podávání látek jako vazodilatancia, antiagregancia, vitamíny či kalcium dobesilát u této indikace opodstatněné 23. V zahraničním recentním přehledu Squizzato, 2010 je v prevenci a léčbě okluze retinální vény doporučeno zejména použití F-CAU / Strana 11 (celkem 53)

12 nízkomolekulárních heparinů a kyseliny acetylsalicylové (při limitovaných datech o účinnosti), sulodexid v tomto přehledu není uveden 10. Léčba vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace zahrnuje dle českých doporučení fotodynamickou terapii verteporfinem nebo antiangiogenní léčbu pegaptanibem či ranibizumabem. Možná je také kombinace těchto dvou léčebných postupů 24. Sulodexid není v těchto doporučeních rovněž uveden. Ústav z důvodu absence dostatečných důkazů o terapeutické účinnosti a klinickém použití nezohlednil stanovisko České oftalmologické společnosti a nestanovil úhradu léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu v jejich registrovaných oftalmologických indikacích. Ústav vyhovuje návrhu České kardiologické společnosti a České angiologické společnosti na stanovení úhrady léčivých přípravků s obsahem sulodexidu v perorální lékově formě u nemocných s ischemickou chorobu dolních končetin ve stadiu klaudikací a ke zlepšení hojení bércových vředů. Použití perorálního sulodexidu v uvedených indikacích je dle stanoviska těchto odborných společností v souladu s klinickou praxí v České republice, účinnost této léčivé látky je položena výsledky klinických studií Gaddi, , Coccheri, u pacientů s ICHDK ve stadiu klaudikací a systematickou review Nelson, u pacientů s bércovými vředy. Stanovení úhrady léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu v této indikaci navrhovala ve svém stanovisku také České hematologická společnost. Ústav nestanovuje léčivým přípravkům s obsahem perorálního sulodexidu úhradu u pacientů po prodělané žilní trombóze k prevenci rekurence tromboembolických příhod, posttrombotického syndromu a kardiovaskulárních příhod, jelikož nedisponuje důkazy, které by dostatečně prokazovaly účinnost perorálního sulodexidu v této indikaci a tyto důkazy nedodal v zákonných lhůtách ani žádný z účastníků řízení. Stanovisko Ústavu k návrhu České hematologické společnosti na stanovení přenositelného preskripčního omezení předmětných léčivých přípravků na hematologa je uvedeno v rámci reakce na stanovisko této odborné společnosti ze dne , na které Ústav tímto odkazuje. Ústav nestanovuje předmětným léčivým přípravkům úhradu v sekundární prevenci po překonaném infarktu myokardu, protože účinnost perorálního sulodexidu v této indikaci naznačuje pouze klinické studie IPO-V2, , jejíž výsledky nelze převést na současnou praxi. Nemocní v této studii nebyli léčeni lege artis a nebyla jim poskytnuta možnost terapie kyselinou acetylsalicylovou. Z tohoto hlediska byla uvedená studie kritizována a je považována za neetickou. Dle stanoviska České kardiologické společnosti ze dne je použití perorálního sulodexidu v sekundární prevenci IM velmi nepravděpodobné a v praxi nepřichází v úvahu. Na tyto skutečnosti poukazovalo také Ministerstvo zdravotnictví, jakožto nadřízený orgán ve svém rozhodnutí v odvolacím řízení k revizi perorálního sulodexidu, č.j.: MZDR4228/2012. Ministerstvo rovněž uvedlo, že na základě předmětné spisové dokumentace nelze dostatečně přezkoumat postavení perorálního sulodexidu v klinické praxi v předmětné indikaci. Ústav po vrácení spisu k novému projednání nenalezl žádné důkazy, které by prokazovaly účinnost, bezpečnost předmětných léčivých přípravků v sekundární prevenci po překonaném infarktu myokardu s ohledem na jejich postavení v klinické praxi. Mohlo by se jednat např. o metaanalýzy a randomizované klinické studie či o doporučené postupy pro sekundární prevenci IM. Tyto důkazy nepředložil ani žádný z účastníků řízení a Ústav z tohoto důvodu nestanovil léčivým přípravkům s obsahem perorálního sulodexidu v této indikaci úhradu z veřejných prostředků. Studii IPO-V2, nelze vzhledem k výše uvedenému (non-lege artis postup ve studii, nepřenositelnost výsledků studie na současnou klinickou praxi) považovat pro účely stanovení úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění za dostačující. Ústav nestanovuje předmětným léčivým přípravkům úhradu ani v dalších registrovaných indikacích těchto přípravků, kterými jsou žilní trombóza a posttrombotický syndrom, ischemická choroba srdeční, okluzivní postižení mozkových tepen, diabetická mikroangiopatie, makroangiopatie, neuropatie a nefropatie, oftalmologické indikace, senilní deteriorace, prevence CMP a prevence F-CAU / Strana 12 (celkem 53)

13 formace intrakardiálního trombu, jelikož dostupné důkazy dostatečně nepotvrzují účinnost a bezpečnost perorálního sulodexidu v těchto indikacích s ohledem na reálnou klinickou praxi. Navíc dle aktuálních doporučení je v prevenci a v léčbě tromboembolických onemocnění 16,17,18 v rámci indikací uvedených výše standardně doporučeno použití jiných léčiv (např. nízkomolekulární hepariny, kyselina acetylsalicylová, warfarin, thienopyridiny), a použití sulodexidu v daných indikacích se tak jeví jako obsolentní. Podrobněji se Ústav k těmto indikacím vyjadřuje v odstavci Charakteristika léčivé látky, terapeutická zaměnitelnost, na který Ústav tímto odkazuje. Ústav vložil dne do spisu 1.finální hodnotící zprávu v tomto správním řízení společně s dalšími podklady pro rozhodnutí a dne vyvěsil na úřední desku 1.sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí, ve kterém stanovil všem účastníkům řízení pro vyjádření se k podkladům lhůtu 5 dnů od doručení příslušného usnesení. Dne Ústav vložil do spisu přílohu smlouvy o dohodnuté nejvyšší ceně pro léčivý přípravek VESSEL DUE F, doplněk názvu POR CPS MOL 50x250 LSU, kód SÚKL ve výši 591,00 Kč za balení. Ústav podotýká, že uvedená smlouva o DNC pro předmětný léčivý přípravek není v současné době platná a tudíž neovlivní stanovení základní úhrady skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem perorálního sulodexidu. Ústav obdržel dne vyjádření České kardiologické společnosti k podkladům pro rozhodnutí. Tato odborná společnost uvedla, že úhrada perorálního sulodexidu v indikacích léčba nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin ve stadiu intermitentních klaudikací a v zlepšení hojení venózních bércových vředů je neodůvodněně vysoká, v těchto indikacích je doložen stejný účinek jako v případě pentoxifylinu, naftidrofudrylu či flavonoidů. Proto i úhrada perorálního sulodexidu by se měla stanovit ve srovnatelné výši. Ústav obdržel dne vyjádření České hematologické společnosti k podkladům pro rozhodnutí. Tato odborná společnost uvedla, že souhlasí s připomínkami kardiologické společnosti týkajícími se návrhu na srovnání výše úhrady s pentoxifylinem a dalšími látkami a s námitkami týkajícími se nevhodností užití parenterální lékové formy v sekundární profylaxi infarktu myokardu. K námitce týkající se srovnání úhrady léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu na úhradu pentoxifylinu, naftidrufudrylu či flavonoidů Ústav uvádí, že na základě posouzení důkazů uvedeném v odstavci Charakteristika léčivé látky, terapeutická zaměnitelnost vyhodnotil předmětné léčivé přípravky z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití jako terapeuticky nezaměnitelné s léčivými přípravky s obsahem jiné léčivé látky a posuzuje je samostatně. Referenční indikací je léčba cévních afekcí u ischemické choroby dolních končetin ve stadiu klaudikací. Uvedená indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných přípravků a zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti. Ústav nemá k dispozici head-to-head studie nebo jiné podklady dostatečně prokazující srovnatelnou účinnost perorálního sulodexidu s pentoxifylinem, naftidrofudrylem či flavonoidy v této referenční indikaci (ani v indikaci urychlení hojení bércových vředů, ve které je sulodexid rovněž hrazen) a tyto studie nedodal ani žádný z účastníků řízení. Ústav dále provedl srovnání účinnosti léčivých přípravků s obsahem perorálního sulodexidu s léčivými přípravky s obsahem pentoxifylinu, naftidrofurylu a flavonoidů. Pentoxifylin je v současné době hrazen z veřejných prostředků v léčbě hojení bércových vředů, naftidrofuryl je hrazen v léčbě ischemické choroby dolních končetin ve stadiu klaudikací s krátkým intervalem (pod 200 m), ve stadiu klidové bolesti či již trofických změn. Flavonoidy jsou hrazeny z veřejných prostředků v léčbě chronické žilní nemoci s objektivními známkami choroby a dále ve zhojení venózních bércových vředů. Jelikož v současné době nejsou dostupné metaanalýzy či head-to-head studie srovnávající účinnost předmětných léčivých přípravků v jejich hrazených indikacích, provedl Ústav nepřímé srovnání účinnosti těchto léčiv takto: F-CAU / Strana 13 (celkem 53)

14 a) sulodexid vs. naftidrofuryl v indikaci léčby ICHDK ve stadiu klaudikací Účinnost sulodexidu v terapii onemocnění periferních tepen ve stadiu klaudikací byla potvrzena v randomizované multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované studii Coccheri, , kde byl sulodexid podáván 286 nemocným s periferní obstrukční chorobou tepen dolních končetin, stadium II dle Leriche-Fontaina. Polovina pacientů dostávala po 27 týdnů placebo, druha polovina sulodexid (60 mg intramuskulárně prvních 20 dnů a poté 100 mg denně perorálně rozdělených do dvou 50 mg dávek). Primárním cílem účinnosti bylo zdvojnásobení vzdálenosti chůze bez bolesti, toho bylo dosaženo u 23,8 % pacientů léčených sulodexidem a u 9,1 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (p = 0,001). Užití sulodexidu vedlo k prodloužení bezbolestného klaudikačního intervalu v průměru o 83,2 metrů, zatímco užití placeba o 36,7 metrů 4,6. Účinnost sulodexidu v této indikaci potvrzuje také metaanalýza Gaddi, Sulodexid dle výsledků uvedené metaanalýzy prodloužil klaudikační interval o 36% ve srovnání s placebem. Obdobné výsledky byly dosaženy také při léčbě naftidrofurylem, jehož terapeutická účinnost v uvedené indikaci byla prokázána v meataanalýze de Backer, zahrnující 7 studií kontrolovaných placebem, provedených u 1266 nemocných. Použití naftidrofurylu vedlo k prodloužení bezbolestného klaudikačního intervalu o 37% po půl roce léčby ve srovnání s placebem. Ke zlepšení stavu nedošlo u všech nemocných, proto bylo sledováno, u jaké části probandů došlo ke klinicky významnému účinku definovanému jako prodloužení nejméně o polovinu intervalu. Prodloužení bezbolestné a maximální klaudikační vzdálenosti bylo analyzováno stejným týmem pracovníků v meta-analýze klaudikačních vzdáleností u individuálních nemocných 33. Prodloužení bezbolestné vzdálenosti alespoň o 50% se objevilo u necelé čtvrtiny nemocných, zjištěný number need to treat byl 4,48 nemocných po dobu 6 měsíců. Jinak řečeno, bylo nutno léčit 4 až 5 nemocných po dobu 6 měsíců, abychom u jednoho z nich docílili skutečně významný efekt, tj. prodloužení klaudikační vzdálenosti nejméně o 50%. Dle výsledků metaanalýzy Girolami, zahrnující pacienty s ICHDK ve klaudikačním stadiu vedlo užití naftidrofurylu k prodloužení bezbolestného klaudikačního intervalu v průměru o 58,60 metrů (naproti tomu pentoxifylin zajistil prodloužení tohoto intervalu pouze o 21,00 metrů) 36. Výše uvedené skutečnosti naznačují srovnatelnou účinnost sulodexidu s naftidrofurylem léčbě ICHDK ve stadiu klaudikací. Prodloužení klaudikačního intervalu při použití těchto léčiv oproti placebu bylo dle výsledků klinických studií 4,6,7,32,33 statisticky významné (cca o 35 až 40 % ve srovnání s placebem). Pentoxifylin ani flavonoidy nejsou v léčbě ICHDK ve stadiu klaudikací z důvodu nedostatečně prokázané terapeutické účinnosti hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav pro úplnost uvádí, že klinická studie Shustov, zahrnující 107 pacientů s ICHDK prokázala statisticky významně vyšší účinek sulodexidu na prodloužení klaudikační vzdálenosti v přímém srovnání s pentoxifylinem (p < 0,01). Navíc sulodexid měl v této studii příznivější bezpečnostní profil ve srovnání s komparátorem. Konkrétně nežádoucí účinky (zejména nauzea, zvracení, dyspepsie, bolest hlavy) se vyskytli u 3,6% pacientů léčených sulodexidem a u 17,6% pacientů léčených pentoxifylinem. Např. Česká kardiologická společnost ve svém stanovisku ze dne uvedla, že význam pentoxifylinu u ICHDK ve stadiu klaudikací je klinicky zanedbatelný. Tato odborná společnost ve svém stanovisku ze dne sice uvedla, že v případě sulodexidu bylo doloženo prodloužení klaudikačního srovnatelné s pentoxifylinem, nicméně dále tato společnost uvedla, že efekt sulodexidu v této indikaci je na hranici klinického významu (což u pentoxifylinu neuvedla a naopak považovala jeho účinek za klinicky zanedbatelný 35 ). Tudíž sulodexid lze považovat v této indikaci s ohledem na výše uvedená odborná stanoviska i s ohledem na dostupné klinické studie 4,6,7,19,37 za účinnější než pentoxifylin. F-CAU / Strana 14 (celkem 53)