Diabetes mellitus v perioperačním období

Transkript

1 Diabetes mellitus v perioperačním období Michal Horáček KARIM 2. LF UK ve FN v Motole Katedra AIM IPVZ Praha

2

3 Proč se DM zabývám? Glimepirid Glucophage Januvia Jardiance

4 2020: cotadutid = GLP1_RA + agonista glukagonu 2018: tirzepatide = twincretin = GLP1 + GIP Další látky ve vývoji Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitors aldose reductase inhibitors G protein-coupled receptor (GPCR) agonists multi-target pharmacological actions = analog amylinu dopamin Špinar J., Špinarová L, Vítovec J.: Diabetes mellitus a chronické srdeční selhání. Vnitř Lék 2019; 65(4):

5 Změna paradigmat srdeční selhání: β-blokátory (metoprolol, bisoprolol, karvedilol CHOPN?: kardioselektivní β-blokátory snižují akutní exacerbace a MACE Respir Care 2021 Feb 23;22(1):64, doi: /s Eur Heart J Dec 7;41(46): doi: /eurheartj/ehaa793 diabetes: agonista glukagonu: zvyšuje glukoneogenezi v játrech a glykemii, ale tlumí chuť k jídlu prodlužuje dobu vyprazdňování žaludku zvyšuje výdej energie zvyšuje výdej inzulinu jako sekretagogum

6 Diabetes jiná krajina dříve: makro- a mikrovaskulární komplikace toxické léky hypoglykemie = stres nárůst hmotnosti vyčerpání β-buněk kardiotoxicita dnes: anti-aterogenní účinek hemodynamický účinek léčba jiných onemocnění (obezita, selhání srdce, covid) Newman JD: The Changing Landscape of Diabetes Therapy for Cardiovascular Risk Reduction. JACC 2018;72(15):

7 Diabetes mellitus: tradiční klasifikace soubor metabolických poruch charakterizovaný hyperglykemií a spuštěný porušenou sekrecí inzulinu a jeho porušeným účinkem v tkáních (inzulinová rezistence) rozdělení: DM1: absolutní nedostatek inzulinu (5 %) vč. LADA DM2: relativní nedostatek inzulinu (90 %, ale možná 10 % je LADA) ostatní typy: 5 % DM3: asociovaný s chorobami (monogenní, pankreas, endokrinopatie, infekce, léky, genetické syndromy) DM4: gestační DM (kvůli nárůstu IR v graviditě) prediabetes: porušená glykemie nalačno (Imapired Fastiong Glucose IFG), risk DM 4,7x porušená glukózová tolerance (Impaired Glucose Tolerance IGT), risk DM 6x kombinace obou, risk DM 12x

8 5 typů DM: klasifikace Ahlqvistové DOIhttps://doi.org/ /S (18)

9 Screening DM u osob let s nadváhou (BMI 25-30) nebo obézních (BMI > 30) každé 3 roky měřením: glykemie nalačno HbA 1C (nevyžaduje lačnění) ogtt JAMA. 2021;326(8): doi: /jama

10 Diagnóza DM náhodná glykemie 11,1 mmol/l + příznaky, jinak potvrdit odběrem nalačno lačná glykemie 7,0 mmol/l ze žilní krve (2 odběry) glykemie ve 120. minutě ogtt 11,1 mmol/l glykovaný hemoglobin HbA 1C > 47 mmol/mol prediabetes: (vytvoření inzulinové rezistence v mozku ještě in utero?) zvýšená glykemie nalačno (IFG): 5,6 6,9 mmol/l porušená glukózová tolerance (IGT): glykemií ve 120. minutě při ogtt 7,8 11,0 mmol/l DM1: protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (anti-gad), tyrosinfosfatáze IA2 (anti-ia2), inzulinové autoprotilátky (IAA), neg. výsledek nevylučuje DM1 C-peptid

11 Prevalence léčených pacientů s DM 9 % populace s DM, 13 % v USA u 2 % populace DM nediagnostikován!* u osob > 65 let lze čekat prevalenci 20 % * u KV pacientů DM u 1/3 prediabetes 2-5 % populace*, 34,5 % v USA *

12

13 Akutní: hypoglykemie 3,9 mmol/l diabetická ketoacidóza euglykemická u gliflozinů hyperglykemický hyperosmolární stav laktátová acidóza spojená s metforminem (milá malá mula) DM: hlavní příčina selhání ledvin hlavní příčina slepoty Komplikace DM Chronické: mikrovaskulární: diabetická nefrop. (GFR+alb.) 10 % diabetická neurop. (soma, visc.) diabetická retinopatie 11,7 % erektilní dysfunkce (1. příznak 12 %) diabetická noha 5,6 % amputace makrovaskulární: uzávěrová onem. tepen (ICHS, CMP, karotidy,ichdk) glykace proteinů: stiff joint sy, průchodnost dýchacích cest infekce

14 Fyziologie inzulinu C-peptid sekrece j. denně: bazální 50 % - normální glykemie na lačno prandiální omezuje vzestup glykemie po jídlech časná ze zásobních granulí, min tlumí glukoneogenezi v játrech a umožní využití glukózy v periferii pozdní trvá do obnovení normoglykemie fyziologicky % inzulinu v reakci na orálně podanou glukózu je uvolněno právě díky působení inkretinových hormonů. v době klinické manifestace DM2 nacházíme u většiny nemocných maximálně vystupňovanou inzulinovou rezistenci, zvýšenou inzulinemii nalačno a poruchu dynamiky sekrece inzulinu (ztráta pulsatilní sekrece). nicméně sama inzulinová rezistence bez poruchy sekrece inzulinu k diabetu nestačí.

15 Inzulinová rezistence nedostatečný metabolický účinek inzulínu v cílových tkáních: snížené využití glukózy ve svalech nedostatečná suprese glukoneogeneze v játrech nedostatečná suprese lipolýzy v tukové tkáni sled: IR kompenzatorní hyperinzulinemie či naopak? osa: inzulin growth hormone IGF-I diagnóza: obvod pasu (88/102 cm) + mtb. sy (obezita, DM, HT, TG, HDL) nově: vyšší kyselina močová, PAI-1, CRP, nižší Mg inzulin: j/den (norma do 40, obvykle do 80, rezistence 80) euglykemický clamp, HOMA (Homeostatic Model Assessment)

16 Patogeneze DM2 genetika, dieta, prostředí Hyperinzulinemie je již u osob s normální glukózovou tolerancí, proto nový model. Janssen JAMJL: Hyperinsulinemia and Its Pivotal Role in Aging, Obesity, Type 2 Diabetes, Cardiovascular Disease and Cancer. Int J Mol Sci Aug; 22(15): 7797.

17 Patofyziologie DM triumvirát: porucha sekrece inzulinu + IR v játrech a svalech dysharmonický kvartet: játra, sval + tuk + β-buňka quintessential (podstatu tvořící) kvintet: + buňky GIT (L, K) setaceous sextet: + α-buňky pankreatu septicidal septet: + ledviny ominous (hrozivý) oktet: + mozek (IR) defronzo 2009 egregious (odporný) eleven: Schwartz 2016 * From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. DeFronzo RA. Diabetes Apr;58(4): doi: /db *Hepatic Glucose Production

18 Odporná (nehorázná) jedenáctka (Egrigeous Eleven) Schwartz S: The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-cell Centric Classification Schema. Diabetes Care 2016 Feb; 39(2):

19 Metabolická paměť diabetic vascular stresses persisting after glucose normalization metabolic memory suggests the need for early aggressive treatment aiming to "normalize" metabolic control together perhaps with the addition of agents which reduce cellular reactive species and glycation in order to minimize longterm diabetic complications.

20 LADA x MODY LADA: DM(1) u lidí > let nezávislost na inzulinu > 6 měsíců, ale postupné zhoršování (pokles C-peptidu < 1 pg/ml) protilátky (anti-gad, IA2, IAA, TnT-8) čím mladší věk a nižší BMI při začátku, tím spíše LADA než DM2 LADY = LAD in the Young MODY: monogenní DM(2) u lidí < 25 let, rodina 1 % DM1, 4-5 %DM2 u pacienta < 45 let 13 genů, ale typ % podezření: začátek ve věku < 25 let atypické příznaky (tj. neg. protilátky, neobezní, RA DM) stabilní lehká hyperglykemie ( mg/dl) and A1c (5.6%-7.6%)

21 Cíle léčby vyhledat pacienta s diabetem co nejdříve co nejdříve začít léčit a udržet uspokojivou kompenzaci diabetu (glykemická paměť) po co nejdelší dobu snížit morbitidu a mortalitu v důsledku KV komplikací bránit mikrovaskulárním komplikacím (neuro-nefro-retinopatie) ale glykemii si pravidelně měří < 50 % Čechů s DM2, 25 % vůbec (dm2t.cz)

22 Léčba režimová = dieta + zvýšení pohybové aktivity farmakologická (PAD): sekretagoga zvyšují sekreci inzulinu sulfonamidová antidiabetika glinidy senzitizéry zvyšují účinek inzulinu metformin (úč. více v játrech, přes AMP-kinázu) thiazolidindiony = glitazony (pioglitazon) (úč. více ve svalech, dráha I) inkretinová léčba (a v budoucnu twinkretinová = GLP1+GIP) agonisté GLP1 = glutidy inhibitory DPP4 = gliptiny nezávislá na inzulinu inhibitory glukosidázy glifloziny inzuliny (konvenční, IIT, CSII): bazální, prandiální, korekční

23 Léčba pacientů s DM v 2017 (N = ) dieta metformin (1957) sulfonamidová PAD (1957) gliptiny (inhibitory DPP-4, S-S-V-A-L, 2007) glinidy (Novonorm, 1998) glitazony (Actos, 1997) inkretinomimetika (glutidy, L-E-L-S-D, 2010) akarbóza (inhibitor glukosidázy, Glucobay, 1990) glifloziny? (C-D-E-E) inzulin konvenční inzulin intenzifikovaný (IIT) inzulinová pumpa (CSII) 15.1 % 54.3 % 17,3 % 11,5 % 2,5 % 2,5 % 1,9 % 0,6 % dostupné od 8/2014 8,4 % 14,8 % 0,7 %

24 Jak dobře léčíme inzulinem v ČR/SR studie DIAINFOR Brož J et al. Vnitřní lékařství 2019;65(4):

25 Metformin aktivace AMPkinázy inaktivace mammalian target of rapamycin (mtor) [6]. zvyšuje citlivost periferních tkání na inzulin suprimuje tvorbu glukózy v játrech mírným inhibitorem DPP-4 a efekt blízký gliptinům [7]. snižuje KV riziko podle řady studií výrazně snižuje riziko vzniku nádorů, testován i v protinádorové léčbě, léčba syndromu polycystických ovarií stanovisko ČDS 2020 zhoršuje stav vitaminu B12

26 Metformin a laktátová acidóza MILA MALA MULA LAMT Lalau JD et al.: Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes Obes Metab Nov;19(11): doi: /dom

27 Inkretiny hormony vylučované enterokrinními buňkami tenkého a tlustého střeva v reakci na příjem potravy D-buňky: somatostatin tlumí sekreci žaludeční šťávy (v ní hlavně pepsinogenu), motilitu hladkých svalových buněk v žaludeční a střevní stěně a sekreci enzymů a hydrokarbonátů v pankreatické šťávě. Kromě toho inhibují činnost ostatních buněk enteroendokrinního systému (parakrinní účinek). EC-buňky (enterochromafinní buňky): serotonin (5-hydroxytryptamin) a zatím nespecifikovaný peptid. ECL-buňky (enterochromaffin like cells buňky podobné enterochromafinním): histamin, který podněcuje sekreci HCl. G-buňky: gastrin, který zvyšuje sekreci žaludeční šťávy, tvorbu HCl a pepsinu, stimuluje motilitu hladkých svalových buněk. I-buňky (CCK-buňky): cholecystokinin (pankreozymin), který stimuluje produkci pankreatické šťávy a motilitu svalových buněk ve stěně žlučníku; tonus svalových elementů Oddiho svěrače snižuje. K-buňky: GIP hormon (Gastric Inhibitory Peptide = Glukózo-dependentní Inzulinotropní Polypeptid), též enterogastron, tlumí sekreci žaludeční šťávy a motilitu hladkých svalových buněk ve stěně žaludku, zvyšuje však sekreci inzulínu. L-buňky (EG-buňky, velmi podobné A-buňkám Langerhansových ostrůvků): enteroglukagon, který inhibuje sekreci pankreatických enzymů a současně i motilitu hladkých svalových buněk střevní stěny. Vyskytují se též v glandulae gastricae propriae, epitelu tenkého střeva a ojediněle i v epitelu sliznice vzestupného tračníku. Enteroglukagon je štěpen prohormonkonvertázou PC1/3 na produkty vč. GLP1 (glucagon-like peptide 1), zvyšuje sekreci inzulinu. S-buňky: sekretin, který zvyšuje obsah hydrokarbonátů v pankreatické šťávě a tlumí sekreci HCl v žaludečních žlázkách.

28 Inkretiny = GLP1 + GIP GLP1 receptor spřažený s G proteinem - camp - inzulin GLP1 degradován DPP-4, t 1/2 1-2 min agonisté GLP1 (glutidy) liraglutid (Saxenda, Xultophy), exenatid (korovec jedovatý), lixisenatid, semaglutid (Ozempic, Rybelsus p.o.), dulaglutid inhibitory DPP-4 (gliptiny) sita-, saxa-, vilda-, alo-, linagliptin (u RI) účinky: sekrece inzulinu při hyperglykemii suprese sekrece glukagonu zpomalení vyprazdňování žaludku snížení chuti k jídlu twinkretiny (tirzepatid) EASD 2018: benefits of GIP/GLP-1 receptor co-agonists in T2D

29 Glifloziny inhibitory SGLT2 SGLT2 vstřebává 90 % glukózy z moči v prox. tubulu účinek: zvyšuje se ztráta glukózy (70 g/d) a energie pokles tělesné hmotnosti pokles krevního tlaku reno- a kardioprotektivní úč. nežádoucí účinky: infekce močových cest a mykózy genitálu euglykemická ketoacidóza (při nízké rezervě β-buněk: DM1, LADA, dlouhotrvající DM2) infekce, vředy DK - riziko amputace DK (dapa-) cana- (Invocana), dapa- (Forxiga), empa- (Jardiance), ertugliflozin (Steglatro)

30 Sulfonamidová PAD - inzulinová sekretagoga odvozena od sulfonamidových ATB (hypoglyk. úč. 1942) 1. gen.: karbutamid, tolbutamid, chlorpropamid (nepoužívají se) 2. gen.: glibenklamid, glipizid, gliklazid, gliquidon (+ u ren. insuf.) 3. gen.: glimepirid (Amaryl, Oltar, KV bezpečnost st. CAROLINA) komplikace: hypoglykemie (zvl. při současném selhání ledvin, urychlují progresi?) kardiotoxicita (zábrana preconditioningu) interakce s léky (sulfonamidy, nesteroidní antirevmatika, fibráty, antikoagulancia, alkohol, alopurinol a další) primární a sekundární selhání léčby nefungují při glykemii > 15 mmol/l rychlý pokles sekrece vlastního inzulinu (ztráta účinku sulfonylurey za 2 5 let)

31 Sulfonamidová PAD - mechanismus účinku Brady PA: The Sulfonylurea Controversy: More Questions From the Heart. JACC 1998:31(5):950-6

32 Předoperační vyšetření DM typ DM (potřebuje x nepotřebuje inzulin) kompenzace: glykemie, ketolátky v moči, glykovaný HbA 1C (3 měsíce) riziko hypoglykemie: těsná kontrola, neuropatie, porucha jater, ledvin, PAD - sekretagoga přidružená onemocnění: makro-, mikrovaskulární, glykace diabetická kardiomyo-, nefro-, neuropatie vč. CAN

33 Předoperační vyšetření DM: HbA 1C a kompenzace HbA1C (mmol/mol) DCCT %) Mean glycaemia mmol/l = ( x HbA1c %) Anaesth Crit Care Pain Med 37 (2018) S9 S19

34 Premedikace DM Halperin et al.: Canadian guidelines for perioperative glycemia management. Can J Diabetes May 3:S (21) doi: /j.jcjd

35 Odklad plánovaného výkonu lačná glykemie > 10 mmol/l prandiální glykemie > 13 mmol/l HbA 1C > 72 mmol/mol

36 Postup u DM1 musí dostat inzulin, je ohrožen ketoacidózou pokud nejí, > 100 g cukru v infuzi za den s inzulinem a K monitorace glykemie po 0,5-1 (peroperačně) - 2 hod, kalium po 4 hod cíl: mmol/l rychlý inzulin ve 4 dávkách s. c., nebo peroperačně kontinuálně i. v., dle denní dávky a IR, obvykle 1-2 j/h ráno: Glc 10% 500 ml + K + rychlý i. dle glykemie (GIK režim), 5-6 h Glc 10 % 500 ml + K + rychlý i. dávkovačem dle glykemie (lépe) má-li bazální inzulin, ráno v redukované dávce %

37 Inzulinová pumpa operace do 3 hod bez EMI a schopný pacient: pokračovat s 80 % bazální rychlosti operace do 1 hod s EMI: ukončit před úvodem, pumpa na předsálí, po operaci pokračovat bazální rychlostí, je-li pacient schopen operace 1-3 hod s EMI: před koncem pumpy bolus na 1 hod, odpojit, po operaci pokračovat bazální rychlostí, je-li pacient schopen operace 3 hod s EMI: ukončit před úvodem, peroperačně rychlý inzulin dávkovačem, restartovat pumpu, je-li pacient schopen Halperin et al.: Canadian guidelines for perioperative glycemia management. Can J Diabetes May 3:S (21) doi: /j.jcjd

38 Léčba inzulinem konvenční = 1-2 dávky denně dlouhý (glargin Lantus, Toujeo, detemir Levemir, degludek Tresiba) s večeří j. dlouhý + prandiální, nebo + GLP1RA střední protamin-zink inzulin na noc (22 h) směs PZI + rychlý inzulin: 2/3 d. ráno + 1/3 d. večer Humulin R + lispro, aspart, glulisin IIT: intezifikovaná inzulinová terapie = 3 d. denně = bazál + bolus: DM1, DM2 při potřebě inz. > 60 j/d CSII: kontinuální subkutánní infuze inzulinu (pumpa) deintenzifikace a simplifikace: bazální inzulin + GLP1-RA, protože inzulin není tak bezpečný, jak se myslelo

39 Léčba inzulinem LAG kratší účinek, AUC stejná GDD bezvrcholový účinek medications-and-therapies/type-2-insulin-rx/types-of-insulin/

40 Postup u DM2 dieta: kontrola glykemie po operaci PAD: ponechat do večera před operací včetně (kromě gliflozinů, -3d) ráno nedávat (snad lze metformin u krátkých výkonů, gliptin?) restart, je-li pacient schopen perorálního příjmu inzulin: večerní inzulin ve snížené dávce % ráno kontrola glykemie ranní dlouhý inzulin ve snížené dávce %, nebo ranní střední inzulin (NPH) ve snížené dávce 50 %, nebo infuze Glc 10% s K a rychlým inzulinem na 5-6 hod jako u DM1 monitorace glykemie

41 Peroperační dávkování inzulinu Rupprech B et al.: Therapie des Diabetes mellitus in der perioperativen Medizin ein Update. Anaesthesist :

42 Literatura content/44/supplement_1 Doporucene-postupy/2020/ DIABETES-MELLITUS-2020.pdf cukrovka.cz diadny.cz = český diabetologický kongres dm2t.cz = kvalitní info pro odborníky o DM2

43 Literatura Société Francaise d'anesthésie et de Réanimation (SFAR) French Society of Anaesthesia and Intensive Care June 2018 Volume 37, Supplement 1, Pages S1-S38 -and-pain-medicine/vol/37/suppl/s1

44 Literatura Type 1 Diabetes Mellitus: Practice Essentials, Background, Pathophysiology (medscape.com) Type 2 Diabetes Mellitus: Practice Essentials, Background, Pathophysiology (medscape.com) DM 3 (8 subtypů): a=mody, 3b=defekt účinku I, c=pankreas, d=hormony, e=léky, f=viry, g=autoimunita, h=genetika (Diabetes Typ 3: Ursachen, Symptome & Behandlungsmöglichkeiten (docsonnet.com)) 5 typů DM: