FARMAKOKINETIKA ADME -SYSTÉM ADME PROCESY. PODÁVÁNÍ LÉČIV přívodní cesty léčiv do organismu

Transkript

1 Mnoho látek, které při zkouškách in vitro mají vynikající účinnost tj.velmi dobře interagují se svojí cílovou strukturou, se nikdy nestane používaným léčivem. FARMAKKINETIKA osud látky v organismu : je určován studuje osud látky v organismu co dělá organismus s léčivem časové hledisko BITRANSFRMACE Je to proto, že účinná látka se musí dostat (po podání) v dostatečné koncentraci do krevního oběhu a doputovat s krví k cílové struktuře, na níž působí. FARMAKKINETICKÉ DŮVDY I. II. existující struktury organismu fyzikálně-chemické vlastnosti látky ABSRPCE různé tkáně "depo" systémová cirkulace A B DISTRIBUCE cílová tkáň s receptory ELIMINACE VZTAH mezi TXIKKINETIKU a TXIKDYNAMIKU ADME -SYSTÉM ADME PRCESY XENBITIKUM INTERAKCE RGANISMUS Adsorpce Distribuce Metabolismus (biotransformace) Eliminace Dynamické procesy KINETIKA & RVNVÁHA FARMAKKINETIKA resorbce distribuce biotransformace exkrece FARMAKDYNAMIKA účinek mechanismus účinku Adsorpce Distribuce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového krevního oběhu - proces při němž dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkání nebo orgánů KNCENTRACE V MÍSTĚ PŮSBENÍ Metabolismus (biotransformace) Eliminace (exkrece) - přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného oběhu do vnějšího prostředí PDÁVÁNÍ LÉČIV přívodní cesty léčiv do organismu FIRST PASS EFFECT účinek prvního průchodu játry Léčivo se vpravuje do organismu různými způsoby, které volíme podle následujících kritérií: 1) Povaha léčiva 2) Potřebná rychlost nástupu účinku 3) Věk pacienta 4) Zdravotní stav pacienta ad. Podání LKÁLNÍ (místní, topické) Podání CELKVÉ (systémové) Proces během něhož se léčivo z GIT (!?) dostává do jater (hlavní orgán metabolismu) kde se do různého stupně metabolizuje dříve, než se dostane do krevního oběhu. játra U lokální aplikace je obvykle celkový účinek nežádoucí (výjimkou transdermální aplikace) vrátnice phtalmologie, othorynolaryngologie, gynekologie 1

2 CELKVÁ (SYSTÉMVÁ) APLIKACE ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT) PARENTERÁLNÍ (mimo GIT) ENTERÁLNÍ APLIKACE absorbce sliznicemi GIT - SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk) - silně prokrvená sliznice dutiny ústní - neprochází játry - PERRÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.) Enteron = střevo Para = vedle S PRUŠENÍM PVRCHU TĚLA (i) BEZ PRUŠENÍ PVRCHU TĚLA (ii) PARENTERÁLNÍ APLIKACE (mimo GIT) i) D TKÁNÍ - intradermálně (do kůže) - subkutálně (podkožně) - intramuskulárně (do svalu) D KREVNÍH BĚHU - intravenózně (do žíly) - intraarteriálně (do tepny) - intrakardiálně (do srdce) - žaludeční sliznicí - (ph > 1-2) absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol) - tenké střevo hlavní místo absorpce (ph > 5) - REKTÁLNÍ (= konečníkem) - rychlá absorpce -jen část obchází játra D TĚLNÍCH DUTIN ii) INHALACE INTFRÉZA -intralumbálně (páteřní kanál) - intraartikulárně (kloubní pouzdro) - sliznicí plic a průdušek - prostup kůží MÍSTA ZÁSAHU LÉČIV ABSRPCE (resorpce) Léčivo zasahuje do životních funkcí s cílem odstranit nebo zmírnit projevy nemoci CÍLVÉ STRUKTURY PR ZÁSAH LÉČIV: BÍLKVINY RECEPTRY = vazebná místa pro mediátory TRANSPRTÉRY ENZYMY NUKLEVÉ KYSELINY LIPIDY SACHARIDY PRCES PHYBU LÁTKY Z MÍSTA PDÁNÍ D SYSTÉMVÉ CIRKULACE Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány RYCHLST a RZSAH ABSRPCE závisí: lipofilitě ionizaci ph velikosti molekul atd. RYCHLST ABSRPCE = je určována ABSRPČNÍ KNSTANTU (1. řád většinou) BILGICKÁ DSTUPNST (bioavailability) - stupeň přestupu látky F = <0,1 > BIEKVIVALENCE různé přípravky s chemicky ekvivalentní účinnou látkou, při shodné přístupové cestě a shodném dávkovacím schématu vedou ke stejné koncentraci účinné látky v tělních tekutinách v kladném případě jsou přípravky bioekvivalentní tj.zaměnitelné. ZMĚNY KNCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU Fickův zákon RYCHLST ABSRPCE: ABSRPCE (resorpce) = množství léčiva resorbované za časovou jednotku DISTRIBUCE PRCES PŘI NĚMŽ DCHÁZÍ K RZDĚLENÍ (RZPTÝLENÍ) LÉČIVA Z KREVNÍH ŘEČIŠTĚ D JEDNH NEB VÍCE Pouze do určitých kompartmentů může léčivo proniknout DISTRIBUČNÍ PRSTR Mírou kapacity distribučního prostoru je DISTRIBUČNÍ BJEM V d [l] = charakterizována ADSRPČNÍ KNSTANTA k a BILGICKÝ PLČAS: t 0,5 Doba, za kterou se sníží koncentrace léčiva na polovinu původní hodnoty ČLVĚK 75 kg Plazma 4% těl. hm. (3l) Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l) Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l) CELKVÁ v. 60% těl. hm. (45l) 2

3 V d DISTRIBUCE DISTRIBUČNÍ BJEM míra kapacity distribučního prostoru V d = D / c 0 c 0 počáteční koncentrace léčiva po i.v. aplikaci V d = D / AUC. k E VAZBA NA BÍLKVINY (Distribuce) představuje DEP, které oslabuje intenzitu, zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek Léčiva (molekuly) se mohou v krvi vázat na četné bílkovinné molekuly komplex L-B ALBUMIN β-globuliny Kyselé glykoproteiny další vykazují substrátovou specifitu. D k E AUC = podaná dávka = eliminační konstanta = area under curve (= plocha pod křivkou Afinita léčiv k plazmatickým proteinům je zpravidla podstatně nižší než k receptorům prakticky je úměrná koncentraci léčiva. Vazba je rychlá a reverzibilní: L + B LB může dosahovat extrémních hodnot (vazba na bílkoviny) => 3, litru Význam: 1/ pouze volné léčivo vyvolává účinek 2/ volné léčivo určuje rychlost eliminace AREA UNDER CURVE PLCHA PD KŘIVKU jednorázové podání F = AUC p.o./auc i.v. AUC = F.D/CL MEK Minimální efektivní koncentrace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK BITRANSFRMACE (METABLISMUS) přeměna léčiva v živém organismu na jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu Léčiva (většinou) podléhají v organismu metabolickým procesům biotransformují se, vzniklé metabolity jsou následně eliminovány PŘI BITRANSFRMACI DCHÁZÍ: 1/ ztráta biologické aktivity (! existují výjimky!) 2/ zvýšení polarity (hydrofility) usnadnění eliminace močí PRDRUG = léčivo je neaktivní formou metabolitu s l. účinkem BITRANSFRMACE (METABLISMUS) Hlavní orgán m. - játra v. portae ml/min a. hepatica ml/min 30 % srdečního minutového výdaje přítomnost velkého množství enzymů BITRANSFRMACE LÉČIV METABLIT KNJUGÁT = cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč) BITRANSFRMACE (obvykle 2 fáze) i) chemické přeměny (oxidace, redukce, hydrolýza atd.) ii) konjugace s endogenními látkami (k. glukuronová atd.) Léčivo bioaktivace bioinaktivace Metabolit Metabolit bioinaktivace Konjugát bioinaktivace CYTCHRM P 450 xidace, hydroxylace atd. Zvýšení hydrofilie krev Eliminace žluč ENZYMATICKÉ REAKCE XIDACE REDUKCE HYDRLÝZY ad. XIDACE R R R H R epoxid R oxidoreduktázy transferázy hydrolázy lyázy izomerázy ligázý H CH CH rozvětvené řetězce - obtížnější CH CH β-oxidace 3

4 BITRANSFRMACE KNJUGACE ENTERHEPATÁLNÍ CYKLUS KNJUGACE (s endogenními látkami) = cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč) H H H H CH HC H H H Kyselina β-d-glukuronová H glukuronová kyselina Léčivo Konjugace tenké střevo játra β-glukoridináza Konjugované léčivo KYSELINA GLUKURNVÁ (nejčastější nejdůležitější) GLUTATHIN (konjugace s elektrofilními látkami) KYSELINA SÍRVÁ ad. HC NH 2 N H SH γ-glutamyl-cysteinyl-glycin H N CH Eliminace žlučí Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do žluče Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou odvedeny do ledvin a eliminovány LÉČIVA PDSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS GLUTATHIN SE VYLUČUJÍ PMALU (př. DIGITXIN) ELIMINACE (EXKRECE) proces vyloučení léčiva a jeho metabolitů z krevného oběhu do vnějšího prostředí Většina léčiv se vylučuje ve formě svých metabolitů (méněčasto v nezměněné formě) tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí) ZMĚNY KNCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol Fickův zákon EXKRECE Pasivně glomelurální filtrace (< Da) Aktivně sekreční mechanismus (aktivní transport) RYCHLST ELIMINACE: = množství léčiva eliminovaného za časovou jednotku Možnost zpětné resorpce Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou rychle renálně eliminovány = charakterizována ELIMINAČNÍ KNSTANTA k a ELIMINAČNÍ PLČAS: t 0,5 Doba, za kterou se sníží koncentrace léčiva na polovinu původní hodnoty EXKRECE PŘÍVDNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY LÉČIV CLEARENCE = objem krve (plazmy) očištěný od látky za časovou jednotku [ objem / čas ] = KNSTANTA CL = D / AUC ELIMINAČNÍ KNSTANTA k E = CL / V d AREA UNDER CURVE: AUC = F. D / CL F = b. dostupnost D = dávka CL = clearence 4

5 ČASVÝ PRŮBĚH KNCENTRACÍ LÉČIV V PLAZMĚ AREA UNDER CURVE PLCHA PD KŘIVKU jednorázové podání F = AUC p.o./auc i.v. AUC = F.D/CL MEK Minimální efektivní koncentrace Aktuální koncentrace je výsledkem invaze a paralelně probíhající eliminace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK KLINICKÁ FARMAKKINETIKA ČASVÝ PRŮBĚH KNCENTRACÍ LÉČIVA PŘI PRAVIDELNÉM PDÁVÁNÍ Studuje farmakokinetické chování léčiv u lidí (terapeutické monitorování hladin léčiv ) Plazmatická koncentrace léčiva (a její časový průběh) závisí na vztahu mezi rychlostí eliminace (t e0.5 ) a délkou intervalu mezi jednotlivými dávkami A/ Léčivo vyloučeno před podáním nové dávky A A Základní hypotéza klinické FARMAKKINETIKY: Existuje přímý vztah mezi koncentrací látky a farmakologickým (toxickým) účinkem B/ KUMULACE LÉČIVA nová dávka podána dříve než je veškeré léčivo podáno STEADY STATE (c ss ) kumulační ustálený stav Po větším počtu dávek dosáhne koncentrace hodnoty, kdy je množství eliminované látky v rovnováze s podávaným množstvím za stejnou časovou jednotku. B CMPLIANCE schopnost a ochota pacienta spolupracovat s lékařem při dodržování léčebého režimu KUMULACE: DÁVKA, DÁVKVACÍ INTERVAL A REGULACE PLAZMATICKÝCH HLADIN Stabilita terapeutické koncentrace FARMAKDYNAMIKA Je nutné volit postupy, které zamezují poklesu koncentrace léčiva pod terapeutickou hladinu a překročení hladiny toxické A/ Infuze (oblast intenzivní péče) B/ Rozdělení denní dávky na několik dávek Problém: Compliance Renální insuficience C DĚLÁ LÉČIV S RGANISMEM JAK T LÉČIV DĚLÁ ÚČINEK MECHANISMUS ÚČINKU Retardované preparáty U některých léčiv je nutné zachovat konstantní podmínky na straně organismu (ph moči, indukce enzymů) aby biotransformace a eliminace zůstaly konstantní Indukce enzymů ph moči 5

6 VZTAH mezi TXIKKINETIKU a TXIKDYNAMIKU RECEPTRVÁ KNCEPCE INTERAKCE Klasická receptorová teorie : Clark theory XENBITIKUM FARMAKKINETIKA resorbce distribuce biotransformace exkrece RGANISMUS FARMAKDYNAMIKA účinek mechanismus účinku Efekt látky (léčiva) je přímo úměrný frakci receptorů obsazených ligandem a maximální účinek nastává při obsazení všech receptorů. kupační teorie : Velikost účinku navozeného podáním látky je proporcionální koncentraci komplexu látka - receptor KNCENTRACE V MÍSTĚ PŮSBENÍ RECEPTR; RECEPTRVÁ TERIE MÍSTA ZÁSAHU LÉČIV FYZILGICKÝ SUBSTRÁT RECEPTR Léčivo zasahuje do životních funkcí s cílem odstranit nebo zmírnit projevy nemoci LÉČIV CÍLVÉ STRUKTURY PR ZÁSAH LÉČIV: Interakce s receptory jiných typů Regulační mechanismy organismu INICIACE KMPLEX LÉČIV - RECEPTR EFEKTRVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE FARMAKLGICKÝ EFEKT BÍLKVINY RECEPTRY = vazebná místa pro mediátory TRANSPRTÉRY ENZYMY NUKLEVÉ KYSELINY LIPIDY SACHARIDY MECHANISMUS ÚČINKU Farmakologický účinek léčiva je dán změnou biochemických a fyziologických funkcí organismu 1/ Nespecifický mechanismus účinku - nereceptorový - není dán interakcí se specifickým místem v organismu -A/ Působení na základě svých fyz.-chem. vlastností např. narkotický účinek některých centrálních anestetik -B/ Zprostředkované mechanismy účinku Např., ovlivnění ph v žaludku, účinky neresorbovatelných pryskyřic, rtg. Diagnostika atd. 2/ Specifický mechanismus účinku Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury) RECEPTR RECEPTRVÁ TERIE RECEPTR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou léčivo interaguje (reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina) Receptory zajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemž po jejím navázání navodí biologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt Přirozené aktivátory receptorů řada endogenních látek: hormony neurotransmitery autakoidy růstové faktory atd. 6

7 RECEPTR RECEPTRVÁ TERIE LKALIZACE RECEPTRŮ - buněčná membrána - extracelulárně - intracelulární přenašeč - membrány subcelulárních struktur R + F RF RECEPTR LÉČIV Vazba RF je reverzibilní KMPLEX LÉČIV-RECEPTR po splnění úlohy se R a F oddělí a receptor je znovu k dispozici fyziologickému substrátu nebo léčivu (shodnému nebo jinému) EFEKT AGNISTÉ versus ANTAGNISTÉ AGNISTA - látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrát ANTAGNISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů) AGNISTÉ ÚČINNÁ LÁTKA NEÚČINNÁ LÁTKA -působí jako specifické (fyziologické) mediátory -působí ve velmi nízkých koncentracích - vykazují stereoselektivitu - saturabilitu (zvýšení koncentrace substrátu nad jistou hladinu již nezvýší účinek) - lze je blokovat ANTAGNISTY ANTAGNISTÉ -působí jako specifické blokátory receptorů - blokace působení fyziol. substrátu ANTAGNISMUS = PRTICHŮDNÉ PŮSBENÍ RECEPTRVÁ KNCEPCE SPECIFICKÝ (RECEPTRVÝ) ÚČINEK Každé léčivo má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti: A/ AFINITA vazebnost - schopnost vazby na receptor B/ VNITŘNÍ AKTIVITA schopnost vyvolat farmakologický účinek (schopnost aktivovat receptor) molekula (droga, substrát) receptor komplex droga - receptor R- receptor F léčivo RF komplex receptor-léčivo Příklad komplexu droga - receptor TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ Receptor: Cyklofilin A Princip zámku a klíče KMPETITIVNÍ ANTAGNISMUS Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo 1. AGNISTA 2. ANTAGNISTA Droga: Cyklosporin A Mechanismus účinku => = konformační změna vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2, který je růstovým r faktorem T-lymfocytT lymfocytů (T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědn dné za imunitu organismu) Podmínka reversibilní vazba obou na receptor Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek obsadí receptor Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení receptoru (efekt versus blokáda) každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé Využití v terapii intoxikací otrava antidotum AGNISTA ANTAGNISTA 7

8 TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ NEKMPETITIVNÍ ANTAGNISMUS KMPETITIVNÍ DUALISMUS 2 substráty působí na 2 různá recepční místa (různé receptory) Účinek nekompetitivního antagonisty nelze odstranit vysokými koncentracemi agonisty Efekt R1 F1 R2 F2 A - agonista B nekompetitivní antagonista R - receptor AGNISTA ANTAGNISTA 2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou působí na 1 recepční místo Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek: 1/ působí jako agonista aktivuje receptor 2/ působí jako antagonista blokuje receptor pro působení jiného agonisty IREVERSIBILNÍ ANATGNISMUS Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě) A - agonista B - kompetitivní dualista R - receptor AGNISTA ANTAGNISTA TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ ALSTERICKÝ ANTAGNISMUS FUNKČNÍ ANTAGNISMUS Alosterický antagonista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi. ALSTERICKÝ SYNERGISMUS Alosterický synergista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi. AGNISTA ANTAGNISTA Dva agonisté na dvou různých receptorech ovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemají stejná maxima, ale jen opačný směr nelze výslednou reakci zcela predikovat (tak jako u kompetitivního antagonismu) CHEMICKÝ ANTAGNISMUS Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem. přeměnou např. tvorbou komplexů AGNISTA ANTAGNISTA ETHYLALKHL psychotropní účinky ETHYLALKHL psychotropní účinky Nespecifický mechanismus účinku Sedativně-hypnotická látka Resorpce z GIT: žaludek tenké střevo -v nezměněné podobě Množství ethanolu v krvi: Distribuce: Metabolismus: Požitý EtH [g] / Hmotnost. F = [ ] EtH v krvi F - muži = 0.68; - ženy = 0.55 H do všech orgánů v játrech H Fyziologická hladina Nefyziologická hladina Podnapilost Mírný stupeň opilosti Střední stupeň opilosti Těžký stupeň opilosti 3.0 a více - Akutní otrava AKUTNÍ INTXIKACE EtH: 3 stádia udržení vitálních funkcí excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace AKUTNÍ INTXIKACE EtH: 3 stádia udržení vitálních funkcí excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace Infúze glukózy s přiměřeným množstvím inzulínu = Terapie akutní intoxikace EtH Alkoholismus = Terapie chronického alkoholismu rgánové, psychické a osobnostní změny Gastritida, cirhóza jater, polyneuritida, Dlouhodobý proces kardiopatie Apomorfin navození podmíněného zvracecího reflexu Disulfiram ANTABUS AAR (aversní antabusová reakce) inhibice metabolismu ETH (stádium CH 3 CH=) Akamprosát snižuje touhu po alkoholu anticraving effect 8

9 NIKTIN NÁSLEDKY KUŘENÍ TABÁKU Alkaloid obsažený v tabáku Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P, příčně pruhovaná svalovina) Vegetativní ganglia zvýšená sekrece žaludečních šťáv zvýšená střevní činnost defekační efekt ovlivnění krevního tlaku odstranění pocitu hladu (glykogen + MK) tichý stres metabolismus antidiuretický efekt zvýšená dechová frekvence zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest) podráždění centra pro zvracení svalová kocovina (nervosvalová ploténka) Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum kouření, šňupání a žvýkání spalování tabáku inhalace > 4000 sloučenin 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný v mozku Abstinenční příznaky: nervozita snížená schopnost koncentrace zvýšení tělesné hmotnosti 9