Ondřej Viklický, Libor Janoušek, Peter Baláž a kolektiv TRANSPLANTACE LEDVINY V KLINICKÉ PRAXI

Transkript

1

2

3 Ondřej Viklický, Libor Janoušek, Peter Baláž a kolektiv TRANSPLANTACE LEDVINY V KLINICKÉ PRAXI GRADA 2008

4 TRANSPLANTACE LEDVINY V KLINICKÉ PRAXI Vedoucí autorského kolektivu: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Klinika nefrologie, Transplantační centrum, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Editoři chirurgické části: MUDr. Libor Janoušek, Ph.D., MUDr. Peter Baláž, Ph.D. Klinika transplantační chirurgie, Transplantační centrum, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Autorský kolektiv: MUDr. Peter Baláž, Ph.D. MUDr. Petr Bubeníček, CSc. MUDr. Marcela Bürgelová, Ph.D. MUDr. Josef Cindr MUDr. Helena Filipová Prof. MUDr. Jaroslav Hejnal, DrSc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D. MUDr. Libor Janoušek, Ph.D. MUDr. Michal Kudla MUDr. Eva Kieslichová MUDr. Ladislava Lyerová, CSc. Doc. MUDr. Ivo Matl, CSc. Doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc. Doc. MUDr. Jan H. Peregrin, CSc. MUDr. Eva Pokorná, CSc. MUDr. Janka Slatinská MUDr. Antonij Slavčev, CSc. Doc. MUDr. Ilja Stříž, CSc. Prof. MUDr. Sylvie Dusilová-Sulková, DrSc. Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. MUDr. Mariana Urbanová Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. MUDr. Štefan Vítko, CSc. Recenze: Prof. MUDr. Otto Schück, DrSc. Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc. Práce byla podpořena výzkumným záměrem Institutu klinické a experimentální medicíny (MZ ). Autoři knihy i nakladatelství děkují společnosti za finanční podporu, která umožnila vydání díla. Grada Publishing, a.s., 2008 Obrázky dodali autoři. Cover Photo Allphoto images, 2008 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil Sazba a zlom Václav Juda Počet stran vydání, Praha 2008 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s. Husova ulice 1881, Havlíčkův Brod Tato publikace je určena pro odbornou zdravotnickou veřejnost a pracovníky ve zdravotnictví vybraných oborů. Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN

5 Obsah Seznam zkratek Předmluva Úvod Terapie renálního selhání Úvod Princip léčby selhání ledvin metodami náhrady funkce ledvin a indikace k jeho zahájení Terapie selhání ledvin hemodialýzou Základní technické pojmy, pr a její provedení Adekvátnost... dialýzy Jiné... mimotělní hemoeliminační 25 metody 2.4 Principy peritoneální dialýzy Pravidelné dialyzační léčení Princip integrované dialyzačně-transplantační péče Klinický obraz pacienta léčeného dialýzou Kardiovaskulární systém Nutriční... stav Imunitní systém Metabolismus... vápníku a fosforu Anémie Další..... chronické komplikace Dlouhodobě dialyzovaný pacient Interpretace laboratorních nálezů Chronická medikace dialyzovaných pacientů Literatura Historické aspekty transplantací ledvin První pokusy Počátky alotransplantací Moderní éra transplantací Vývoj transplantací v České republice Literatura Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování Načasování zařazení do čekací listiny Kardiovaskulární onemocnění u kandidátů transplantace ledviny Cévní komplikace Trombofilní stavy Urologická problematika Psychosociální problematika Chronické infekce Obezita Chronická onemocnění trávicího traktu Maligní onemocnění v anamnéze

6 Plicní onemocnění Vyšetření histokompatibility Vyšetřovací metodiky v 57 HLA laboratoři 4.13 Sledování nemocných zařazených v čekací listině Bezprostřední vyšetření a příprava nemocného před transplantací.. 62 Literatura Dárci ledvin Zemřelí dárci orgánů Patofyziologické změny provázejí Funkce... ledvin Intenzivní... péče o potenciálního 69 dár Hlavní... zásady péče 69o zemřelého dár Diagnostika smrti..... mozku Základní zásady stanovení smrti mozku v České republice podle transplantačního zákona Vyjádření souhlasu či orgánů Spolupráce dárcovskýc centry v České republice Medicínské kontraindikace pote k odběru orgánů Rozšířená kritéria dárců Dárci... po smrti srdce 78 (dárci s nebijí Duální transplantace ledvin (transpla obou ledvin dárce jednomu příjemci) Transplantace ledvin starší staršímu (old to old kidney transplantation) Transplantace dětských ledvin 80 en-bloc Dárci... s infekčním onemocněním Dárci... s anamnézou maligního 81 onemo 5.2 Žijící dárce ledviny Situace... ve světě a v České republice Právní podmínky odběru ledv Vyšetření potenciálního dárce 84 ledviny Literatura Odběr ledvin k transplantaci Odběr ledvin od dárce se smrtí mozku Odběr ledvin od žijícího dárce Otevřené... techniky Laparoskopické... techniky Odběr ledvin od dárce s nebijícím srdcem Konzervace ledvin Konzervační roztoky Kontinuální... pulzativní perfuze 114 Literatura Alokace ledvin Pravidla pro alokaci ledvin v České republice Postup při alokaci ledviny

7 8 Chirurgická technika transplantace ledvin Úvod Postup operace Preparace... cév příjemce Preparace močového měchýře 123 příjemce Příprava... štěpu k transplantaci Cévní anastomózy Urologická část transplantac 8.3 Zvláštnosti transplantace ledviny u dětí Cévní rekonstrukce a transplantace ledviny Transplantace ledviny u nemocných s urologickými komplikacemi Duální transplantace ledviny Literatura Perioperační péče při transplantaci ledvin Předoperační příprava před transplantací ledviny Bezprostřední předoperační v před výkonem Technika operačního výkonu Anestezie Pooperační péče Literatura Chirurgické komplikace po transplantaci ledvin a jejich řešení Úvod Perioperační komplikace Pooperační komplikace Cévní... komplikace Urologické... komplikace Krvácení Lymfokéla Ranné komplikace Komplikace po... biopsii ledviny Graftektomie Ostatní komplikace Literatura Rejekce transplantované ledviny Imunobiologie rejekce transplantované ledviny HLA antigeny hlavní terčové moleku rejekčních mechanismů Časná fáze. 176 imunitní odpov Imunitní... rozpoznání antigenů 177 dárce Efektorová fáze alospecific Literatura Klinická manifestace a diferenciální diagnostika rejekce Akutní... rejekce Chronická... rejekce 188 Literatura Histologická klasifikace rejekčních a nerejekčních nálezů Technické... poznámky 190 o zacházení s bi 7

8 Požadavky... na adekvátnost vzorku Banffská... klasifikace 193 Literatura Imunosupresivní terapie Imunosupresivní režimy Indukční... imunosuprese Udržovací... imunosuprese Antirejekční terapie Klasifikace imunosupresivních preparátů Kortikosteroidy Inhibitory kalcineurinu Mykofenolát mofetil Inhibitory... mtor Azatioprin Malé molekuly 238testované jen v Monoklonální protilátky Polyklonální protilátky Fúzní proteiny Intravenózní imunoglobuliny Literatura Sledování nemocných po transplantaci ledviny Časné potransplantační sledování Péče..... bezprostředně po... operaci Profylaktické... postupy po 250 transplantaci 13.2 Infekční komplikace po transplantaci ledviny Vyšetření... příjemce a dárce Očkování u.. příjemců transplantova Časový... výskyt infekcí 254 po transplan Nejčastější bakteriální infekce Etiologická... agens Antimikrobiální... profylaxe Principy... antibiotické 262 léčby po Virové infekce Plísňové... infekce 268 Literatura Kardiovaskulární onemocnění a jejich rizikové faktory Rizikové... faktory 272 kardiovaskulá Konvenční... rizikové faktory Nekonvenční rizikové f Specifické rizikové fak po transplantaci ledviny Diagnostika kardiovaskulárních on po transplantaci ledviny Profylaxe kardiovaskulárníc acetylsalicylovou Literatura Hypertenze po transplantaci ledviny Definice hypertenze Výskyt 281 a patofyziolo 8

9 Antihypertenzní... terapie 284 Literatura Diabetes mellitus po transplantaci ledviny Definice a. incidence Vliv potransplantačního diabe a nemocných Patogeneze a rizikové faktory vzn po transplantaci Diagnostika... a léčba 292 potransplan Literatura Obezita po transplantaci ledviny Terapie obezity 298 Literatura Hematologické komplikace po transplantaci ledviny Anémie po... transplantaci ledviny Potransplantační... erytrocytóza Leukopenie Leukocytóza Trombocytopenie Trombocytóza Hyperkoagulační stavy po trans Trombotická mikroangio Literatura Onemocnění trávicího traktu po transplantaci ledviny Onemocnění... jater Gastrointestinální onemocnění Literatura Malignity po transplantaci ledviny Výskyt nádorů Potransplantační... lymfoproliferace Kožní... nádory Imunosuprese a. nádory Literatura Potransplantační kostní nemoc Přetrvávající renální kostní choroba Demineralizace skeletu Doporučené postupy a léčba Literatura Neurologické a psychiatrické komplikace po transplantaci ledviny Léky navozená neurotoxicita Iktus Periferní neuropatie Nádory Infekce CNS Psychiatrické komplikace po transplantaci ledviny Literatura Rekurence základního onemocnění po transplantaci ledviny Rekurence glomerulonefritid Rekurující nebo de novo vzniklá onemocnění v transplantované ledvině Literatura

10 13.13 Těhotenství po transplantaci ledviny Předpoklady úspěšného těhotenství Těhotenství Porod Poporodní sledování matky Sledování dětí Těhotenství a transplantace shrnutí Literatura Zobrazovací metody a transplantace ledviny Sonografie Normální sonografický obr Chirurgické... komplikace Nechirurgické... komplikace Intervenční sonografie Cystoradiografie a vylučovací urografie Výpočetní tomografie a magnetická rezonance Literatura Dysfunkce transplantované ledviny v pozdním období Vyšetření funkce transplantované ledviny Odhady a měření glomerulární 359 filtrace Vyšetření proteinurie Příčiny dysfunkce transplantované ledviny v dlouhodobém sledování Kvalita dárcovského orgánu Smrt... mozku dárce Ischemické a.. reperfuzní poškození Akutní rejekce zprostředkovaná 363 T-ly Protilátkami... zprostředkovaná 363 rejekce Hyperlipidémie Hypertenze Infekce Nefrotoxicita... kalcineurinových 365 inhibit Proteinurie Neovlivnitelné rizikové faktory Literatura Transplantační tolerance Monoklonální protilátky a navození transplantační tolerance Mechanismy uplatňující se v transplantační toleranci Regulační... T-lymfocyty Dendritické buňky Negativní kostimulační signál Hemoxygenáza a oxid -prezentujících buňkách a ve tkáních Literatura Rejstřík

11 Seznam zkratek Seznam zkratek AA abdominálni aorta ACE angiotenzin-konvertující enzym (angiotensin-converting enzyme) ACTH adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone) ADA Americká diabetologická asociace (American diabetes association) ADMA asymetrický dimetylarginin (asymmetric dimethyl arginine) ADN adiponektin AGE pokročilý produkt glykace (advanced glycation end product) AHA Americká kardiologická asociace (American heart association) AIDS syndrom získané imunodeficience (acquired immunodeficiency syndrome) AIN akutní intersticiální nefritida ALERT Assessment of Lescol in Renal Transplantation ALG antilymfocytární globulin (anti-lymphocyte globuline) AMI dolní mezenterická tepna (arteria mesenterica inferior) AMP ampicilin AMS horní mezenterická tepna (arteria mesenterica superior) APTT aktivovaný parciální tromboplastinový čas (activated partial thromboplastin time) ARB blokátor receptorů AT1 pro angiotenzin II (angiotensin receptor blockers) ASTP Americká společnost transplantačních internistů (American Society Transplant Physicians) ATG antitymocytární globulin (antithymocyte globuline) ATN akutní tubulární nekróza (acute tubular necrosis) AZA azatioprin BMD denzita kostního minerálu (bone mineral density) BMI index tělesné hmotnosti (body mass index) CABG koronární by-pass CAL kalcineurinový inhibitor CAN chronická nefropatie štěpu (chronic allograft nephropathy) CAPD kontinuální ambulantní peritoneální dialýza (continuous ambulatory peritoneal dialysis) CCPD kontinuální cyklická peritoneální dialýza (continuous cyclic peritoneal dialysis) CDC komplement-dependentní metodika CIT čas studené ischémie (cold ischemic time) CKD hronická nemoc ledvin (chronic kidney disease) CKD-MBD chronic kidney disease mineral and bone disorder CM křížová zkouška (cross-match) CMP cévní mozková příhoda CMV cytomegalovirus CNI inhibitor kalcineurinu CNS centrální nervový systém CRP C-reaktivní protein CT počítačová tomografie (computer tomography) CTA CT angiografie CVP centrální žilní tlak (central venous pressure) ČSAV Českoslovenká akademie věd DCD dárce se smrtí srdce (donor after cardiac death) DFA test direct fluorescent antibody testing 11

12 Transplantace ledviny v klinické praxi DGF opožděný rozvoj funkce štěpu DIC diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation) DM diabetes mellitus DNA kyselina deoxyribonukleová (deoxyribonucleotid acid) DSA digitální subtrakční angiografie (digital subtraction angiography) DTT ditiotreitol EBPG Evropská klinická doporučení (European Best Clinical Practice) EBV virus Epsteina-Barrové (Epstein-Barr virus) EDP enddiastolický tlak (enddiastolic pressure) EDTA kyselina etylendiamintetraoctová (ethylenediaminetetraacetic acid) EDV enddiastolický objem (enddiastolic volume) EF LK ejekční frakce levé komory EKG elektrokardiogram (electrocardiogram) EMB etambutol EPO erytropoetin ERA/EDTA European Renal Association / European Dialysis and Transplant Association ESA erytropoezu stimulující látky (erytropoesis stimulating agents) FDA Americký úřad pro kontrolu léčiv a potravinových výrobků (Food and Drug Administration) FSGS fokálně segmentální glomeruloskleróza (focal segmental glomerulosclerosis) GBM glomerulární bazální membrána (glomerular basement membrane) GFR glomerulární filtrační rychlost GI gastrointestinální GLA kyselina γ-linoleová (gammalinoleol acid) GN glomerulonefritida (glomerulonephritis) GVHD nemoc z reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) HBV virus hepatitidy B (hepatitis B virus) HCV virus hepatitidy C (hepatitis C virus) HD hemodialýza HDL lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoprotein) HHV lidský herpesvirus (human herpesvirus) HIT heparinem indukovaná trombocytopenie (heparin induced thrombocytopenia) HIV virus lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus) HLA lidský leukocytární antigen (human leukocyte antigens) HO hemoxygenáza HPT hyperparatyreóza HSV virus herpes simplex HUS hemolyticko-uremický syndrom (hemolytic uremic syndrome) CHRS chronické renální selhání ICAM intercelulární adhezivní molekula (intercellular adhesion molecule) ICOS inducible costimulator IFN interferon IgAN IgA nefropatie ICHDK ischemická choroba dolních končetin ICHS ischemická choroba srdeční IK index kompatibility IKEM Institut klinické a experimentální medicíny i.m. intramuskulární IMC infekce močových cest IMPDH inozinmonofosfátdehydrogenáza 12

13 Seznam zkratek INH INR IUGR i.v. IVIG KIR KPCR KPP KS LDH LDL MDC MDRD MHC MICA MMF MN MOO MPGN MR MRA MRSA MRSE mtor NCEP NDP NF-AT NHBD NKF NODM NTPR ogtt OPTN ORL PAN PCR PCR-SSO PCR-SSP PD PDL PI PRA PT PTA PTC PTCA PTDM izoniazid mezinárodní normalizovaný poměr (international normalised ratio) intrauterinní zpomalení růstu plodu (intrauterine growth restriction) intravenózní intravenózní imunoglobulin killer inhibitory receptors kardiopulmonální resuscitace kontinuální pulzativní perfuze krevní skupina laktátdehydrogenáza lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoprotein) monocyte derived chemokine Modification of Diet in Renal Disease hlavní komplex tkáňové slučitelnosti (major histocompatibility complex) MHC class I related chain antibodies mykofenolát mofetil membranózní nefropatie (membranous nephropathy) multiorgánový odběr membranoproliferativní glomerulonefritida (membranoproliferative glomerulonephritis) magnetická rezonance (magnetic resonance) magnetická rezonanční angiografie (magnetic resonance angiogram) meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) meticilin-rezistentní Staphylococcus epidermidis (methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis) mammalian target of rapamycin Národní cholesterolový vzdělávací program (National cholesterol education program) non-dipping profil nukleární faktor aktivovaných T-lymfocytů (nuclear factor of activated T cells) dárce s nebijícím srdcem (non heart beating donors) National Kidney Foundation nově vzniklý diabetes mellitus po transplantaci ledviny National Transplantation Pregnancy Registry orální test glukózové tolerance Organ Procurement and Transplantation Network otorinolaryngeální, otorinolaryngologie polyomavirus-asociovaná nefropatie polymerázová řetězová reakce (polymerase chain reaction) PCR sekvenčně specifických oligonukleotidů PCR sekvenčně specifických primerů peritoneální dialýza pravidelné dialyzační léčení pulzatilní index frekvence cytotoxických protilátek (panel reacting antibody) příštítná tělíska potransplantační anémie peritubulární kapilára koronární angioplastika (percutaneous transluminal coronary angioplasty) potransplantační diabetes mellitus 13

14 Transplantace ledviny v klinické praxi PTLD PTRA PTRAS PVAN PZA RAS RIF RRT RTG SAR scr SLE SM TAC TAR TARC TBC TC TGF thcy TIVA TK TMA TPM TTP UNOS ÚSOL VCAM VCI VEGF VRE WHO potransplantační lymfoproliferativní onemocnění perkutánní transluminální renální angioplastika (percutaneous transluminal renal angioplasty) perkutánní renální angioplastika se zavedením stentu polyomavirová nefropatie pyrazinamid renin-angiotenzinový systém (renin-angiogensin system) rifampicin náhrada funkce ledvin (renal replacement therapy) rentgen, rentgenový, rentgenové vyšetření stenóza a. renalis sérový kreatinin systémový lupus erythematodes (systemic lupus erythematosus) streptomycin takrolimus trombóza a. renalis thymus and activation-regulated chemokine tuberkulóza transplantační centrum transformující růstový faktor (transforming growth factor) celkový homocystein totální intravenózní anestezie krevní tlak trombotická mikroangiopatie (thrombotic microangiopathy) transplant procurement manager trombotická trombocytopenická purpura (thrombotic thrombocytopenic purpura) United Network of Organ Sharing Ústav sér a očkovacích látek vazoadhezivní molekula (vascular cell adhesion molecule) dolní dutá žíla (vena cava inferior) cévní epidermální růstový faktor (vascular endothelial growth factor) vankomycin-rezistetní Enterococcus (vancomycine resistant Enterococcus) Světová zdravotnická organizace (World Health Organisation) 14

15 Předmluva Transplantace ledviny je typickým příkladem mezioborové problematiky, která využívá současných poznatků z nefrologie, chirurgie, imunologie a patologie. Vývoj medicíny na počátku 21. století se ubírá ke stále větší a větší superspecializaci a nových informací překotně přibývá takovým tempem, že již není možné transplantační problematiku pojmout z pohledu osvíceného nefrologa nebo chirurga, aniž by došlo k matoucímu zjednodušení. Proto se na její přípravě podílelo více autorů z různých oborů transplantologie. Tato monografie vznikla v průběhu roku 2007 s cílem zachytit poslední trendy v diagnostice a léčbě nemocných po transplantaci ledviny. Snažili jsme se co nejvíce urychlit a zjednodušit komunikaci mezi autory, a proto jsou jimi především pracovníci Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze. Snahou autorů bylo poskytnout čtenářům detailní a aktuální pohled na převážně klinickou problematiku transplantací ledvin. V některých částech knihy byl také kladen důraz i na patofyziologické, převážně imunologické mechanismy, které jsou důležité pro správné pochopení terapie. V úvodních kapitolách se čtenář, který není znalý v oboru nefrologie, může seznámit se základní problematikou selhání ledvin a historie transplantací u nás i ve světě. Po kapitole pojednávající o přípravě nemocných k zařazení do čekací listiny k transplantaci následuje významná část týkající se dárců ledvin. Chirurgická část monografie je věnována odběrům ledvin, vlastní technice transplantací včetně perioperační péče a komplikacím, které jsou doplněny o aktuální poznatky intervenční radiologie. Následují kapitoly věnované patofyziologii, diagnostice rejekčních nálezů a imunosupresivní terapii. V knize jsou již zachyceny změny v klasifikaci histologických nálezů transplantovaných ledvin publikované poprvé na jaře Logicky nejrozsáhlejší je část týkající se dlouhodobého sledování nemocných po transplantaci ledviny, která podrobně zahrnuje výskyt, diagnostiku a léčbu hlavních komplikací. Kapitola o zobrazovacích metodách pojednává především o ultrazvukové diagnostice a na konci monografie jsou zmíněny faktory podílející se na ztrátě funkce transplantované ledviny a mechanismy vedoucí k trvalému přijetí štěpu transplantační toleranci. Jedním z cílů této monografie je seznámit i transplantační profesionály s pro ně odvrácenou stranou oboru. Zároveň jsme ale chtěli poskytnout dalším lékařům takovou ucelenou informaci, která by jim umožnila pochopit základní problematiku léčby nemocných po transplantaci ledviny. Naše velké díky patří našim pacientům, z jejichž léčby se neustále poučujeme, a také našim učitelům, bez nichž bychom nikdy nebyli schopni tuto monografii připravit. Sponzorům pak patří vřelý dík za umožnění vydání monografie takového rozsahu a formální kvality. Jde o vůbec první česky psanou monografii pojednávající zevrubně o problematice transplantací ledvin. I když naší snahou bylo zachytit všechny důležité aspekty oboru, budeme vděčni za komentáře a připomínky, které mohou být zapracovány do příštích vydání. Červen 2008 Ondřej Viklický, Libor Janoušek, Peter Baláž Tuto knihu věnujeme Daniele, Nikole, Natálii, Ondřejovi jr., Aleně, Vojtovi, Adamovi a Lindě. 15

16

17 1 1 Úvod Transplantace ledviny představuje metodu volby léčby nemocných se selháním ledvin, která je spojena s delším přežitím nemocných v porovnání s dialyzačními metodami. V České republice má transplantační program již více než 40letou historii. Po pionýrských začátcích dnes představuje rutinní metodu. Vzhledem k ekonomické náročnosti léčby nezvratného selhání ledvin dialyzačními metodami je smyslem transplantací ledvin plná rehabilitace nemocných a jejich návrat do plnohodnotného života. Z pohledu sociálního pojištění je účelem transplantací změna sociálního statusu příjemců sociálních dávek na plátce solidárního zdravotního a sociálního pojištění. V kontextu s celkovým počtem nemocných trpících nezvratným selháním ledvin, žije v současnosti v České republice již téměř polovina z nich s funkční transplantovanou ledvinou. Podle poslední ročenky dialyzační léčby v České republice žije s transplantovanou ledvinou více než 3000 nemocných, přesná čísla vzhledem k chybějícímu registru ale bohužel nejsou k dispozici. Každoročně k nim přibude dalších 400 nemocných. Uvážíme-li zlepšenou kvalitu zdravotní péče, dokonalejší imunosupresivní protokoly a chirurgické techniky, je jasné, že počty nemocných s funkční transplantovanou ledvinou se budou dále zvyšovat. Tyto úspěchy mají řadu konsekvencí. Péče o nemocné po orgánových transplantacích je soustředěna především do transplantačních center, o nemocné po transplantaci ledviny ale také pečují nefrologové v některých regionálních dialyzačních centrech a v případě akutních komplikací i další příslušní odborníci. Seznámení širšího okruhu profesionálů s aktuálním pohledem na problematiku transplantací ledvin chápeme proto jako snahu o další zvýšení kvality péče o naše nemocné. 17

18 *

19 2 2 Terapie renálního selhání Sylvie Dusilová-Sulková 2.1 Úvod K transplantaci ledviny jako jedné z metod náhrady funkce ledvin (renal replacement therapy RRT) je indikován pacient s nezvratným (chronickým) selháním ledvin (označovaným též jako end-stage renal disease ESRD). V současné klasifikaci chronických nemocí ledvin (chronic kidney disease CKD) NKF-K/DOQI představuje nezvratné selhání ledvin páté, tj. nejpokročilejší stadium [1], při němž je glomerulární filtrace (GFR) snížena na méně než jednu osminu fyziologické hodnoty. Indikace k zahájení náhrady funkce ledvin některou z možných metod není přesně shodná s hranicí CKD stadia 5 (GFR < 0,25 ml/s), ale je posunuta do hodnot ještě nižších (přibližně 0,16 ml/s, tj. 10 ml/min), v závislosti na přítomnosti či nepřítomnosti symptomů [2]. Pětistupňová spojitá klasifikace CKD vystihuje, že průběh chronických nefropatií od iniciálních stadií až k zániku funkce ledvin je kontinuální děj a že metabolické a klinické komplikace nevznikají skokově, ale rozvíjejí se postupně. Klinický obraz pacienta v ESRD je výslednicí procesů, které probíhaly dlouhou dobu a ve vzájemných spojitostech. Proto na pacienta léčeného kteroukoliv z metod náhrady funkce ledvin je potřeba nahlížet v kontextu předchozího období, včetně předchozí (konzervativní) léčby [3]. Je doloženo, že kvalita života pacienta v dialyzačním programu je významně závislá na predialyzační péči. Stejný vztah lze odvodit i pro dlouhodobé výsledky transplantací. Jsou podmíněny nejen úrovní samotných transplantačních pracovišť, ale do značné míry úrovní předchozí dialyzační léčby (viz dále). Pro zařazení pacienta do dialyzačního programu dnes v ekonomicky rozvinutých zemích neexistují žádná výběrová kritéria, neboť tato metoda je dostupná, účinná a bezpečná. Ve srovnání s transplantací je však v tom, co nabízí, významně limitována. Zatímco transplantace ledviny obnoví prakticky všechny renální funkce (vylučovací, regulační, metabolické i endokrinní), byť za cenu trvalé imunosuprese, možnosti dialýzy spočívají téměř výhradně v eliminaci, a to jen parciální a většinou intermitentní. Transplantace je tedy nepochybně kvalitativně vyšší metodou, byť není prosta rizika. S výjimkou preemptivní transplantace je pacient, který k transplantaci přichází, již léčen v dialyzačním programu, a to různě dlouhou dobu (u nás je čekací doba příjemců kadáverozních ledvin na čekací listině průměrně 1 rok, s velkými rozptyly). Z toho plyne, že tento pacient si s sebou přináší metabolické a klinické změny, které jsou spojeny nejen s poruchou funkce ledvin a jejím selháním (kontinuální průběh chronických onemocnění ledvin), ale i s vlastní dialyzační terapií. Klinický obraz pacienta zařazeného do čekací listiny ovlivňuje řada faktorů, zejména: vlastní selhání ledvin a jeho důsledky, dialyzační terapie (arteriovenózní fistule, peritoneální katétr) s možnými komplikacemi (dlouhodobé) dialýzy, souběžně natolik dobrý zdravotní stav, který transplantaci umožní. U pacienta zařazeného na čekací listinu, který přichází k transplantaci, k tomu přistupuje ještě možnost změn, které nastaly v mezidobí od zařazení na listinu do 19

20 2 Transplantace ledviny v klinické praxi samotné transplantace. Běžně totiž po zařazení na čekací listinu již neprobíhá periodická kontrola všech přidružených stavů a z hlediska přiřazeného statutu čekatele ve waiting listu se považují za kompenzované (s výjimkou určitých cíleně sledovaných nálezů, např. endoskopické kontroly či zobrazovací kardiologické metody u vybraných diagnóz). Přitom v mezidobí mezi zařazením a vyzváním k transplantaci se mohly některé preexistující změny zvýraznit, což však neznamená, že jsou kontraindikací transplantace. Opět je patrné, že chronické selhání ledvin je kontinuum, ať již v progresi zániku funkce ledvin, či postupné manifestaci doprovodných komplikací. Zahájením dialyzačního léčení toto kontinuum nekončí. Součástí klinického a laboratorního vyšetření těsně před transplantací je především vyloučení těch komplikací, které by výkon kontraindikovaly. Zejména je potřeba vzít v úvahu časový vztah k předchozí dialýze, neboť u intermitentních metod léčby se významně mění vnitřní prostředí během hodin. Jinými slovy, pacient přicházející k transplantaci je vždy v určité míře nestabilní resp. komplikovaný, a to často více a jinak, než je uvedeno v chronické dokumentaci. Řádné vyšetření nemocných v době zařazování na čekací listinu, pravidelné sledování v průběhu dialyzační léčby a vyšetření bezprostředně před transplantací mají za cíl vyloučit závažné komplikace, které by nemocného ohrozily po transplantaci. Transplantace ledviny je nosným těžištěm předkládané publikace. Text o dialyzační terapii přestavuje určité doplnění hlavního tématu a poslouží k přiblížení klinického obrazu pacienta, který k transplantaci přichází. 2.2 Princip léčby selhání ledvin metodami náhrady funkce ledvin a indikace k jeho zahájení Podstatou konzervativní terapie všech nefrologických onemocnění je pokud možno cílená léčba vlastního onemocnění, dále obecné zásady nefroprotekce (zejména úprava krevního tlaku), minimalizace metabolických změn (osteopatie, acidóza aj.), dietoterapie (se zajištěním adekvátního nutričního stavu) a od určitého stupně snížení funkce ledvin i příprava na dialyzační či transplantační léčení (dialyzačně-transplantační program) [4, 5, 6]. K dialyzačním metodám patří hemodialýza (HD) a její modifikace (neboli extrakorporální hemoeliminační metody) a peritoneální dialýza (PD). Obě metody (HD i PD) jsou sice technikou provedení významně odlišné, sledují však stejný cíl dlouhodobou náhradu funkce ledvin. Z hlediska zvažování transplantace je vhodné pacientovi vysvětlit, že transplantace ledviny je možná u obou dialyzačních metod a volba metody (HD versus PD) nijak neovlivní jeho statut čekatele (jednotná čekací listina), ani chirurgický výkon (transplantovaná ledvina je umístěna extraperitoneálně) či potransplantační péči. Ze zkušenosti doporučujeme i vysvětlit, že peritoneální dialyzační katétr transplantačnímu výkonu nepřekáží a že zůstává v břišní dutině a odstraňuje se až s časovým odstupem více týdnů po transplantaci. Zahájení dialyzační léčby představuje diskontinuitu v dosavadním dlouhodobém kontinuálním průběhu onemocnění. I proto je pochopitelné, že indikace k dialyzační terapii založená na číselné hodnotě clearance kreatininu může být jen orientační. Zcela zásadní však je zahájit dialyzační léčení před manifestací uremických příznaků (neu- 20

21 Terapie renálního selhání 2 ropatie, encefalopatie, pleuritidy, perikarditidy, hemoragické diatézy) či zhoršením nutričního stavu [2]. Pacienti, u kterých je zahajováno dialyzační léčení takto pozdě (pacienti z ulice ), mají výrazně horší šanci na bezproblémové a včasné zařazení do čekací listiny na transplantaci, nehledě na to, že rozvinuté uremické komplikace často mají dlouhodobý průběh [7]. Klinické situace, které zvažujeme při indikaci k zahájení dialyzační léčby, jsou: převodnění s rezistencí na diuretickou léčbu, hyperkalémie (nemožnost docílit normokalémie při konzervativní terapii), hyperfosfatémie, anémie, celková slabost, neprospívání, porucha nutrice, pokles hmotnosti, nechutenství. Žádný z uvedených faktorů neznamená absolutní nutnost zahájit bezprostředně dialyzační léčbu, avšak upozorňuje na riziko incipientních projevů urémie a na skutečnost, že tyto komplikace konzervativní terapie nevyřeší, tj. indikuje zahájení dialyzačního léčení v nejbližší možné době. Evropská doporučení (European Best Clinical Practice EBPG) z roku 2002 uvádějí dvě varianty, kdy zahájit náhradu funkce ledvin [2]: 1. Při souběžném poklesu glomerulární filtrace pod 15 ml/min a při přítomnosti známek urémie, nekontrolovatelného převonění či hypertenze, nebo progresivního zhoršování nutričního stavu. 2. Nejpozději při reziduální renální clearanci 0,10 ml/s/1,73 m 2, a to i při optimální predialyzační péči a nepřítomnosti symptomů. Jedna z variant se tedy opírá o klinické příznaky. Pokud se objeví, není vůbec rozhodující výsledek měření funkce ledvin. Ovšem rozpoznání, které klinické příznaky skutečně patří k manifestaci selhání ledvin, není vždy jednoduché (viz společné znaky urémie a např. anémie, incipientní poruchy nutrice aj.). Druhý přístup vychází z nepodkročitelné minimální funkce ledvin. Obecně se dnes zahájení dialyzačního léčení u pacientů, kteří jsou dispenzarizováni, děje při vyšší reziduální funkci, než dříve. Avšak i přes existující doporučení a prokázaný pozitivní význam nefrologické dispenzarizace je i v rozvinutých zemích stále nejméně jedna třetina pacientů zařazována do dialyzačního programu pozdě, bez předchozí přípravy ( pacienti z ulice ) [7]. To jasně ukazuje na rezervu v organizaci péče a ve všeobecné i medicínské osvětě. 2.3 Terapie selhání ledvin hemodialýzou První úspěšnou hemodialýzu provedl dr. William Kolff v holandském městě Kampen v roce 1945 u pacientky s akutním selháním ledvin. Chronické selhání ledvin je však léčeno dialýzou až od roku 1960, kdy Belding Scribner poprvé použil zevní arteriovenózní zkrat ( shunt ), neboli trvalý cévní přístup, a zejména po roce 1966, kdy Cimino a Brescia vytvořili nativní arteriovenózní spojku (fistuli). Zevní zkraty se dnes již nepoužívají, zatímco nativní arteriovenózní fistule (v modifikaci end-to-side ) jsou bezkonkurenčně metodou volby. 21

22 2 Transplantace ledviny v klinické praxi První hemodialyzační procedura u nás byla provedena v prosinci roku 1955 ve Fakultní nemocnici (dnes Všeobecná fakultní nemocnice) na II. interní klinice. Chronický dialyzační program byl ustanoven rozhodnutím poradního sboru hlavního internisty v roce V té době bylo v celé tehdejší československé republice 23 středisek. V současné době je v České republice středisek 92, na kterých bylo v roce 2006 léčeno celkem téměř 6500 osob (z nich 500 v peritoneálním programu); prevalence dialyzační náhrady funkce ledvin je 464 osob na milion obyvatel (viz též základní přehled dialyzační aktivity na Ve světě je léčeno metodami RRT celkem kolem 2 milionů osob ročně; z nich více než 1,3 milionu v hemodialyzačním programu, 170 tisíc peritoneální dialýzou a necelých půl milionu žije s transplantovanou ledvinou. Geografické rozložení prevalence dialyzační léčby je nerovnoměrné na země Evropské unie, Spojené státy americké a Japonsko souhrnně připadá 58 % všech léčených, na zbytek světa 42 %. Průměrný věk pacientů léčených dialýzou ve vyspělých zemích stále stoupá a pohybuje se mezi 60 a 65 lety, zastoupení diabetiků je 20% (Velká Británie) až téměř 50% (USA) [8]. Meziroční nárůst je 4 10 %, ve vyspělých zemích se v posledních letech zpomaluje díky cílené a intenzivní prevenci zaměřené na včasnou detekci nemocí ledvin a na zpomalení progrese Základní technické pojmy, principy hemodialýzy a její provedení Pro představu o podstatě léčby, kterou podstupuje pacient čekající na transplantaci ledviny, jsou uvedeny základní principy hemodialýzy i peritoneální dialýzy a základní charakteristika pravidelné dialyzační léčby. Jsou však zmíněny jen vybrané aspekty, a to ty, které se vztahují k metabolické kompenzaci a klinickému obrazu pacienta. Podrobnější informace viz např. [9, 10]. Dialyzátor (hemodialyzátor) spolu s dialyzačním monitorem tvoří funkční celek ( umělou ledvinu ) (obr. 2.1). V dialyzátoru probíhá transport látek přes polopropustnou membránu z krve do dialyzačního roztoku (resp. někdy i protisměrně, v závislosti na koncentračním a tlakovém spádu), schematicky je tento proces difuze znázorněn na obr Dialyzační monitor přivádí a odvádí krev (a dialyzační roztok) z a do dialyzátoru, Obr. 2.1 Dialyzátor tvoří spolu s dialyzačním moni torem funkční celek 22

23 Terapie renálního selhání 2 krev dialyzát krev dialyzát semipermeabilní membrána krev dialyzát semipermeabilní membrána krev dialyzát semipermeabilní membrána semipermeabilní membrána Obr. 2.2 Schematické znázornění procesu difuze na membráně dialyzátoru a to při zvolených technických parametrech, cílených k zajištění účinnosti a bezpečnosti. Dnes se vyrábějí prakticky jen tzv. kapilární dialyzátory, kde je membrána uspořádána do systému velmi tenkých vláken (obr. 2.3). Krev proudí vnitřkem těchto kapilár, vně proudí protisměrně dialyzační roztok. Celý systém je dodáván sterilní. Základním fyzikálním dějem je difuze (neboli transport po koncentračním spádu) a ultrafitrace (která je dána rozdílem hydrostatických tlaků na membráně dialyzátoru). V účinnosti pro eliminaci katabolitů převládá difuze. Pro odstranění vody je potřeba tlakový gradient, jehož působením nastává konvekce. Konvektivní transport odstraňující (přebytečnou) vodu označujeme jako ultrafiltrace. Podíl konvekce na odstraňování katabolitů se zvyšuje při modifikacích hemodialýzy (hemodiafiltrace). Dialyzační dávka se posuzuje podle míry poklesu vybraného katabolitu během jedné procedury, obvykle se pro srovnání ještě převede na určitou vztažnou veličinu (v případě sledování eliminace močoviny je vyjadřována ve vztahu k celkové tělesné vodě, viz známý index Kt/V). 23

24 2 Transplantace ledviny v klinické praxi Přes dialyzační membránu jsou transportovány jen látky do určité molekulové hmotnosti, se stoupající molekulovou hmotností nad několik set daltonů se eliminace exponenciálně snižuje, při hmotnosti nad Da je u nízkopropustných dialyzátorů ( low-flux ) již malá. Pro high-flux dialyzátory je charakteristický vyšší ultrafiltrační koeficient (několik desítek ml tekutiny při jednotkovém transmembránovém přetlaku za hodinu) a vyšší eliminace β 2 -mikroglobulinu (molekuly s relativní hmotností daltonů). Účinnost dialyzátoru je závislá nejen na propustnosti membrány, ale též na její ploše. Tzv. mass transfer area koeficient, zcela běžný v literatuře, se v klinické praxi používá málo. Jde o popisný termín účinnosti dialyzátoru (tedy nikoliv membrány) a udává, jaká by byla clearance tohoto dialyzátoru Obr. 2.3 Tzv. kapilární dialyzátor při maximálním (nekonečně velkém) průtoku krve a průtoku dialyzátu [10]. Obvyklé low-flux dialyzátory mají pro močovinu KoA ml/min. Skutečná clearance dialyzátoru je pak pochopitelně vždy nižší než průtok krve mimotělním okruhem, jinými slovy, průtok krve je limitním faktorem účinnosti dialýzy. Zatímco malé molekuly s dobrým průnikem mezi tělesnými oddíly jsou odstraňovány snadno, molekuly větší či molekuly se zpožděním při transportu mezi kompartmenty (typickým příkladem je fosfát) jsou eliminovány jinak, než by bylo usuzováno z koncentrací v krevní cestě. Pro tyto molekuly je rozhodující čas délka procedury. Čas dialýzy je tedy nepominutelný ze dvou hledisek: eliminace určitých molekul a dále eliminace vody, neboli ultrafiltrace (resp. její tolerance). I při účinné a adekvátní dialyzační léčbě je koncentrace většiny katabolitů v krvi zvýšená. Samotná aktuálně naměřená koncentrace není pro klinický stav pacienta rozhodující (s výjimkou akutních stavů například hyperkalémie). Koncentraci většiny sledovaných látek je třeba posuzovat v kontextu (koncentrace močoviny je zvýšená při méně účinné dialýze, ale také při vyšším příjmu potravy; nižší koncentrace močoviny nemusí nutně znamenat adekvátní dialýzu, ale nedostatečný přívod bílkovin apod.). Dalším pravidlem pro posuzování adekvátnosti dialyzační léčby je zařazení výsledku měření parciálního prvku do celkového kontextu (index Kt/V, zajištění a bezpečnost ultrafiltrace, normotenze, korekce metabolismu minerálů, úprava anémie a další složky klinického stavu) Adekvátnost dialýzy Již bylo zmíněno posuzování účinnosti dialýzy (index Kt/V, K = clearance, t = čas neboli délka dialýzy, V = objem tělesné vody, resp. distribuční prostor močoviny). 24

25 Terapie renálního selhání 2 Obvykle je počítána z hodnot koncentrace močoviny před a po dialýze, se zohledněním na změny distribučního prostoru močoviny vlivem dialýzy (tzv. Daugirdasova rovnice II). Výpočty rozlišují tzv. spkt/v (jednokomorový) model a ekt/v (dvoukomorový) model, ekvilibrované Kt/V, které je vždy nižší než spkt/v [9, 10]. Byť jde o všeobecně rozšířený pojem, je bohužel někdy špatně interpretován, a to ze dvou úhlů pohledu. Prvním je samotný termín účinnosti dialýzy i při stejném indexu Kt/V může být z krve odstraněno zcela jiné množství močoviny (predialyzační koncentrace močoviny 30 mmol/l a postdialyzační 10 mmol/l má stejné Kt/V jako predialyzační 21 mmol/l a postdialyzační 7 mmol/l, avšak ve druhém případě bylo odstraněno přibližně o jednu třetinu méně močoviny z organismu). Druhým je samotná otázka, co je vlastně správnou hodnotou V (objem tělesné vody). Tento ukazatel má význam pro vzájemné srovnání mezi pacienty (stejně jako například tělesný povrch u clearance kreatininu). Pokud tedy V skutečně odpovídá objemu tělesné vody, je použito správně. Avšak u změn tělesných proporcí (jak je tomu například u obézních), je V (a následně i výsledek výpočtu Kt/V) klamné. Recentně se objevují doporučení Kt buď vůbec nekorigovat, či ho vztahovat na tělesný povrch a nebo na energetický výdej (energetický výdej je úměrný produkci katabolitů) [11]. Již bylo zmíněno, že délka dialýzy je významná z hlediska tolerance ultrafiltrace. Zde uvedeme, že hemodynamická stabilita procedury je zajištěna jen tehdy, když je ultrafiltrace a tzv. suchá hmotnost nejen správně nastavená, ale souběžně je zvolena i taková ultrafiltrační rychlost, kterou pacient je schopen svými kompenzačními mechanismy (kontraktilita myokardu, srdeční frekvence, žilní kontraktilita, periferní vaskulární rezistence a tzv. refill tekutin z intersticia) zvládnout bez hemodynamické nestability [12]. Synergicky s kompenzačními mechanismy působí například chladnější dialyzační roztok, sodík v dialyzačním roztoku, normoalbuminémie, vyšší kalcium a vyšší magnézium v dialyzačním roztoku. Opačně působí nízká koncentrace sodíku v dialyzátu, hypoalbuminémie, anémie a zejména antihypertenziva. Pokud u pacienta přicházejícího k transplantaci zjistíme odchylky hodnot krevního tlaku, v první řadě zvažujeme časový vztah k dialyzační léčbě a pochopitelně i aktivaci sympatiku v dané situaci. Pokud bychom aplikovali před výkonem zbytečně intenzivní (rychlou) ultrafiltraci, přispěli bychom k riziku časné pooperační hypoperfuze. Problémem však zůstává, že stále není jednoduché přesně stanovit suchou hmotnost [12, 13] Jiné mimotělní hemoeliminační metody K mimotělním eliminačním metodám patří kromě hemodialýzy ještě hemofiltrace, hemodiafiltrace a některé další modifikace. V léčbě selhání ledvin se z nich uplatňuje hemodiafiltrace. Podstatou je použití více propustné membrány ( high-flux ), kdy konvektivním transportem je odstraněno nejen výrazně více tekutiny, ale zejména i látky s větší molekulovou hmotností, tj. ty, které přes nízkopropustnou hemodialyzační membránu neprocházejí (v účinnosti se sleduje zejména eliminace β 2 -mikroglobulinu). Odstraněný objem tekutin vysoce převyšuje potřebnou ultrafiltraci, proto je z velké části hrazen substitučním roztokem, a to buď před dialyzátorem ( prediluční uspořádání) či za dialyzátorem ( postdiluční ) [9, 10]. Moderní přístroje připravují roztok pro substituci on-line, nutnou podmínkou je vysoká kvalita úpravy vody [14]. 25

26 2 Transplantace ledviny v klinické praxi 2.4 Principy peritoneální dialýzy Pro úplnost zmiňujeme také principy peritoneální dialýzy (bližší viz [15]). Touto metodou je ve světě léčeno přibližně % dialyzovaných pacientů, u nás se zastoupení pohybuje kolem 7 8 %. Před rokem 1989 byla tato metoda poskytována jen na několika pracovištích, dnes jí disponuje většina hemodialyzačních středisek. Principem odstraňování katabolitů je při peritoneální dialýze rovněž difuze. Látky přecházejí z krve přes peritoneum, neboli polopropustnou membránu, do intraperitoneálně napuštěné tekutiny, dialyzačního roztoku. Po určité době se dialyzát vypustí a napouští se nový (objem je obvykle 2000 ml). Pacient roztok vyměňuje obvykle 4krát denně, v břišní dutině je tedy prakticky trvale určité množství tekutiny (kontinuální ambulantní peritoneální dialýza CAPD). Při použití přístroje se většina výměn soustředí na noční dobu, přes den je břišní dutina prázdná či napuštěná (peritoneální dialýza s pomocí cykleru, přístroje pro automatizovanou peritoneální dialýzu CCPD). Retinovaná voda se z organismu odstraňuje stejně jako u hemodialýzy konvekcí (z krve do břišní dutiny), hnací silou však není hydrostatický tlak, ale tlak osmotický (dialyzační roztok, který se napouští do břišní dutiny, je hyperosmolární). Peritoneální dialyzační katétr se zavádí obvykle chirurgicky a v břišní stěně je pevně fixován (prorůstáním vaziva do dakronových manžet v jeho podkožním průběhu). Ústí katétru ( exit site ) je při ideálním průběhu zcela klidné, bez barevných změn a bez sekrece. Jakékoliv změny nesmíme podcenit, jsou přímo spojené s rizikem indukce peritonitidy. Na katétru je upevněná koncovka a na ni se nasazuje set s vaky. Peritoneální dialýza je prototypem domácí dialyzační léčby, kontroly pacienta probíhají tedy méně často, obvykle jedenkrát měsíčně. Významný důraz je kladen na přesnost a preciznost při léčbě (aseptická manipulace s konektorovým systémem, sledování bilance tekutin, ošetřování okolí zevního vyústění katétru tzv. exit site, apod.). Stejně jako u hemodialyzovaných pacientů se posuzuje reziduální diuréza, adekvátnost dialýzy, koncentrace daných látek v krvi, parametry krevního obrazu, fosfokalciový a lipidový metabolismus a stav nutrice a hydratace. Hodnotí se okolí katétru (sekret, zarudnutí, krusty) a vyšetřuje se dialyzát (kultivace). Vzestup počtu leukocytů a zejména pozitivní kultivace (peritonitida) jsou hlavní komplikací peritoneální dialýzy; pro tuto komplikaci mají střediska vypracované terapeutické postupy (intraperitoneální aplikace antibiotik podle schématu). Nekomplikovaná peritoneální dialýza může probíhat řadu let. Je potřeba vědět, že použití glukózových roztoků znamená obligatorní přívod g glukózy denně a že obligatorní jsou i ztráty bílkovin (kolem 8 gramů denně). Při hodnocení stavu výživy se tedy relativně často setkáme s disproporcí ve složení tělesných oddílů (vyšší procento tuku, úbytek svalové hmoty). Koncentrace močoviny či kreatininu může být vyšší, než je zaznamenáno u pacientů v hemodialyzačním programu, kteří přicházejí k transplantaci. U peritoneální dialýzy totiž není období s postdialyzačním poklesem koncentrace katabolitů, hodnoty jsou ve vyrovnané koncentraci. Jak již bylo uvedeno, samotné koncentrace nemají výpovědní hodnotu, pokud nevezmeme do úvahy i celkovou účinnost léčby (dávku dialýzy) a přívod živin v potravě. U pacientů s peritoneální dialýzou se prakticky nesetkáme s hyperkalémií, hypokalémie naopak není výjimečná (pozor na malnutrici). 26

27 Terapie renálního selhání Pravidelné dialyzační léčení Termín PDL (pravidelné dialyzační léčení) je používán ve spojení s dialyzačním léčením chronického selhání ledvin. Obvykle jde o tři hemodialýzy týdně. Jedna hemodialýza (či jakákoliv mimotělní hemoeliminační procedura) trvá přibližně 4 5 hodin, s možnými změnami délky či frekvence podle ordinace pracoviště. U nekomplikovaných pacientů, kterých je většina, jde o výkon ambulantní, tj. pacient přichází z domova a tam se po dialýze opět hned vrací. Dialyzační střediska jsou buď samostatná (plně ambulantní), či nemocniční (byť v ambulantním provozu), akutní pracoviště jsou obvykle nemocniční. Pacient může být do své léčby zapojen ( limited-care či self-care ), nejvyšší samostatnost má domácí hemodialyzační léčení (u nás zcela výjimečné, ve světě zaznamenává určitou renesanci při programu denních dialýz, které nepochybně významně laboratorní i klinický stav pacienta zlepšují) [16]. Jednotlivá hemodialyzační procedura je jen částí komplexní péče o pacienta se selháním ledvin. Jeho pravidelné sledování zahrnuje klinické vyšetření při každé hemodialýze a pravidelné laboratorní sledování. Úskalí interpretace některých laboratorních parametrů je zmíněno samostatně (viz dále). Achillovou patou dialyzačního léčení je stále cévní přístup. Principem je zajistit přítok krve do mimotělního okruhu, a to opakovaně (dostatečný přítok krve, dlouhodobá životnost zkratu). Hyperkinetická cirkulace je obvykle dobře tolerována (přetížení nastává jen u již postiženého myokardu). Po transplantaci ledviny se obvykle cévní přístup ponechává funkční, avšak není jisté, zda je to z hlediska dlouhodobé funkce myokardu zcela správný postup [17]. V malých souborech je popsáno, že chirurgické uzavření fistule v potransplantačním období zmírnilo hypertrofii levé komory, avšak není jasné, zda to může znamenat snížení mortality či morbidity. V současnosti zůstává na individuálním posouzení, kdy zvažujeme riziko selhání štěpu (a nutnost nové fistule) proti kardiovaskulární zátěži ponechané cévní spojky. 2.6 Princip integrované dialyzačně-transplantační péče Protože všechny metody náhrady funkce ledvin jsou zaměnitelné (ve smyslu zajištění určité náhrady funkce ledvin), nastává mezi nimi výběr, přinejmenším při zahájení terapie. Transplantace, s výjimkami transplantací ledvin od žijících dárců, časově volitelná ale není. Diskuse, kterou z dialyzačních metod zvolit (jako první), jsou stále aktuální. Tzv. strategie integrovaného přístupu ( integrated approach ) považuje za první volbu peritoneální dialýzu a až po vyčerpání možností této metody přechod na hemodialýzu; optimálně v mezidobí pacient podstoupí transplantaci ledviny [18]. Zastánci tohoto přístupu vycházejí i z některých pozorování, že výsledky transplantací mohou být u peritoneálně dialyzovaných pacientů lepší. Nutno ale podotknout, že nejlepším řešením je preemptivní transplantace ještě před zahájením dialyzační léčby. V úvahu připadá preemptivní zařazení na čekací listinu v době, kdy lze očekávat zahájení dialyzační léčby do 3 měsíců, nebo pokud GFR poklesne pod 0,17 ml/s. Transplantace ledviny od žijícího dárce pak představuje jasnou výhodu spočívající v naplánování operace do doby, kdy ledviny selhávají, ale nejsou zatím přítomny uremické komplikace. 27

28 2 Transplantace ledviny v klinické praxi 2.7 Klinický obraz pacienta léčeného dialýzou Pacient v dialyzačním programu může žít kvalitní život i několik desítek let, častěji však ho provázejí určité chronické i akutní komplikace a jeho očekávaná délka života je významně zkrácená ve srovnání s osobami stejného věku a pohlaví. Nejčastější příčinou úmrtí (až 50 % všech příčin) jsou kardiovaskulární komplikace, druhé v pořadí s přibližně 20 % jsou infekční komplikace. Do spektra klinických komplikací selhání ledvin patří funkční a často i morfologické změny prakticky všech orgánů. Jsou podmíněny především metabolicky (například osteopatie, polyneuropatie, hypertrofie srdeční svaloviny, změny struktury cév, malnutrice, porucha imunitních funkcí) a rozvíjejí se postupně v dlouhodobém časovém horizontu. Včasná a cílená léčba může tyto komplikace přinejmenším zmírnit. Dialyzační léčení samo o sobě představuje další časové období, kdy tyto komplikace postupují [19] Kardiovaskulární systém Kardiovaskulární riziko úmrtí je u dialyzovaných obecně 10 20krát vyšší. Je změněna struktura i funkce myokardu i cév. Jen 15 % pacientů zahajujících dialyzační program má normální echokardiografický nález, naopak až 70 % z nich má hypertrofii levé komory a přibližně 15 % trpí chronickým srdečním selháním. Častá je systolická i diastolická dysfunkce. Někdy se pro morfologické a následně i funkční změny užívá termín uremická kardiomyopatie, který však není jednotně definován. Rizikové faktory kardiovaskulárních změn jsou při selhání ledvin rozdělovány na tradiční (v rámci známých kardiovaskulárních rizik běžné populace), dále uremia related, neboli spojené se selháním ledvin (metabolické důsledky vliv uremických toxinů a retinovaných molekul a jejich metabolických interakcí, zvýšená koncentrace homocysteinu, uremická dyslipoproteinémie, akcelerovaný a zesílený oxydativní stres, endotelová dysfunkce, fosfokalciová dysbalance apod.) a dialysis related, tj. se vztahem k dialyzační proceduře (zejména dříve zvažovaná nekompatibilita procedury). Pro volumové přetížení je významná hyperhydratace a hyperkinetická cirkulace, podmíněná anémií a případně cévní dialyzační spojkou. Pro tlakové přetížení je rozhodující hypertenze a změny struktury cév (kromě aterosklerózy, která je akcelerovaná, je pro selhání ledvin příznačná porucha elasticity a distenzibility, tzv. stiffness neboli ztuhnutí). Morfologicky jsou tedy cévy postiženy kombinací aterosklerózy a arteriosklerózy. K jejímu rozvoji přispívá výrazně porucha metabolismu vápníku a fosforu; tzv. kalcifikační skóre je násobně až exponenciálně vyšší ve srovnání s běžnou populací [20]. Kardiovaskulární riziko zůstává i v současnosti stále vysoké. Pozitivní však je, že koronární intervence a další léčebné kardiologické postupy jsou dnes dostupné na špičkových pracovištích i pro pacienty v dialyzačním programu a že poznatky o patogenezi umožnily kontrolu alespoň některých rizikových faktorů (hydratace, anémie, fosfokalciového metabolismu, adekvátnosti dialýzy, minimalizace důsledků inkompatibility, zánětu) Nutriční stav Nutriční stav pacientů v dialyzačním programu je palčivým problémem [21]. Přibližně jedna třetina pacientů má velmi špatnou až špatnou chuť k jídlu (anorexii), spojenou s nízkým příjmem potravy, komorbiditou a mortalitou. Důvodem nechutenství mohou 28

29 Terapie renálního selhání 2 být nejen uremické toxiny (zvýraznění anorexie při neadekvátní dialýze), ale například i nadměrný počet či nevhodná skladba předepsaných perorálních léků či psychosociální problémy pacienta včetně deprese. Tzv. uremická malnutrice je komplexním důsledkem nejen prostého sníženého příjmu potravy (proteino-kalorická malnutrice), ale zejména důsledkem zánětu (syndrom MIA) [22]. K příčinám malnutrice, kterou trpí přibližně jedna až dvě třetiny pacientů v dialyzačním programu, patří nedostatečný přívod potravy, komorbidita, metabolické a hormonální změny při selhání ledvin (inzulinorezistence, rezistence na růstový hormon, metabolická acidóza) [21]. Nutriční porucha se s délkou dialyzačního léčení obvykle stává více vyjádřenou. V dlouhodobém sledování dialyzovaným pacientům ubývá proteinová hmota (a relativně přibývá tuk). Doporučený přívod bílkovin založený na bilančních studiích by měl být 1,2 až 1,4 g/kg/den pro hemodialýzu a 1,2 1,5 g/kg/den pro peritoneální dialýzu. Vztah mezi BMI a mortalitou má podobu U či J křivky rizika. Při BMI nad 30 či pod 20 se dlouhodobé přežívání významně zkracuje. V budoucnu bude nepochybně nutriční aspekt nabývat na významu a budou k němu směřovat další intervence Imunitní systém Při dialyzační terapii jsou porušeny specifické i nespecifické obranné mechanismy [10, 11]. V patogenezi poruch imunity se uplatňují retinované molekuly a toxiny (např. p-krezol), ale pravděpodobně i změna metabolismu železa (parenterální aplikace), deficit kalcitriolu, nutriční poruchy a mnohé další. Důsledkem je jednak vysoký výskyt infekcí, bakteriálních i nebakteriálních (virových, kvasinkových a parazitárních), jednak tzv. chronický zánět (viz dále). Infekce jsou první až druhou nejčastější příčinou hospitalizací a druhou nejčastější příčinou úmrtí (75 % z těchto úmrtí je na sepsi) dialyzovaných. Relativní riziko sepse je u chronicky hemodialyzovaných osob krát vyšší. Projevy přitom nemusí zdaleka být typicky vyjádřené, naopak mohou být mitigované či atypické (jen mírné a přechodné zvýšení teploty, celková únava bez lokálních obtíží apod.). Tuberkulóza je krát častější a je třeba na ni myslet u všech plicních výpotků, perikarditid, nočních subfebrilií, neprospívání a chronického kašle. Častější než v běžné populaci jsou nejen její plicní, ale zejména mimoplicní formy. K častým infekcím při dialýze dále patří endokarditida (opět pozor na klinicky málo nápadný průběh), bakteriální záněty kloubů, málo nápadné infekce ponechaných trombózovaných plastových zkratů. K diagnóze je třeba opakovaný odběr hemokultur bez ohledu na teplotu, zobrazovací a laboratorní vyšetření, přičemž podle našich zkušeností CRP nemusí být spolehlivé, zatímco zvýšené procento nezralých forem a tyčí v diferenciálním rozpočtu bílých krvinek je příznačné. Infekce dialyzovaných pacientů je třeba léčit plnou dávkou antibiotik a po dostatečně dlouhou dobu (infekce zlatým stafylokokem nejméně 3 týdny, v případě bakteriémie nejméně 6 týdnů). Ve vztahu k transplantaci je potřeba zvažovat riziko relapsu a včas pokrýt pacienta antibiotiky. Infekční hepatitida (B či C) je naštěstí stále méně častá, její průběh je však chronický. K posouzení stavu a stupně nemoci je nutná konzultace hepatologa. Velmi často diskutovanou oblastí v současné době je chronický zánět u pacientů se selháním ledvin. Jeho geneze je komplexní a není dána jen poruchou imunitních 29

30 2 Transplantace ledviny v klinické praxi mechanismů, spíše je podmíněna jejich opakovanou stimulací. Není jisté, co vše patří mezi tyto stimulátory. Zvažují se infekční i neinfekční děje. Z infekčních například periodontitida či jiné málo nápadné chronické infekce. Ty však nevysvětlí tak vysoký výskyt chronického zánětu (zvýšenou až vysokou koncentraci CRP má % dialyzovaných pacientů). K příčinám se řadí metabolické změny spojené se selháním ledvin (například produkty pokročilé glykace, akumulace ADMA a mnohé další), ale i s dialyzační procedurou (pyrogeny z dialyzačního roztoku apod.). Chronický zánět je spojen s neprospíváním, s poruchou nutrice a s výrazně zhoršenou prognózou. Syndrom MIA (malnutrition-inflammation-aterosclerosis) vyjadřuje spojení s postižením cév a vazbu ke kardiovaskulárním komplikacím. Pacient s tímto syndromem musí být velmi podrobně vyšetřen (vyloučení infekce) a musí být zkontrolována jeho dialyzační strategie (kvalita dialyzační procedury), nutriční stav a přívod potravy. Podle našich zkušeností se jeví, že takto cílená individuální péče může postupně stav pacienta alespoň částečně zlepšit Metabolismus vápníku a fosforu Porucha fosfokalciového metabolismu je u pacientů na čekací listině k transplantaci pravděpodobně kompenzována dlouhodobým sledováním a úpravami hodnot kalcia, fosforu a parathormonu. Vlastní patogeneze a manifestace poruchy metabolismu vápníku a fosforu jde ovšem nad rámec této publikace. Je vhodné upozornit na spojitost s kardiovaskulárním postižením (cévní komponenta kostní nemoci). Aktuální laboratorní nálezy mohou být různé. Hypofosfatémie je zcela výjimečná a je suspektní z malnutrice, hyperfosfatémie sama o sobě není kontraindikací k provedení transplantace a je možné její řešení posunout. Hypokalcémie je poměrně častá a jen výjimečně je symptomatická. Pak ji lze upravit aktuálním zvýšením přívodu kalcia. Hyperkalcémie může být zaznamenána krátce po skončení hemodialýzy (při použití roztoku s obsahem 1,75 mmol/l kalcia), pak se upraví spontánně. Jiným důvodem může být léčba kalciovými preparáty a/nebo vitaminem D. Vzhledem k arytmogennímu riziku je potřeba kalcémii upravit, obvykle manipulací kalcia v dialyzačním roztoku. Akutně působí snížení kalcémie cinakalcet. Koncentrace parathormonu nemá z hlediska transplantability podstatný význam, ovšem u některých pacientů s akcentovanou, avšak dosud kompenzovanou hyperparatyreózou se po transplantaci může manifestovat prudké zhoršení (demaskování tzv. terciární hyperparatyreózy). Tento stav je indikací k urgentní či akutní paratyreoidektomii. Léky, které pacient užívá před transplantací, nemusí být po transplantaci nutné či dokonce ani vhodné. Chronickou medikaci obvykle upravujeme, pro medikaci cílenou na fosfokalciový metabolismus to platí obzvláště významně. Vazače fosfátů podáváme jen, pokud přetrvává hyperfosfatémie, metabolity vitaminu D podle hodnot kalcémie, fosfatémie, PTH a případně i alkalické fosfatázy, cinakalcet může indukovat nejen hypokalcémii, ale zejména pozor na kolísání koncentrací fosforu. Potransplantační hypofosfatémie je nově spojována s fosfaturickým faktorem FGF-23 a je předmětem výzkumu Anémie Anémie je průvodní komplikací selhání ledvin. Hlavní příčinou je nedostatečná produkce erytropoetinu v odpovědi na hypoxemický stimul. Endogenní erytropoetin 30

31 Terapie renálního selhání 2 je syntetizován v buňkách peritubulární kapilární sítě nativních ledvin a při zániku funkčního renálního parenchymu tato sekreční schopnost ledvin klinicky významně klesá. Nízké koncentrace hemoglobinu jsou prognosticky nepříznivé a v současné době je významná snaha korigovat anémii již v predialyzačním období. Dostupné jsou rekombinantní erytropoetiny a jejich další modifikace (souhrnně označované jako erytropoesis stimulating agents ESA). Součástí léčebné strategie je vyloučení resp. úprava všech stavů, které by anémii zhoršovaly, nebo znamenaly rezistenci na léčbu ESA (zejména zajištění odpovídajících zásob železa). V současné době je za cílovou koncentraci hemoglobinu považována hodnota vyšší než 110 g/l a nedoporučuje se zvyšovat nad 130 g/l. Koncentrace feritinu má být alespoň 100 μg/l či vyšší (až do μg/l), saturace transferinu nad 20 %. Při interpretaci těchto ukazatelů je nutno znát stav nutrice a přítomnost či nepřítomnost zánětu (feritin je proteinem akutní fáze zánětu). S dalšími faktory rezistence na léčbu se setkáme dnes významně méně často (fibróza kostní dřeně při hyperparatyreóze, intoxikace hliníkem). Deficit vitaminu B 12 není častý, i když se stoupajícím podílem vysokopropustných membrán ho přinejmenším teoreticky můžeme očekávat, stejně jako deficit kyseliny listové. Hemolýza v mimotělním okruhu je vysoce nepravděpodobná. Nutriční komponenta anémie, resp. její úpravy, je závislá na celkovém stavu nutrice, který může být snížen. V současné době lze předpokládat, že anémie je u nás léčena a kompenzována u všech pacientů čekajících na transplantaci. Pokud zjistíme aktuální předtransplantační dekompenzaci, je vždy suspektní z recentní krevní ztráty a je nutno ji objasnit Další chronické komplikace Nefrogenní systémová fibróza byla popsána poprvé v roce Jsou referovány izolované případy, pravděpodobně v souvislosti s podáním kontrastní látky na bázi gadolinia při magnetické rezonanci. Tyto kontrastní látky se nyní při snížení funkce ledvin pod 0,25 ml/s nedoporučují [19]. Dvě třetiny až tři čtvrtiny pacientů v dialyzačním programu trpí nespavostí se špatným usínáním a udržením spánku. Nespavost je provázena vyšší nemocností, horší kvalitou života a depresí. Syndrom neklidných nohou je charakterizován nutkáním pohybovat končetinami, dyskomfortem končetin, motorickým neklidem, zhoršením příznaků v klidu, dočasným zlepšením při pohybu a zhoršením v průběhu dne a v noci. Vyskytuje se až u jedné pětiny dialyzovaných pacientů. Jako první volba terapie se doporučují dopaminergní agonisté (levodopa aj.), alternativou je gabapentin, méně vhodné jsou benzodiazepiny. Podmínkou úpravy je adekvátní, tj. dostatečně účinná, dialýza, korekce anémie a malnutrice. Sami často používáme vysoké dávky pyridoxinu parenterálně. Spánková apnoe je popisována asi u pětiny pacientů při dotazníkových šetřeních, ale podstatně více při polysomnografii. Stejně jako u běžné populace je možná souvislost s kardiovaskulárním poškozením, bližší spojitosti nejsou dosud známy. Uremický pruritus je nepříjemnou komplikací, jejíž výskyt sice klesá, ale u některých pacientů úporně přetrvává. Jeho patofyziologie je nejasná, nepochybná (avšak nikoliv nezbytná) je souvislost s poddialyzovaností, vysokým fosfokalciovým součinem a spíše v minulosti s chronickými hepatitidami. Je možná souvislost s neuropatií. Často je souběžně porucha spánku. Nejasná je role zánětu (porucha subpopulací lymfocytů 31

32 2 Transplantace ledviny v klinické praxi s akcentací Th1 odpovědi). Terapie je velmi svízelná, nedávno bylo navrženo použití stimulace κ-receptorů (příkladem je nalfurafin). Může se použít lokální terapie (GLA kyselina γ-linoleová), zkouší se i akupunktura. Komplikace s cévním přístupem jsou především akutní resp. akutně se manifestující (zánět, trombóza, steal syndrom, syndrom žilní hypertenze). Vzhledem k iniciálním nenápadným projevům je potřeba cévní přístup před transplantací cíleně prohlédnout. Dlouhodobě je cévní přístup z kardiovaskulárního hlediska dobře tolerován, obvykle dosahovaný průtok krve zkratem nevyvolává manifestní hyperkinetickou cirkulaci. Nejasný a dosud pouze hypotetický je vztah cévního přístupu a plicní hypertenze. 2.8 Dlouhodobě dialyzovaný pacient Dialyzační terapie i přes nesporné pokroky nezajistí, aby došlo k plné úpravě stavu pacienta [19]. Z tohoto pohledu je vhodnější provést transplantaci co nejdříve. Je známo, že přežití štěpů u dlouhodobě dialyzovaných je kratší. U pacientů se s prodlužující délkou dialyzačního léčení snižuje podíl svalové hmoty (tzv. lean body mass) a buď se celkově snižuje tělesná hmotnost, nebo zůstává zachována, avšak souběžně se zvýšením podílu tuku. Svalová tkáň je hypotrofická, z kombinovaných příčin se rozvíjí myopatie a polyneuropatie. Výkonnost a fyzická zdatnost dlouhodobě dialyzovaných pacientů je nižší a opět se s prodlužující délkou léčení snižuje. Je obecně nižší i orgánová a funkční rezerva a kterýkoliv orgán snáze manifestuje poruchu či selhání i při menší zátěži. Myopatie je velmi častá, postihuje zejména m. kvadriceps a m. iliopsoas, úbytek svalové hmoty nacházíme zejména u pacientů s deficitem vitaminu D, s acidózou, malnutricí, a u těch, co mají sníženou fyzickou aktivitu. Zdůrazňuje se význam fyzického tréninku pro prevenci a i pro alespoň částečnou obnovu svalové tkáně. U dialyzovaných pacientů může být poměrně často nechutenství, a to i při adekvátní dialýze neboli nepřítomnosti tzv. uremických příznaků, kde nechutenství znamená časný příznak [21]. Praktická zkušenost ukazuje, že opomíjenou příčinou je léková polypragmazie je tedy vhodné počet předepsaných léků minimalizovat. Pozor i na gastrointestinální slizniční léze a krvácení, jejichž zdrojem jsou výrazně častěji než u běžné populace angiodysplazie cév stěny žaludku i střev. U pacientů v dialyzačním programu se mohou vyskytnout častěji karcinomy resp. maligní nádory, např. karcinom ledviny. Není jasné, která vyšetření a jak často provádět, většina pracovišť provádí jedenkrát ročně nativní snímek srdce a plic a případně i abdominální sonografii a sonografii ledvin. Z výše uvedeného vyplývá, že chronicky dialyzovaný pacient je sice v ambulantním ošetřování, ale se sníženými funkčními rezervami a se zvýšeným rizikem četných komplikací. Při dlouhodobém sledování dialyzovaného pacienta je třeba vědět, že každé zvýšení teploty je suspektním projevem mitigované infekce, jejíž důsledky mohou být fatální. Při pátrání po fokusech je nutno zvažovat nejen ty klasické (ORL oblast, zubní fokusy, endokarditida), ale i na první pohled asymptomatickou starou trombotizovanou píštěl či jiné obvykle méně zvažované lokalizace, včetně například periodontitidy. 32

33 Terapie renálního selhání Interpretace laboratorních nálezů Ne vždy snadná je interpretace laboratorních nálezů [23]. Většina odběrů je prováděna před hemodialýzou a tento časový vztah se při interpretaci nálezů i předpokládá. Některé parametry jsou následnou hemodialýzou podle očekávání významně ovlivněny (urea, kreatinin, fosfatémie, kalémie atd.). Je však třeba vědět, že během hemodialýzy dochází zároveň k hemokoncentraci a látky vázané na bílkoviny tak mohou zdánlivě stoupat. Ze stejného důvodu se zvyšuje i hematokrit a hemoglobin. Leukocyty se bezprostředně po napojení mimotělního okruhu významně v krvi snižují; spolehlivě lze interpretovat až odběr s odstupem 12 hodin po dialýze. Samotné koncentrace močoviny (a většinou i kreatininu) nejsou zas tak významné, jak se někdy soudí záleží na podílu přijaté potravy (rychlost produkce močoviny významně ovlivní strmost mezidialyzačního nárůstu močoviny). Je třeba zvažovat i metabolickou acidózu (během hemodialýzy je upravena a krátce po hemodialýze může přetrvávat i alkalóza). Koncentrace CRP i hscrp jsou často zvýšené, toto zvýšení se nikdy nesmí podcenit. Protože část pacientů má koncentraci CRP v normě, nelze automaticky vyšší hodnoty připsat selhání ledvin či dialýze. Sérová amyláza bývá někdy zvýšena přibližně o polovinu, stejně jako lipáza, aniž by šlo o pankreatitidu. Aminotransferázy bývají naopak v nižším pásmu referenčního rozmezí, neboli jakákoliv elevace je již suspektní z hepatální léze. Lze je odebrat kdykoliv během dialýzy, procedurou nejsou ovlivněny. Kardioenzymy mohou být při selhání ledvin nespecificky mírně zvýšeny (CK-MB i troponiny), toto zvýšení je však vždy nutno posuzovat jako rizikové pro koronární příhodu, byť se nemusí prokázat. Tumorové markery jsou obvykle spolehlivé, resp. odchylky vlivem selhání ledvin jsou malé (například koncentrace CA125 je u peritoneálně dialýzovaných pacientů někdy zvýšená). Koncentrace homocysteinu bývají vyšší přibližně čtyřnásobně, zejména u těch pacientů, kde je deficit pyridoxinu a kyseliny listové. Koncentrace LDL-lipoproteidů jsou obvykle vyšší, koncentrace HDL jsou buď v normě či vyšší, častá je hypertria cylglycerolémie. Koagulační testy jsou u nekomplikovaných nemocných s příslušným odstupem od dialýzy obvykle v normě (INR a APTT), jen koncentrace fibrinogenu je někdy vyšší (fibrinogen stoupá zejména u zánětu, stejně tak i plazmatický koagulační faktor VIII). Počet destiček je zpravidla normální a porucha funkce destiček u dobře dialyzovaných pacientů není klinicky významná (vzhledem k téměř obligatorní léčbě anopyrinem je však třeba počítat s poruchou funkce destiček z této příčiny) Chronická medikace dialyzovaných pacientů Chronická medikace dialyzovaných pacientů je ordinována ve snaze co nejvíce přispět k prevenci a léčbě těch komplikací a stavů, vznikajících nedostatečnou eliminací katabolitů a vody během dialýzy. Někdy jde o léky cílené pro dialyzované pacienty (analoga vitaminu D, cinakalcet, vazače fosfátů v zažívacím traktu), jindy o léky užívané ve stejné indikaci i u ostatní populace (například antihypertenziva). K nejčastěji předepisovaným lékům patří diuretika resp. furosemid (pokud ovšem pacient není anurický), antihypertenziva (zastoupeny jsou prakticky všechny kategorie 33

34 2 Transplantace ledviny v klinické praxi těchto léků), vazače fosfátů v zažívacím traktu (součást komplexní prevence a léčby hyperfosfatémie), antiagregancia (obvykle anopyrin) a méně často antikoagulancia (s výjimkou antikoagulace při dialýze). Relativně často je ordinována protektivní medikace pro žaludeční sliznici (např. omeprazol), běžný je alopurinol, část pacientů užívá analoga či metabolity vitaminu D resp. léky se supresivním potenciálem na činnost příštítných tělísek (cinakalcet). Postupně se rozšiřuje podávání statinů. Některá pracoviště podávají suplementární dávky kyseliny listové a pyridoxinu. Je třeba počítat i s častějším užíváním hypnotik, trankvilizérů, antidepresiv a analgetik. Počet tablet, které má pacient dlouhodobě předepsány, tak snadno přesáhne deset, a v praxi nezřídka převýší i dvacet. Spolupráce s medikamentózní léčbou pak může být problematická. V posuzování aktuálního stavu pacienta je též potřeba zvažovat dobu podání léku a jeho biologický poločas, resp. jeho změny při selhání ledvin a dialýze. Literatura 1. National Kidney Foundation. K/DOQI, clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am. J. Kidney Dis., 2002, 39 (Suppl 1), S1 S European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1). Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17 (suppl.7). 3. Levey, AS., Eckardt, KU., Tsukamoto, Y., Levin, A., Coresh, J., Rossert, J., De Zeeuw, D., Hostetter, TH., Lameire, N., Eknoyan, G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int., 2005, 67, p Teplan, V., et al. Praktická nefrologie. 2. přepracované vydání, Praha : Grada Avicenum, ISBN Tesař, V., Schuck, O., et al. Klinická nefrologie. Praha : Grada Avicenum, 2006, ISBN Perico, N., Codreanu, I., Schieppati, A., Remuzzi, G. Prevention of progression and remission/regression strategies for chronic renal diseases: can we do better now than five years ago? Kidney Int., 2005, 98, p Wauters, JP., Lameire, N., Davison, A., Ritz, E. Why patients with progressing kidney disease are referred late to the nephrologist: on causes and proposals for improvement. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20, p Grassmann, A., Gilberte, S., Moeller, S., Brown, G. ESRD patients in 2004: global overview of patients numbers, treatment modalities and associated trends. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20, p Sulková, S., et al. Hemodialýza. Praha : Maxdorf-Jessenius, 2000, ISBN Daugirdas, JT., Blake, PG., Ing, TS. (eds) Handbook of dialysis. 4 th ed., Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wilkins, 2007, p Morton, AR., Winter, MA. The problem with Kt/V: dialysis dose should be normalized to metabolic rate not volume. Semin. Dial., 2007, 20, p Kooman, J., Basci, A., Pizzarelli, F., Canaud, B., Haage, P., Fouque, D., Konner, K., Martin-Malo, A., Pedrini, L., Tattersall, J., 34

35 Terapie renálního selhání 2 Tordoir, J., Vennegoor, M., Wanner, C., Wee, P., Vanholder, R. EBPG guideline on haemodynamic instability. Nephrol. Dial. Transplant., 2007, 22 (Suppl.7), p. ii22 ii Wystrychowski, G., Levin, NW. Dry weight: sine qua non of adequate dialysis. Adv. Chronic Kidney Dis., 2007, 14, p Locatelli, F., Di Filippo, S. Clinical aspects of haemofiltration. Contrib. Nephrol., 2007, 158, p Bednářová, V., Dusilová Sulková, S. Peritoneální dialýza. Praha : Maxdorf Jessenius, Suri, RS., Nesrallah, GE., MAinra, R., Garg, AX., Lindsaz, RM., Greene, T., Daugirdas, JT. Daily hemodialysis: a systematic review. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2006, 1, p Unger, P., Wissing, K. Arteriovenous fistula after renal transplantation: utility, futility or threat? Nephrol. Dial. Transplant., 2006, 21, p Davies, SJ., Van Biesen, W., Nicholas, J., Lameire, N. Integrated care. Perit. Dial. Int., 2001, 21 (Suppl 3), p. S269 S Agarwal, R., Mehrotra, R. End-stage renal disease and dialysis. NephSAP (Nephrology Self-Assessment Program), 2007, 6 (No 3), p Menon, V., Gul, A., Sarnak, M. Cardiovascular risk factors in chronic kidney disease. Kidney Int., 2005, 68, p Pupim, LB., Ikizler, TA. Uremic malnutrition: new insights into an old problem. Semin. Dial., 2003, 16, p Kaysen, GA. The microinflammatory state in uremia: cause and potential consequences. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, p Robitaille, R., Lafrance, JP., Leblanc, M. Altered laboratory findings associated with end-stage renal disease. Semin. Dial., 2006, 19, p

36

37 3 3 Historické aspekty transplantací ledvin Jaroslav Hejnal, Ivo Matl Transplantace životně důležitých orgánů jsou dnes přijímány se samozřejmostí jako běžné léčebné metody. Málo však je známo o atmosféře, která byla výrazem negativního nazírání na možnosti chirurgických výkonů vůbec na přelomu století, kdy jen několik jednotlivců nacházelo odvahu posouvat stávající úroveň medicínských znalostí a neustrnout na tehdejších dogmatech. Dokumentuje to i výrok vídeňského chirurga Billrotha, který ještě na konci 19. století poté, co prof. Rehn referoval o úspěšném chirurgickém ošetření bodné rány srdce, prohlásil, že ten kdo se z chirurgů pokusí o suturu poraněného srdce, ztratí respekt u svých kolegů. Při zpětném pohledu na historické aspekty transplantací ledvin můžeme zaznamenat několik etap charakterizovaných různými postoji k nové problematice, i když pochopitelně ovládaných společným motivem, tj. nahradit chorobně postiženou funkční ledvinu zdravým, plně funkčním orgánem. 3.1 První pokusy Pomineme-li mytické údobí, ve kterém vystupuje do popředí zejména legenda o dvou světcích, Kosmasu a Damianovi, kteří byli zobrazováni při náhradě odumřelé dolní končetiny novou, jsou první zmínky o přenosech orgánů, z nich hlavně ledvin, zaznamenány na přelomu 19. a 20. století. Šlo o pokusy na různých zvířecích druzích, zejména na psech, které byly vedeny především snahou o zvládnutí chirurgické techniky. První úspěšná transplantace ledviny je připisována vídeňskému chirurgovi Ullmanovi, který o ní referoval v roce 1902 [1]. Šlo o autologní heterotopickou transplantaci s tím, že ledvina byla u psa napojena na krční cévy, s ureterem volně vyústěným suturou kůže. Ledvina obnovila sekreci moče, která ustala po několika hodinách. Při následné pitvě byl zjištěn trombotický uzávěr tepenné i žilní anastomózy. Za zcela významný přínos v této problematice je nutno považovat francouzským chirurgem Carrelem vypracovanou techniku cévních rekonstrukcí, publikovanou v roce 1902, jejíž principy mají svou platnost dodnes [2]. Z chirurgického hlediska úspěšné Carrelovy pokusy s transplantacemi různých orgánů vedly několik evropských chirurgů k využití zvířecích ledvin k náhradě afunkčních ledvin i u lidí. Jako první tak učinil francouzský chirurg Jaboulay v roce 1906 [3]. V té době byly ledviny umísťovány tak jako u dřívějších experimentů heterotopicky, zejména na krku, paži nebo v tříslech nemocných v konečných fázích urémie, pochopitelně bez zřetelného úspěchu s tím, že určitý náznak funkce ustával v průběhu několika hodin, maximálně dnů. Tato skutečnost vedla ke změně indikace ke xenotransplantacím ledvin v tom smyslu, že měly u nemocných s akutním onemocněním ledvin překlenout svou krátkodobou funkcí afunkční fázi ledvinového onemocnění. Od těchto nepřesvědčivých počátků to trvalo řadu dalších let, než došlo začátkem padesátých let minulého století k oživení zájmu o tuto problematiku. Výjimkou byl rok 1936, kdy ukrajinský chirurg Voronoj publikoval zprávu o první alotransplantaci ledviny u lidí s jejím napojením na cévy v pravém třísle [4]. Šlo o 26letou ženu, která se pokusila o sebevraždu požitím chloridu rtuťnatého, což byl tehdy častý způsob páchání sebevražd. Dárcem byl starší 37

38 3 Transplantace ledviny v klinické praxi muž, který zemřel po úraze hlavy 6 hodin před odběrem. Voronoj předpokládal, že i krátkodobě fungující transplantát by mohl umožnit zotavení poškozených ledvin, bohužel se tak nestalo a žena zemřela. Zajímavé je, že už tehdy měl Voronoj určitou představu o imunologickém charakteru odhojení transplantátu a domníval se, že otrava rtutí svým negativním působením na slezinu a lymfatické uzliny by mohla alespoň částečně ztlumit odmítavou reakci organismu [5]. V následujících letech uskutečnil dalších 5 obdobných alotransplantací ledvin se stejným nepříznivým výsledkem. Základy poznání o imunitní aloreaktivitě položil Peter B. Medawar v roce 1943 [6]. Poznatky získané na králících využil k léčbě popálenin válečných letců kožními aloštěpy a zjistil, že respektování krevních skupin není jedinou podmínkou pro úspěšný přenos. V odmítnutých štěpech byla popsána kulatobuněčná infiltrace. Medawar vyslovil teorii aktivní imunity odpovídající dnešní představě rejekce alogenního štěpu, avšak význam lymfocytů v té době nebyl ještě pochopen a rejekce byla spojována spíše s protilátkovou odpovědí. Objevuje se však již pojem akcelerované rejekce 2. štěpu. Překvapivě se již v této době vyvíjela imunogenetika, i když bez souvislosti s transplantační problematikou, a v roce 1948 definovali Gorer a Snell u myší lokus H jako pozdější H-2 histokompatibilitní lokus [7]. 3.2 Počátky alotransplantací Obnovu zájmu o problematiku transplantací je možno pozorovat znovu na počátku padesátých let 20. století. Tehdy začalo souběžně několik francouzských chirurgů (Kuss, Hamburger, Dubost, Servelle) s alotransplantacemi ledvin, odebraných od zemřelých dárců [8, 9]. Změnila se i chirurgická taktika umístěním transplantované ledviny extraperitoneálně do kyčelní jámy s napojením na pánevní cévy a s vyústěním ureteru do močového měchýře, což je technika přetrvávající až do dnešních dnů. Nelze přitom nepřipomenout, že při získávání ledvin k transplantaci praktikovali postup dnes jednoznačně odmítaný jako amorální a neetický, tj. odběry od popravených zločinců. Z tohoto období jsou i zprávy o prvních transplantacích ledvin od živých dárců, kdy matka darovala ledvinu svému synovi, u něhož byla po dopravním úrazu provedena nefrektomie solitární ledviny. Funkce transplantované ledviny přetrvávala 22 dní [10]. Přibližně v téže době započali s transplantacemi ledvin i ve Spojených státech amerických v Bostonu. V přípravě k transplantaci byla poprvé použita hemodialýza. V průběhu 2 let zde bylo devíti příjemcům transplantováno 6 kadáverozních ledvin a 3 ledviny ze živých dárců po medicínsky indikované nefrektomii. V šesti případech již byla použita imunosupresivní léčba (kortizon a/nebo ACTH). U 4/9 štěpů byla zaznamenána funkce ledviny po dobu dnů, ale příjemce s nejdéle funkčním štěpem neměl imunosupresi. Autoři tak získali dojem, že imunosuprese nemá významný vliv na výsledek transplantace [11]. Zásadním přínosem k pochopení podstaty odhojení byla transplantace ledvin mezi jednovaječnými, geneticky identickými dvojčaty provedená v roce 1954 Murrayem. Transplantovaná ledvina obnovila funkci bezprostředně po operaci a svou činnost si zachovala bez jakékoli imunosupresivní léčby dalších 20 let až do úmrtí příjemce na kardiovaskulární komplikaci [12]. Již v těchto fázích vývoje transplantací ledvin lze zaznamenat střídání nadšeného optimismu s někdy až depresivním pesimismem vedoucím na řadu let k poklesu 38

39 Historické aspekty transplantací ledvin 3 zájmu o tuto problematiku odrážejícím se v přesunech mezi laboratorními výzkumy a klinickými experimenty a naopak. Přitom i v této medicínské oblasti lze nalézt jisté zákonitosti aplikovatelné při zpětném pohledu na pokroky, které se v medicínském bádání obvykle dostavují krok za krokem a jsou často závislé na předcházejících omylech a neúspěších. Uvědomme si, že pomníky úspěchů byly často stavěny na předchozích selháních, která se tak přesto stala součástí dosaženého pokroku. Významným objevem v oblasti imunologie byl fenomén získané imunologické tolerance popsaný Medawarem a jeho skupinou a definovaný jako stav chybění imunitní odpovědi na aloantigen. Podařilo se jej navodit vpravením alogenních buněk do imunitně nezralých novorozených myší [13]. K porovnatelným závěrům nezávisle došel ve stejné době u nás Milan Hašek při experimentech s embryonální parabiózou kuřat propojením krevního oběhu kuřecích embryí [14]. V této době již nebylo o imunitní povaze rejekce transplantátu pochyb, imunitní funkce lymfocytů však nebyla stále ještě známa. K potlačení imunity se v té době využívalo subletálního celotělového ozáření, někdy s následnou infuzí dárcovské kostní dřeně. Pro závažné nežádoucí účinky však byl tento postup brzy opuštěn. 3.3 Moderní éra transplantací Přelom 50. a 60. let minulého století byl obdobím celé řady významných objevů, které ohlašovaly začátek moderní éry transplantací. V Oxfordu studoval Gowans se svojí skupinou kinetiku lymfocytů z ductus thoracicus, rozpoznal schopnost lymfocytů cirkulovat mezi krví a lymfou a nakonec předložil důkazy o schopnosti lymfocytů reago vat na antigenní podnět, tedy o jejich imunitní funkci. Popsal význam lymfocytů v rejekci transplantátu i v reakci štěpu proti hostiteli [15]. Po dlouhodobém vývoji imuno genetiky byl v roce 1958 identifikován Daussetem lidský leukocytární antigen histokompatibilitního systému HLA [16]. Na práci v Daussetově skupině se významnou měrou podílel i imunolog Pavol Iványi. Navíc byl položen základní kámen novodobé imunosuprese poznáním účinku 6-merkaptopurinu na imunitní odpovědi [17]. Počátkem šedesátých let 20. století se začaly transplantace ledvin provádět příležitostně v postupně narůstajících centrech. Byla vypracována metoda HLA typizace, avšak údaje o korelaci mezi HLA kompatibilitou a výsledkem transplantací ledvin přinesla až Terasakiho skupina poté, co bylo možno typizovat antigeny na A i B lokusu na konci šedesátých let [18]. Začal se realizovat způsob vyhledávání příjemců ledvin na základě HLA typizace a optimální shody v HLA antigenech. V roce 1967 byl van Roodem založen Eurotransplant jako nadnárodní organizace kladoucí si za cíl rozšíření čekací listiny s vyšší pravděpodobností optimálního výběru příjemců. Tento organizační mechanismus se ve své podstatě využívá dodnes. S dalším rozvojem programů využívajících kadáverozních ledvin k transplantaci vystoupil do popředí i jiný problém, a to ochrana přenášeného orgánu před ischémií. A zde je opět vhodné připomenout již zmíněnou zkušenost, potvrzující nezřídka zaznamenaný průběh bádání se střídáním omylů a pochybností, vedoucích nakonec k zásadním pokrokům. Původně se totiž považovalo za nejlepší ochranu před ischémií udržet transplantát během přenosu a vlastní implantací při tělesné teplotě, a tím mylně v příznivých fyziologických podmínkách. V souvislosti s poznáním příznivého účinku hypotermie se začalo i s ověřováním různého složení perfuzních roztoků zaměřených 39

40 3 Transplantace ledviny v klinické praxi na uchování optimálního vnitřního prostředí, což rovněž přispělo ke zlepšení ochrany transplantátu [19]. Tento výzkum byl motivován především skutečností, že až do roku 1968 se muselo s odběrem orgánu vyčkávat až do zástavy srdce, kdy teprve mohla být diagnostikována smrt. Znamenalo to, že dárce musel být převezen do ústavu provádějícího transplantace a zde po odpojení od respirátoru a vysazení všech léčiv se vyčkávalo až do srdeční zástavy a teprve pak se mohlo započít s vlastním chirurgickým výkonem, směřujícím k odběru příslušného orgánu. To pochopitelně komplikovalo celý postup transplantace a zřetelně prodlužovalo dobu teplé ischémie, což i podle tehdejších poznatků snižovalo naději na zachování funkčnosti příslušného orgánu a víceméně zcela vylučovalo tzv. vzdálené odběry. Zásadním přínosem v tomto směru bylo oficiální stanovení kritérií mozkové smrti v roce 1968 umožňující odběr ještě při zachované srdeční činnosti dárce, a tím zkrácení doby ischémie [20]. Přestože chirurgická stránka transplantací ledvin byla využitím Carrelovy techniky při napojování cév transplantátu na cévy příjemce vyřešena, přetrvávala stále nevyřešena otázka, jak překonat biologický proces, vedoucí k odmítnutí transplantátu. Od prvních kroků zaměřených na potlačení rejekce je celý další vývoj v problematice orgánových transplantací ovládán Hedonickým principem, tj. snahou o dosažení co nejúčinnějšího a přitom z hlediska vedlejších účinků co nejlépe snášeného způsobu jejího potlačení. Již zmíněný 6-merkaptopurin se ukázal být příliš toxickým pro dlouhodobé užívání, proto byl brzy nahrazen méně toxickým, ale stejně účinným imidazolovým derivátem azatioprinem. Azatioprin v kombinaci s kortikosteroidy se pak stal na dlouhá léta základem pro profylaktickou imunosupresivní léčbu. V antirejekční léčbě byly používány i aktinomycin C a perorálně vysoké dávky kortikosteroidů spolu s lokálním ozářením štěpu. Poté, co byla poznána úloha lymfocytů v imunitní odpovědi, byly vyvíjeny snahy o jejich depleci, např. metodou drenáže ductus thoracicus. Takto získané lymfocyty byly využity k imunizaci pokusných zvířat a k získání heterogenního antilymfocytárního séra [21]. To začalo být používáno v antirejekční léčbě, zpočátku i v kombinaci s výše uvedenou drenáží. V 70. letech minulého století se imunosuprese příliš neměnila, došlo pouze k některým jejím úpravám. Vysoké dávky profylakticky užívaných kortikosteroidů měly za následek časté krvácení do zažívacího traktu, proto se jejich dávky postupně snižovaly, aniž by se zvýšil výskyt rejekcí. V léčbě rejekcí byl opuštěn aktinomycin C i lokální ozáření štěpu. Vysoké dávky perorálních kortikosteroidů byly nahrazeny nitrožilně podávanými kortikosteroidy s lepší snášenlivostí a možností podání vyšších dávek. Antilymfocytární sérum bylo purifikováno až na čisté antilymfocytární a antitymocytární globuliny. V tomto období se ukázala i jiná možnost jak ovlivnit výsledky transplantací. Nešlo o imunosupresivní léčbu, ale o příznivý účinek krevních transfuzí podávaných v průběhu dialyzační léčby před transplantací na přežívání štěpů. Tuto souvislost popsal poprvé Opelz [22]. V dalších letech se zjistilo, že příznivý účinek transfuzí je přímo úměrný jejich počtu. Protože v té době se již vědělo o cytotoxických anti- -HLA protilátkách vznikajících senzibilizací příjemce, působilo Opelzovo zjištění paradoxně a mělo i své odpůrce. Nicméně většina center tento postup spočívající v podání alespoň pěti transfuzí přijala a praktikovala. Mechanismus příznivého 40

41 Historické aspekty transplantací ledvin 3 Obr. 3.1 Sir Roy Calne je považován za prvního, kdo zavedl cyklosporin A do klinické praxe. Je znám také svou zálibou v olejomalbě (autoportrét) účinku transfuzí zcela jasný nebyl, objevilo se jen několik vysvětlujících teorií. Po zavedení cyklosporinu do léčby se pak přežívání štěpů zlepšilo natolik, že význam transfuzí poklesl a potřeba jejich podávání postupně zcela vymizela. Objev cyklosporinu A byl významným milníkem ve vývoji imunosuprese (tab. 3.1). Jako první jej v klinice použil Calne v r [23] (obr. 3.1). Cyklosporin se potom poměrně rychle stal standardní součástí imunosupresivních režimů a významně zlepšil výsledky transplantací ledvin, protože snížil výskyt akutních rejekcí v prvním roce po transplantaci z 80 % na hodnoty okolo 50 % a zlepšil výsledky jednoročního přežívání štěpů. Umožnil i rozvoj transplantace jiných orgánů. V polovině 80. let minulého století pak rozšířila paletu imunosupresiv i první monoklonální protilátka OKT3 (anti-cd3) používaná jak k indukční, tak k antirejekční léčbě. Devadesátá léta pak byla bohatá na imunosupresiva jak co do jejich počtu, tak do jejich účinnosti. Do profylaktických režimů se dostává mykofenolát mofetil a takrolimus, nejnověji pak ještě sirolimus, z protilátek non-depleční basiliximab a daklizumab indikovaný pro indukční léčbu. Objevují se i imunosupresiva, která se neosvědčila a nedošla širšího uplatnění (brequinar, leflunomid, deoxyspergualin), podobně jako některé protilátky (anti-cd4, anti-icam). S použitím nových režimů se zvyšuje celková imunosuprese snižující incidenci akutních rejekcí až k %. Tento vývoj má však i odvrácenou stránku ve zvý - šení rizika oportunních infekcí, vzniku nových infekcí (BK virus) a zvýšení rizika malignit zejména virového původu [24, 25]. Toto je však již problematika současnosti. Tab. 3.1 Milníky v rozvoji transplantace ledvin rok mezník 1902 principy cévní chirurgie (Carrel) 1902 první úspěšná transplantace ledviny v experimentu (Ullman) 1936 první alotransplantace u lidí (Voronoj) 1944 imunologická podstata rejekce (Medaware) 1954 transplantace ledviny mezi jednovaječnými dvojčaty (Murray) 1958 hlavní histokompatibilní systém HLA (Dausset) 1962 zavedení azatioprinu do imunosupresivní léčby (Calne) 1966 první úspěšná transplantace ledviny v ČR (Hejnal) 1968 kritéria mozkové smrti (Commitee of Harvard Medical School) 1979 zařazení cyklosporinu do imunosupresivní léčby (Calne) 41

42 3 Transplantace ledviny v klinické praxi 3.4 Vývoj transplantací v České republice V listopadu 1961 byl u nás učiněn první pokus o alotransplantaci ledviny ze živého dárce na chirurgické klinice v Hradci Králové. Příjemkyní byla šestnáctiletá studentka, u které musela být odstraněna solitární ledvina pro pyonefros s počínající sepsí. Dárkyní byla matka, tak jako tomu bylo i v případě obdobné vynucené transplantace popsané v roce 1953 Michonem a Hamburgerem [10]. I tento pokus skončil neúspěchem. První úspěšná transplantace ledviny byla již programově uskutečněna v roce 1966 v tehdejším Ústavu klinické a experimentální chirurgie, předchůdci dnešního IKEM. Podobně jako u dalších transplantací v tomto období šlo o transplantaci příbuzenskou. Štěp byl funkční od počátku, funkce se rozvinula k normálním hodnotám a trvala asi 11 měsíců (obr. 3.2). Imunosuprese byla založena na dvojkombinaci azatioprinu s prednisonem s manipulací dávek podle klinického průběhu. Do konce šedesátých let minulého století bylo provedeno celkem 32 transplantací, mezi nimi již i první transplantace ze zemřelých dárců [26]. Příjemci byli léčeni vysokými dávkami prednisonu a azatioprinem, při rejekcích bylo používáno antilymfocytární sérum. V sedmdesátých letech se počet provedených transplantací postupně zvyšoval, zejména díky nově přijaté organizaci integrovaného dialy začně-transplantačního systému a zřízením transplantačního centra v nově zřízeném Institutu klinické a experimentální medicíny. Program byl poměrně úspěšný a v roce 1981 byl IKEM ustanoven koordinátorem mezinárodní organizace Intertransplant sdružující některé tehdejší východoevropské země se společnou čekací listinou spravovanou v IKEM. I když v praxi probíhaly výměny ledvin převážně jen mezi Československem a tehdejší NDR, organizace měla vazby i na Eurotransplant a jeho centrum v Leidenu. Vývoj imunosupresivní léčby u nás kopíroval s malým zpožděním vývoj světový. Ztížený přístup k zahraničním lékům se dařilo kompenzovat aktivitou a spoluprací s dalšími institucemi (ÚSOL, ČSAV). Výsledkem byla imunosupresiva domácí provenience, např. antilymfocytární sérum používané u prvních transplantací k léčbě rejekcí, později antitymocytární globulin, cyklosporin, Consupren z jiného půdního kmene než původní cyklosporin a anti-cd3 monoklonální protilátka (Cedetrin). Transplantační program výrazně akceleroval v polovině devadesátých let 20. století zlepšením organizace odběrů ledvin, zavedením funkce transplantačních koordinátorů a zvýšenou aktivitou všech transplantačních center. 42 Obr. 3.2 První příjemce transplantované ledviny se svým dárcem. Karel Pavlík podstoupil první úspěšnou transplantaci ledviny od své matky v roce Štěp byl funkční po celou dobu života nemocného, který po roce podlehl infekční komplikaci. Dárkyně ledviny měla uspokojivou renální funkci až do svého vysokého věku. Podle Karla Pavlíka byla pojmenována i Nadace na podporu transplantačního programu (předsedou správní rady je MUDr. Štefan Vítko, CSc.)

43 Historické aspekty transplantací ledvin 3 Významně stoupl počet provedených transplantací a Česká republika se v počtu transplantací na milion obyvatel dostala na jedno z předních míst v Evropě. Na závěr krátkého přehledu vývoje problematiky transplantací ledvin je dnes, více než 50 let od první úspěšné transplantace ledviny mezi jednovaječnými dvojčaty, možno konstatovat, že je jednou z nejúspěšnějších etap v historii dosavadní medicíny, kdy u tisíců nemocných s ireverzibilním poškozením životně důležitých orgánů může být život zásadním způsobem ovlivněn i významně prodloužen. Tuto skutečnost do jisté míry podtrhuje i počet Nobelových cen udělených za přínos v tomto oboru medicíny (tab. 3.2). Z uvedeného, i když ne zcela vyčerpávajícího rozboru je patrná složitá a často strastiplná cesta k současné úrovni orgánových transplantací, kterou lze jistě bez nadsázky charakterizovat známým latinským citátem Per aspera ad astra. Tab. 3.2 Nobelovy ceny udělené za významné přínosy v problematice orgánových transplantací oceněný rok přínos Carrel 1912 základní principy cévní chirurgie Medaware 1960 průkaz imunologické podstaty odhojování Dausset 1980 objev hlavního histokompatibilního komplexu HLA Murray 1991 transplantace ledvin u jednovaječných dvojčat první úspěšná transplantace Literatura 1. Ullmann, E. Wien. Klin. Wschchir., 1902, 15, p Carrel, A. La technique operatoire des anastomosis vasculaires et la transplantation des viscéres. Lyons Médicale, 1902, 99, p Jaboulay, M. Greffe de reins au pli du coude par soudures arterielles et veineusses. Bulletin du Lyon Medicale, 1906, 107, p Voronoy, YY. Sobre el bloqueo del aparato reticuloendotelial del hombre en algunas formas de intoxication por el sublimado y sobre la transplantación del rinón cadaverico como anuria métode tratamiento de la consecutiva u aquella intoxicación. Siglo Med., 1936, 97, p Voronoj YY. On the question of specific complement fixing antibodies in the free transplantation of kidneys with application of a vascular suture. Ukrainskii Meditsinskij Archiv, 1930, 6, p Medawar PB. The behaviour and fate of skin autografts and homografts in rabbits. J. Anat., 1944, 78, p Gorek, PA., Lyman, S., Snell, GD. Proc. Roy. Soc. B., 1948, 135, p Kuss, R., Teinturier, J., Milliez, P. Mem. Acad. Chir., 1951, 77, p Dubost, C., Oeconemos, N., Nenna, et al. Resultats d une tentative de greffe rénale. Bull. Soc. Méd. Hop. Paris, 1951, 67, p Michon, L., Hamburger, J., Oeconomos, N., et al. Presse Méd., 1953, 61, p

44 3 Transplantace ledviny v klinické praxi 11. Hume, D., Merčilo, JP., Miller, BP., et al. Experiences with renal homotransplantation in the human: report on nine cases. J. Clin. Invest., 1955, 34, p Merčilo, JP., Murray, JE., Harrison, JE., et al. Successful homotransplantation of the kidney between identical twins. J. Am. Med. Ass., 1956, 160, p Billingham, RE., Brent, L., Medawar, PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature, 1953, 172, No. 4379, p Hašek, M. Vegetativní hybridizace zvířat spojením krevního oběhu během embryo nálního vývoje. Českoslov. Biol., 1953, 2, s Gowans, JL., McGregor, DD., Cowen, DM., et al. Initiation of immune response by small lymphocytes. Nature, 1962, 196, No. 4855, p Dausset, J. Iso-leuko-antibodies. Acta Haematol. (Basel), 1958, 20, p Schwarz, R., Eisner, A., Damashek, WJ. The effect of 6-mercaptopurine on primary and secondary immune response. J. Clin. Invest., 1959, 38, No. 8, p Singal, DP., Mickey, MR., Terasaki, P. Serotyping for homotransplantation. Transplantation, 1969, 7, No. 4, p Collins, GM., Bravo-Shugarman, M., Terasami, P. Kidney preservation for transplantation. 3. Initial perfusion an 30 hour storage. Lancet, 1969, 2, p Ad hoc committee of the Harvard Medical School. J. Am. Med. Ass., 1968, 205, p Woodruff, MFA., Anderson, NA. Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula and administration of anti-lymphocytic serum on the survival of skin homogafts in rats. Nature, 1963, 200, p Opelz, G., Sengar, PS., Mickey, MR., et al. Effect of blood transfusions on subsequent kidney transplants. Transpl. Proc., 1973, 5, No. 1, p Calne, RY., Rolles, K., White, DJ., et al. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases and 2 livers. Lancet, 1979, 2, p Dantal, J., Pohanka, E. Malignancies in renal transplantation: an umet medical meet. Nephrol. Dial. Transplant., 2007, 22 (Suppl. 1), p. i4 i Hariharan, S. BK virus after renal transplantation. Kidney Int., 2006, 69, No. 4, p Málek, P., Hejnal, J., Jirka, J., et al. Čtyřleté zkušenosti s alotransplantacemi ledvin v klinice. Rozhl. Chir., 1970, 49, č. 10, s

45 4 4 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování Ondřej Viklický Nemocní s nezvratným selháním ledvin mají většinou celou řadu dalších komplikujících onemocnění, které mohou, v případě následné transplantace ledviny a imunosupresivní léčby zapříčinit život ohrožující komplikace. Smrt nemocného s funkční transplantovanou ledvinou v kratším časovém období po výkonu je jistě největší prohrou transplantačního týmu, protože by jinak alokovaný štěp mohl být příjemci prospěšný po dlouhou dobu (obr. 4.1). Cílem vyšetření před zařazením do čekací listiny k transplantaci je proto minimalizovat riziko závažných potransplantačních komplikací. Obecně vzato, nemá být do čekací listiny k transplantaci ledviny zařazen nemocný, u kterého lze zjevně odhadnout předpokládanou dobu života. Jde o nemocné s pokročilou povšechnou aterosklerózou, neřešitelnou malignitou, závažnou chronickou infekcí apod. Transplantaci ledviny nelze rovněž nabídnout prokazatelně nespolupracujícím nemocným. Na druhou stranu, po transplantaci rekurující základní onemocnění vede jen vzácně k selhání štěpu (max. 5 % všech ztrát štěpů), jednou z výjimek je primární hyperoxalurie, která se dnes úspěšně řeší kombinovanou transplantací jater a ledviny. Doporučené postupy při zařazování nemocných do čekací listiny k transplantaci ledviny vycházejí z publikovaných doporučení Americké transplantační společnosti [1] a doporučení ERA/EDTA [2]. V posledních letech byla tato doporučení přijata prakticky ve všech transplantačních centrech v České republice a byla také předmětem řady aktivit České transplantační společnosti [3]. Přesto je přístup k některým komorbiditám u nemocných s nezvratným selháním ledvin stále nejasný nebo se názor na jejich řešení rychle vyvíjí, a proto je vhodné tuto problematiku zevrubně komentovat. V principu je třeba uvažovat o transplantaci ledviny u všech nemocných, kteří nemají absolutní kontraindikace transplantace ledviny (tab. 4.1). CAN 39 % úmrtí 31 % infekce 24 % KVK 39,6 % rekurence GN 2 % noncompliance 3 % a akutní rejekce 7 % další 18 % tumory 9,3 % b další 27,2 % Obr. 4.1 a příčiny selhání funkce transplantované ledviny po prvním roce (z databáze USRDS), b příčiny úmrtí nemocných s funkční transplantovanou ledvinou (databáze USRDS) 45

46 4 Transplantace ledviny v klinické praxi Tab. 4.1 Absolutní kontraindikace transplantace ledviny kontraindikace 1 nevyřešená malignita 2 aktivní infekce 3 terminální jaterní onemocnění 4 refrakterní srdeční selhání a ischemická choroba srdeční bez možnosti revaskularizace 5 chronické respirační selhání 6 těžké neřešitelné aterosklerotické postižení periferních tepen 7 polymorbidita s odhadem životní prognózy < 1 3 roky 8 neschopnost spolupráce 9 morbidní obezita (BMI > 35) Za zařazení nemocných do čekací listiny je odpovědné příslušné transplantační centrum a je tedy jasné, že se protokol zařazování může centrum od centra lišit. Nejasnosti s indikací nemocného k transplantaci je třeba řešit v těsné součin - nosti ošetřujícího nefrologa v dialyzačním středisku a lékaře transplantačního centra. 4.1 Načasování zařazení do čekací listiny Je známo, že doba strávená na dialýze je nezávislým faktorem zvyšující jak mortalitu nemocných, tak i dokonce přežívání štěpů po transplantaci [4]. Proto je nejvhodnější provést transplantaci ještě před zahájením chronické dialyzační léčby v době, kdy jsou nemocní ve stadiu 5 chronických onemocnění ledvin. To znamená, že většina vyšetření nutných k zařazení nemocných do čekací listiny má být provedena ještě v době konzervativní terapie chronického selhání ledvin. Pacienti bez absolutní kontraindikace transplantace by měli být odesláni k vyšetření a konečnému rozhodnutí do předtransplantační ambulance při transplantačním centru co nejdříve. Nemělo by docházet k tomu, že zjevně vhodný kandidát transplantace ledviny bude odeslán do této ambulance po půl roce dialyzační léčby, kdy se jeho stav může značně komplikovat. V České republice je v současnosti možno zařadit nemocného na čekací listinu pro transplantaci ledviny od zemřelého dárce již v období, kdy lze očekávat zahájení dialyzační léčby do 3 měsíců a kdy jsou hodnoty glomerulární filtrace menší než 0,17 ml/s, s potencionální možností tzv. preemptivní transplantace [3]. Samotné zahájení dialyzační léčby již není podmínkou zařazení na čekací listinu. Je samozřejmé, že u většiny nemocných bude ale dialyzační léčba zahájena, protože doba strávená v čekací listině je výrazně delší než doba konzervativní léčby ve stadiu 5 renálního onemocnění podle K/DOQI. Nejjednodušší řešení tohoto dilematu představují preemptivní transplantace ledvin od žijících dárců. V tomto případě se sčítají výhody absence dialyzační léčby a imunitních následků smrti mozku s krátkou ischémií, které jsou příčinou lepších výsledků transplantací ledvin od žijících dárců (obr. 4.2). 46

47 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 CHRS HD CAPD/CCPD preemtivní TPL zemřelý dárce žijící dárce TPL zemřelý dárce žijící dárce Obr. 4.2 Možnosti léčby selhání funkce ledvin. Nemocný je ve stupni CKD 3 4 renálního onemocnění seznamován s možnostmi léčby selhání ledvin. Preemptivní transplantace ledviny od žijícího dárce je metodou volby pro ty nemocné, kteří budou mít z transplantace prospěch. Nemocného je nyní možno zařadit do čekací listiny k transplantaci od zemřelého dárce ještě před zahájením dialyzační léčby. Většina nemocných ale není transplantace schopna a zůstávají léčeni dialyzačními metodami 4.2 Kardiovaskulární onemocnění u kandidátů transplantace ledviny Nemocní s nezvratným selháním funkce ledvin jsou ve vysokém riziku vzniku kardiovaskulárních komplikací nejenom v průběhu dialyzační léčby, ale také po transplantaci ledviny. V kontextu s nepoměrem mezi počty nemocných čekajících na transplantaci, počty všech dialyzovaných nemocných, limitovanými počty vhodných dárců k transplantaci a relativně dlouhé střední době funkce transplantované ledviny, je zcela nezbytné u nemocných před zařazením na čekací listinu vyšetřit stav kardiovaskulárního aparátu s cílem omezit riziko vzniku kardiovaskulární morbidity a mortality u nemocných s funkční transplantovanou ledvinou v krátkodobém horizontu po transplantaci. Základním vyšetřením u všech nemocných, u kterých se uvažuje o transplantaci ledviny, je provedení echokardiografického vyšetření s cílem vyloučit zjevné a významné chlopňové vady, uremickou kardiomyopatii projevující se závažným omezením ejekční frakce levé komory (EF LK), stejně tak jako klidové poruchy kontraktility ukazující na významnou ischemickou chorobu srdeční. Klidové EKG a RTG vyšetření srdce a plic jsou samozřejmostí u všech nemocných léčených dialyzačními metodami. Problém spočívá v tom, že i prakticky normální nálezy z výše uvedených vyšetření nevylučují němou ischemickou chorobu srdeční. To proto, že dialyzovaní nemocní nemají větší pohybovou aktivitu, a proto se u nich příznaky anginy pectoris nemusí 47

48 4 Transplantace ledviny v klinické praxi vůbec projevit. Proto jsou tito nemocní vyšetřováni podle míry rizika. Toto doporučení vychází z publikovaných doporučení AHA resp. ASTP. Nemocní ve středním riziku podstupují zátěžová vyšetření, v naprosté většině případů dobutaminovou echokardiografii bicyklová echokardiografie má daleko menší výpovědní hodnotu (tab. 4.2). Jako alternativa připadá v úvahu dipyridamolová scintigrafie myokardu na pracovištích, kde má tato metoda dobrou výpovědní hodnotu. V případě pozitivního nálezu v zátěžových testech, klidové echokardiografii nebo na základě vysokého rizika podstoupí nemocní koronarografické vyšetření (obr. 4.3). Tab. 4.2 Senzitivita a specificita neinvazivních testů test senzitivita (%) specificita (%) ergometrie nelze hodnotit nelze hodnotit zátěžová echokardiografie nelze hodnotit nelze hodnotit zátěžová thaliová scintigrafie thaliová scintigrafie s dipyridamolem dobutaminová echokardiografie Chronické renální selhání Nemocní s malým rizikem Nemocní se středním rizikem Nemocní s vysokým rizikem muži < 45 let ženy < 55 let negativní anamnéza EF LK > 50 % muži > 45 let ženy > 55 let EF LK < 50 % symptomatická ICHS anamnéza ICHS pozitivní anamnéza aterosklerotických komplikací (ICHDK, iktus) diabetes bez dalšího vyšetření zátěžová echokardiografie nebo scintigrafie koronarografie Obr. 4.3 Schéma kardiologického vyšetřování před zařazením do čekací listiny k transplantaci ledviny stratifikace podle rizika 48

49 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 V principu je po koronarografii možno očekávat čtyři varianty řešení: 1. nemocní mají příznivý nález 2. nález je indikací k revaskularizaci 3. nález je indikací ke konzervativnímu sledování a není (zatím) indikací k revaskularizaci 4. nález není prognosticky příznivý Nemocní tak ve variantě 2 podstoupí PTCA anebo bypass a pak jsou zařazeni do čekací listiny, nemocní ve variantě 1 a 3 se mohou zařadit do čekací listiny, ve variantě 4 pochopitelně nikoliv. Po roce čekání na transplantaci by měli nemocní s variantou 2 a 3 podstoupit rekoronarografické vyšetření, u nemocných s variantou 1 postačí echokardiografické vyšetření případně zátěžové vyšetření, jsou-li pochybnosti. Nemocní s uremickou kardiomyopatií a EF LK < % musí mít nejdříve změněnou dialyzační strategii a teprve následně mohou být vyšetřováni transplantačním centrem. V těchto případech se ale postupuje přísně individuálně. Zjevným problémem je kardiologické sledování nemocných po zařazení na čekací listinu. U všech nemocných v riziku je doporučováno opakovat zátěžové testy po uplynutí 12 měsíců. Je známo, že nejhorší prognózu mají nemocní, kteří z důvodu rizika musí mít provedeno koronarografické vyšetření a následně absolvují revaskularizaci [5] (tab. 4.3). U nich, stejně tak jako u nemocných s angiografickým nálezem aktuálně nevhodným k intervenci, je nutné opakovat koronarografii po roce čekání. Je třeba zdůraznit, že pro opakovaná vyšetření nemocných již zařazených na čekací listině neexistují obecně přijatá doporučení a přístup v jednotlivých transplantačních center se může lišit. Z Kasiského práce vyplývá, že nemocní stratifikovaní do nejvyššího kardiovaskulárního rizika mají bez ohledu na provedenou revaskularizaci před zařazením na čekací listinu k transplantaci ledviny nejvyšší riziko vzniku nové ischemické příhody [5]. Tab. 4.3 První kardiální ischemická příhoda po transplantaci u nemocných vyšetřených před zařazením na čekací listinu podle aktuálních doporučení ischemická příhoda nízké riziko bez screeningu (n = 224) vysoké riziko a screening (n = 290) revaskularizace před zařazením na listinu ne ano žádná 94,2 % 82,2 % 69,2 % úmrtí 0,9 % 4,6 % 7,7 % infarkt myokardu 3,6 % 6,4 % 7,7 % PTCA nebo CABG 1,3 % 6,8 % 15,4 % 4.3 Cévní komplikace Nemocní s nezvratným selháním ledvin mají často závažné aterosklerotické postižení tepen dolních končetin a pánve, karotid i CNS. Nelze proto opomenout klinické 49

50 4 Transplantace ledviny v klinické praxi vyšetření tepen a v případě pochybností indikovat zobrazovací metody, které naše podezření potvrdí. Dopplerovská sonografie, CT i MR jsou v současnosti široce k dispozici. Jednotlivé nálezy musí zhodnotit cévní chirurg ve spolupráci s radiologem, který rozhodne, zda-li je indikována revaskularizace, nebo zda-li je onemocnění tak pokročilé, že již to není možné. Kontraindikací k zařazení nemocného do čekací listiny k transplantaci ledviny jsou tak povšechné pokročilé stenózy a uzávěry periferních tepen chirurgicky ani radiointervenčně neřešitelné a dále gangréna na periferii končetiny. V případě závažného aterosklerotického postižení pánevního řečiště je možno uvažovat o současné transplantaci ledviny a rekonstrukci pánevního řečiště s použitím alogenní cévy. Rovněž aneuryzma břišní aorty nemusí jednoznačně představovat kontraindikaci transplantace. Tyto speciální indikace patří do rukou zkušeného cévního a transplantačního chirurga. Varixy žil dolních končetin nepředstavují kontraindikaci k zařazení nemocných do čekací listiny. Rozsáhlejší varixy je ale vhodné ještě před transplantací řešit, protože představují riziko vzniku pooperačních komplikací. Nemocní s anamnézou hluboké žilní trombózy a/nebo embolie léčené antikoagulací warfarinem je možno zařadit na čekací listinu s tím, že před transplantací jim bude podávána mražená plazma anebo raději specifický lyofilizovaný preparát obsahující koagulační faktory (Protromplex ). Nemocný by neměl být zařazen na čekací listinu po prodělané hluboké žilní trombóze dříve než po 6 měsících od zahájení antikoagulační terapie. 4.4 Trombofilní stavy Je dobře známo, že nemocní s nezvratným renálním selháním mají koagulační poruchy. Krvácivé komplikace byly dávány do souvislosti s dlouhou dobu nekorigovanou urémií. V poslední době však jejich výskyt klesá, protože jsou nemocní léčení erytro poetinem, a anémie, která ke krvácivému stavu významně přispívá, je významně mírnější. Pokroky v dialyzační technice ale paradoxně vedly ke zvýšení výskytu trombotických komplikací. Na patogenezi trombotických stavů u nemocných v chronickém renálním selhání se podílí řada faktorů (tab. 4.4). Tab. 4.4 Rizika vzniku protrombotických stavů u nemocných s chronickým selháním ledvin rizika trombotických stavů 1 funkční deficit proteinu C a S 2 Leidenská mutace faktoru V 3 antifosfolipidový syndrom a deficit antitrombinu III 4 poruchy fibrinolýzy 5 hyperhomocysteinémie 6 heparinem indukovaná trombocytopenie 7 oxidativní stres podílející se na akcelerované ateroskleróze Nemocní v chronickém selhání ledvin mají sice normální hladiny antikoagulačně působícího proteinu C, avšak jeho funkce je porušena. Podílí se na kalcifikaci médie 50

51 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 cév, a tak přispívá k následné obliteraci cévního lumenu a trombóze. Leidenská mutace faktoru V se v západním světě i u nás vyskytuje ve 2 5 % případů a představuje nejčastější vrozenou příčinu hyperkoagulačního stavu. Nositelé této mutace mají 7krát vyšší riziko vzniku žilní trombózy. V populaci nemocných ve stadiu chronického selhání ledvin není výskyt této mutace častější, ale dále zvyšuje riziko trombofilních stavů projevujících se jako opakované uzávěry cévních protéz používaných jako přístup k hemodialýze. Po transplantaci ledviny jsou tak nositelé Leidenské mutace faktoru V ve vysokém riziku plicní embolie, trombózy žíly štěpu a dokonce i vaskulární rejekce transplantované ledviny [6]. Podobným rizikem je nosičství rizikové alely genu pro protrombin. Hyperhomocysteinémie je u nemocných s renálním selháním častá a je do značné míry geneticky determinována. Je známo, že existují 2 rizikové varianty genu pro metylentetrahydrofolátreduktázu (enzym, který má kritickou roli v tvorbě homocysteinu) spojené s hyperhomocysteinémií. V současnosti by tak měli všichni nemocní zařazovaní na čekací listinu absolvovat podrobné hemokoagulační vyšetření včetně vyšetření genetických mutací určujících trombofilní stavy. Nositelé rizikových mutací genů pro faktor V Leiden a protrombin jsou pak indikováni k profylaktické léčbě nízkomolekulárním heparinem po dobu 4 týdnů po operaci (toto doporučení se netýká jenom samotné transplantace ale všech větších chirurgických výkonů). V případě anamnézy trombózy či embolie je u těchto nemocných nezbytná doživotní antikoagulace warfarinem. Genetická vyšetření trombofilních stavů jsou v současnosti v ČR dostupná ve specializovaných hematologických laboratořích, a proto neexistuje reálný důvod, proč nemocné s opakovanými trombózami nevyšetřit ještě před transplantací. 4.5 Urologická problematika Rutinní screening urologických komplikací před transplantací ledviny je nezbytný. Vyšetření dětí a mladistvých s anomáliemi močových cest a dospělých nemocných s poruchou evakuace močového měchýře, především s tzv. vysokotlakým močovým měchýřem, patří do rukou zkušeného urologa. Ten rozhodne, která doplňující vyšetření jsou nezbytná a zda-li je vhodná chirurgická intervence ještě před vlastní transplantací. Nefrektomie vlastní ledviny před zařazením na čekací listinu je spíše raritní záležitostí. Jednou z indikací je fokální infekce při pyelonefritidě anebo při polycystóze. U této choroby je nefrektomie někdy indikována i z důvodů prostorového uvolnění jámy kyčelní. Každopádně je třeba pečlivě vážit rizika a přínosy nefrektomie polycystické ledviny. Není také jasné, zda je výhodnější provádět nefrektomii preemptivně, nebo zda je možno tento výkon provést bezprostředně před vlastní transplantací ledviny. Rozhodnutí je na transplantačním chirurgovi, který by měl všechny nemocné s polycystózou vidět před zařazením na čekací listinu. Nefrektomie selhaného štěpu před další transplantací není zcela nezbytná, pokud štěp není symptomatický, není zdrojem systémového zánětu, febrilií a rezistence k podávanému erytropoetinu. Štěpy, které selhaly během prvních 6 měsíců (nejčastěji z imunitních příčin) jsou většinou nefrektomovány. V případě třetích transplantací je pak nefrektomie jednoho ze štěpů před zařazením na čekací listinu jedinou možností jak technicky umožnit vlastní transplantaci. 51

52 4 Transplantace ledviny v klinické praxi Obr. 4.4 Urologický dotazník subjektivního vnímání mikce U mužů starších 60 let je třeba pravidelně sledovat PSA (prostata-specifický antigen) a u anurických mužů je třeba sledovat velikost prostaty. Většina potíží se spontánní mikcí se projeví až po transplantaci. Měření kapacity močového měchýře nemá smysl, perioperačně chirurg posoudí, zda je třeba zajistit ureterocystoanastomózu stentem, který se pak po transplantaci cystoskopicky odstraní. Vlastní urologické vyšetření spočívá ve vyloučení existujícího a potenciálního infekčního ložiska, vyloučení malignity a konečně i v posouzení schopnosti dolních močových cest skladovat a vyprazdňovat moč transplantované ledviny. Dobrou pomůckou, která určí směr urologického vyšetřování, je vyplnění dotazníku o subjektivním vnímání mikce (obr. 4.4). 52

53 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování Psychosociální problematika Existuje řada psychosociálních problémů, které mohou ohrozit úspěch transplantace ledviny. Vrozená mentální retardace sama o sobě nemusí představovat kontraindikaci, pokud je zaručen dohled nad užíváním medikace. Tito nemocní (i jejich okolí, které se o ně stará) tak mohou z transplantace profitovat. Větším problém bývá neschopnost nemocných adherovat k léčebnému režimu a užívat správně medikaci. V těchto případech je třeba posoudit celou situaci s dalšími ošetřujícími lékaři a ostatními členy rodiny nemocného. Často dochází během let ke zlepšení kompliance s léčbou, a tak lze původně negativní rozhodnutí změnit. Tito nemocní by ale měli být opakovaně vyšetřeni psychiatrem a psychologem. Neléčený alkoholismus a drogová závislost, psychotické poruchy nekompenzované léčbou i těžká mentální retardace (IQ < 35) představují zjevné kontraindikace k zařazení na čekací listinu. 4.7 Chronické infekce Vyšetření přítomnosti protilátek proti herpetickým virům před transplantací umožní uzpůsobit imunosupresivní a nebo profylaktický antivirový režim po transplantaci. Je známo, že transplantace ledviny od EBV-pozitivního dárce EBV-negativnímu příjemci zvyšuje až sedminásobně riziko vzniku potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění. Rovněž přenos viru HHV8 séronegativnímu příjemci zvyšuje riziko vzniku Kaposiho sarkomu po transplantaci. Zcela rutinní je vyšetřování protilátek proti cytom egaloviru. U séronegativních příjemců, kteří obdrží ledvinu od CMV-pozitivního dárce, je nezbytností dlouhodobá virostatická profylaxe. V minulosti byla HIV-pozitivita brána jako absolutní kontraindikace zařazení na čekací listinu k transplantaci. V současnosti jsou ale k dispozici takové retrovirové terapeutické režimy, které v případě absence syndromu AIDS úspěšnou transplantaci ledviny umožní. V ČR zatím nebyla transplantace ledviny u HIV-pozitivního příjemce provedena. Vzhledem k tomu, že těchto nemocných přibývá, je pravděpodobné, že se s řešením této klinické situace setkáme v blízké budoucnosti. V případě chronických hepatitid rozhodne o schopnosti podstoupit transplantaci ledviny zkušený hepatolog na základě údajů o replikaci virů (PCR metody) a jaterní morfologie. Biopsie jater je indikována u všech nemocných, kteří aktivně replikují virus. V případě nálezů dekompenzované jaterní cirhózy je transplantace nemožná, protože potransplantační imunosuprese povede k rychlé progresi onemocnění do fatálního konce. Nemocní s chronickou aktivní hepatitidou B bez cirhózy jsou před transplantací léčeni lamivudinem, profylaxe tímto preparátem je často nutná i po transplantaci ledviny, pokud je prokázána replikace viru. V případě rezistence k lamivudinu jsou k dispozici novější preparáty (např. adefovir). Nemocní replikující RNA virus hepatitidy C před transplantací bez cirhózy jsou léčeni pegylovaným interferonem. Tato léčba musí trvat minimálně půl roku a její výsledky jsou nejisté, nemocnými je navíc špatně snášena. Riba virin není u dialyzovaných nemocných indikován. Nemocní s chronickou aktivní hepatitidou C bez cirhózy transplantaci ledviny podstoupit mohou, protože mají lepší prognózu než ti, kteří zůstanou léčeni dialyzačními metodami. U těch nemocných, u kterých je jaterní onemocnění tak pokročilé, že neumožní samotnou trans- 53

54 4 Transplantace ledviny v klinické praxi plantaci ledviny, je možno situaci vyřešit kombinovanou transplantací jater a ledviny v jedné době [7] (obr. 4.5). Indikace tohoto výkonu patří do rukou hepatologa a nefrologa. Nemocní s anamnézou TBC musí nejprve ukončit řádnou léčbu a po transplantaci užívají ještě profylakticky půl roku izoniazid. Tato profylaktická terapie ale ovlivňuje metabolismus kalcineurinových inhibitorů a je proto třeba věnovat jejich hladinám zvýšenou pozornost. 4.8 Obezita Obezita je v případě transplantace ledviny velmi závažným onemocněním. Obézní nemocní mají prokazatelně delší rozvoj funkce štěpu, delší a komplikované hojení operační rány, mají i více akutních rejekcí [8] a rovněž i přežití těchto nemocných je kratší. Chirurgický výkon je často vzhledem k jejich habitu komplikovaný a manipulační čas je delší. Proto není transplantace ledviny doporučována nemocným s morbidní obezitou. I když je definitivní rozhodnutí o kontraindikaci z důvodů obezity v rukách transplantačního chirurga a nefrologa, kteří posoudí habitus nemocného, je body mass index (BMI) vyšší než 35 možno považovat za kontraindikaci transplantace ledviny. Obézní nemocní s BMI mají být vyšetřeni transplantačním chirurgem, který jediný může zodpovědně posoudit riziko operačního výkonu. Všem těmto nemocným ale musí být doporučena redukce hmotnosti a musí být učiněny všechna dostupná režimová, dietetická i medikamentózní opatření s cílem snížit hmotnost nemocných. Je třeba poznamenat, že po úspěšné transplantaci ledviny spíše dochází k nárůstu BMI než k jeho redukci. 4.9 Chronická onemocnění trávicího traktu Nemocní s anamnézou vředové choroby gastroduodena musí podstoupit kontrolní fibroskopická vyšetření a po transplantaci jsou léčeni blokátory protonové pumpy. Paušální screening peptického vředu před zařazením na čekací listinu byl již u nás opuštěn a není dnes doporučován ani v zahraničí. U nás opomíjeným problémem je perforace tlustého střeva po transplantaci ledviny. Podle literárních údajů k této komplikaci dochází zhruba v 1 % případů a jejím důvodem je divertikulóza. Screening tohoto onemocnění není prováděn, nicméně v případě závažné symptomatické choroby jsou doporučovány zobrazovací vyšetření a parciální resekce střeva. Zatímco symptomatická cholecystolitiáza je jasnou indikací k operačnímu zákroku, není jasné, zda mají nemocní podstoupit cholecystektomii v případě náhodně zjištěné, klinicky němé choroby. Většina pracovišť doporučuje v takovém případě observaci a časté sonografické kontroly s eventuální budoucí operací. Nelze zapomenout, že všechna zbytečná vyšetření a zákroky vedou k oddálení samotné transplantace, čímž vzrůstá riziko vzniku nových komplikací léčby dialyzačními metodami. Závažným problémem je chronická pankreatitida. Toto onemocnění může po transplantaci vyústit v život ohrožující stav. Proto všichni tito nemocní musí být vyšetřeni břišním chirurgem a gastroenterologem. Je třeba doplnit zobrazovací a endoskopická 54

55 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 a Anti-HCV+ HCV RNA+ HCV RNA neg biopsie jater dekompenzovaná cirhóza kompenzovaná cirhóza chronická hepatitida normální ALT Pegylovaný interferon kombinovaná transplantace žádná transplantace TRANSPLANTACE LEDVINY b HBsAg+ biopsie jater dekompenzovaná cirhóza kompenzovaná cirhóza chronická hepatitida bez hepatitidy Lamivudine Lamivudine Lamivudine kombinovaná transplantace transplantace ledviny Lamivudine klinická rezistence Lamivudine Adefovir Obr. 4.5 Algoritmus vyšetření nemocných s chronickými hepatitidami a rozhodování u chronické hepatitidy typu C b rozhodování u chronické hepatitidy typu B 55

56 4 Transplantace ledviny v klinické praxi vyšetření, ale ke každému případu je třeba přistupovat individuálně. Jednoduchá doporučení k dispozici nejsou Maligní onemocnění v anamnéze Samotná anamnéza maligního onemocnění před transplantací nepředstavuje jednoznačnou kontraindikaci zařazení na čekací listinu k transplantaci ledviny. Protože neexistují žádné prospektivní studie, jsou k dispozici jen údaje z registrů. Z nich vyplývá, že pokud nemocní čekají po určitou dobu před vlastní transplantací, sníží se významně riziko rekurence nádoru a u těchto nemocných převáží výhody transplantace před ponecháním nemocných na dialýze. Nemocní s anamnézou malignity ale musí mít ukončenu odpovídající onkologickou léčbu. Od ukončení léčby po zařazení do čekací listiny je třeba vyčkat 2 5 let (podle typu nádoru) s cílem snížit riziko vzniku pozdních metastáz (tab. 4.5). Aktuálně před vlastním zařazením je provedeno onkologické vyšetření, které musí vyloučit přítomnost původního onemocnění nebo vzdálených metastáz. I po zařazení na čekací listinu je ale třeba nemocné onkologicky sledovat. Tab. 4.5 Doporučení pro zařazování nemocných do čekací listiny s anamnézou malignity čekání obvyklá doba čekání 2 roky bez čekání čekání delší než 2 roky (obvykle 5 let) malignita většina malignit incidentální renální karcinom karcinom in situ low-grade karcinom měchýře bazaliom melanom karcinom prsu kolorektální karcinom karcinom dělohy 4.11 Plicní onemocnění V případě anamnézy anebo podezření z chronické obstrukční plicní choroby je stejně tak jako před každou jinou operací indikováno spirometrické vyšetření. Příznaky spojené s alergickým astmatem se většinou po transplantaci vzhledem k podávané imunosupresi zmírní. Všichni kuřáci by měli urychleně se svým návykem přestat, protože je známo, že aktivní kuřáci mají po transplantaci pětinásobně vyšší riziko plicních komplikací, nehledě na fakt, že po transplantaci mají kuřáci významně omezené přežití a dokonce i přežití transplantované ledviny [9]. Vzhledem k dlouhé době strávené na čekací listině je v USA dokonce v některých tamních centrech doporučováno aktivní kuřáky do čekací listiny vůbec nezařazovat. 56

57 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování Vyšetření histokompatibility Cílem tohoto vyšetření je odhalit takové potenciální dvojice dárců a příjemců, které by z důvodů malé shody v leukocytárních antigenech byly v riziku omezeného přežití transplantované ledviny. Neshoda v AB0 systému může vyústit v akcelerovanou hyperakutní rejekci, a proto je stanovení krevní skupiny prvním z vyšetření. U všech potenciálních dárců (žijících i kadáverozních), stejně tak jako u všech příjemců jsou stanovovány HLA-A, B a DR antigeny hlavního histokompatibilitního systému. Je známo, že úplná shoda v 6 antigenech je v případě kadáverozních transplantací spojena se zlepšením přežití štěpů během 3 10 let o 5 10 %. Před zařazením do čekací listiny k transplantaci ledviny a poté průběžně čtyřikrát do roka je u pacientů stanovována přítomnost protilátek proti HLA antigenům. Tyto protilátky se mohou objevit po předchozích transplantacích, transfuzích, po graviditách, výjimečně bez známé příčiny. Přítomnost protilátek IgG proti HLA-A a B antigenům (tzv. I třídy) je spojena s hyperakutní rejekcí. IgM protilátky jsou z velké většiny autoimunitního původu a nejsou namířené proti HLA. Tyto autoprotilátky (např. při SLE) mohou způsobit falešně pozitivní výsledek v crossmatch testu, a proto byly zavedeny metodiky pro jejich inaktivaci (PRA a crossmatch s DTT, viz níže). U nemocných s vysokými protilátkami proti HLA je nález vhodného kompatibilního dárce pro transplantaci velmi obtížný. Proto je tak důležité dodržovat zásady omezující riziko alosenzitivizace u každého nefrologického pacienta, u kterého by v budoucnu transplantace ledviny připadala v úvahu (eliminace léčby renální anémie transfuzemi, pokud jsou nezbytné, je třeba podávat deleukotizované přípravky, co možná nejvyšší shoda v HLA antigenech mezi dárcem a příjemcem rovněž snižuje riziko tvorby protilátek proti HLA před další transplantací). Protilátky proti HLA antigenům II. třídy (HLA-DR) hrají zřejmě významnou roli nikoliv v hyperakutní rejekci (celulární), nýbrž v rejekci zprostředkované protilátkami (humorální). Proto nejsou transplantace při evidenci těchto protilátek doporučovány. V současnosti jsou dostupné postupy jak překonat negativní vliv protilátek proti antigenům I. a II. třídy nebo proti krevně skupinovým antigenům. Lze toho využít při přípravě transplantace od žijícího dárce, který má tyto protilátky přítomny (neshoda v AB0 systému nebo pozitivní crossmatch). Dobrých výsledků bylo dosaženo s kombinací plazmaferéz, aplikací intravenózních imunoglobulinů a podání monoklonální protilátky proti znaku CD-20 (rituximab), který se vyskytuje na B-lymfocytech. Tato léčba je velmi finančně nákladná, a proto se u nás tento postup zatím uplatňuje jen při léčbě akutních humorálních rejekcí po transplantaci ledviny Vyšetřovací metodiky v HLA laboratoři Antonij Slavčev HLA typizace Shoda v HLA systému mezi dárcem a příjemcem má pozitivní vliv pro dlouhodobé přežití transplantovaných orgánů (ledviny, srdce, pankreatu) [10]. U transplantací kmenových buněk je shoda v HLA mezi dárcem a příjemcem na úrovni alel ( high resolution ) důležitá pro snížení rizika reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Sérologická typizace, i když postupně ztrácí na významu, je zatím dostačující pro určení HLA antigenů I. třídy pro transplantace orgánů. 57

58 4 Transplantace ledviny v klinické praxi Postup klasické komplement-dependentní metodiky (CDC) uvádíme zde. Na Terasakiho destičkách se inkubují buňky s typizačními séry, přidává se králičí komplement a reakce antigen-protilátka (poměr živé/mrtvé buňky), tj. přítomnost nebo nepřítomnost určitého HLA antigenu, se odečítá světelným nebo fluorescenčním mikroskopem [11] (obr. 4.6). Mikroskopické hodnocení reakce se provádí podle stupnice (tab. 4.6). HLA antisérum pozitivní reakce negativní reakce komplement-dependentní buněčná lýza c c c c c c barvení eozinem c c c c Obr. 4.6 Princip klasické komplement-dependentní cytotoxické metodiky. V přítomnosti HLA antigenu a vazby protilátky dochází po přidání komplementu k lýze buňky. V nepřítomnosti antigenu se protilátky neváží a buňky zůstávají živé Tab. 4.6 Hodnocení mikrolymfocytotoxické reakce. Každá Terasakiho destička má šedesát jamek, do každé jamky se pipetuje postupně sérum, buňky, komplement a barva (eozin nebo ethidium bromid) hodnocení reakce % úmrtnosti interpretace 0 / neurčeno % negativní % slabě pozitivní % pozitivní % pozitivní % silně pozitivní Protože HLA antigeny mají komplexní strukturu a více než jednu antigenní determinantu na svém povrchu, mohou někdy společné determinanty mezi různými HLA antigeny typizaci zkomplikovat, je to tzv. zkřížená-reaktivita mezi HLA antigeny (A2 a A28, B7 a B27, B35 a B53 atd.). Pro sérologickou techniku je rov- 58

59 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 Obr. 4.7 HLA typizace pomocí PCR-SSP. Pozitivní reakcí jsou svítící PCR produkty, které po elektroforéze mají specifické pozice v gelu podle své délky něž limitující, že jsou zapotřebí živé buňky s výraznou povrchovou expresí HLA antigenů (lymfocyty). Po objevu PCR (polymerase chain reaction, polymerázová řetězová reakce) v 80. letech minulého století, se dnes pro typizaci HLA antigenů I. a II. třídy rutinně používají molekulárně biologické metody. Analýza HLA polymorfismů pomocí DNA technik má řadu výhod ve srovnání se sérologickými metodikami. Molekulárně biologické techniky umožňují typizaci mnohem větší palety vzorků, protože životnost buněk a exprese HLA antigenů nejsou relevantní. Kromě toho, pomocí DNA metodik se dají stanovovat HLA antigeny (a jejich varianty), proti kterým není možné vyrobit typizační séra. V HLA laboratoři se většinou aplikují PCR metodiky za použití sekvenčně specifických primerů (PCR- SSP) a sekvenčně specifických oligonukleotidů (PCR-SSO). Pro potřeby transplantace kmenových buněk a definici nových alel se provádí sekvenování HLA genů. PCR- SSP technika využívá dvojice primerů (to jsou sekvence nukleotidů o délce přibližně 20 nukleotidů), které jsou komplementární polymorfním (variantním) sekvencím DNA testovaného vzorku. Pozice těchto polymorfních sekvencí jsou vybrané tak, aby byly specifické pro určitou alelu nebo skupinu alel (alela je varianta HLA genu). V případě komplementarity primerů (přítomnosti určitého HLA genu) dochází k produkci specifického PCR produktu, který je pak detekován elektroforeticky v agarózovém gelu obsahující ethidium bromid (obr. 4.7). Metodika PCR-SSO využívá značené sekvenčně-specifické próby, které v případě komplementarity váží PCR produkt testovaného vzorku. Próby značené biotinem jsou následně detekovány konjugovaným streptavidinem s enzymem (alkalická fosfatáza, HRP atd.). Každá DNA metodika má své přednosti a výhody aplikace; detailní porovnání technik přesahuje rámec tohoto stručného přehledu [12]. Panel-reaktivní protilátky (PRA) a crossmatch test U čekatelů na transplantaci orgánů, jak bylo uvedeno výše, se provádí v pravidelných intervalech vyšetření (screening) protilátek proti HLA [13]. Stanovení frekvencí PRA je důležitý údaj, který i přes někdy neuspokojivou porovnatelnost mezi jednotlivými HLA laboratořemi, přispívá k vyhodnocení imunologického rizika vzniku rejekce a selhání transplantované ledviny. Séra se testují za využití buněčného panelu ( buněk se známými HLA antigeny) pomocí klasické CDC metodiky. Pro eliminaci falešné pozitivity v CDC testu způsobenou auto-igm protilátkami se séra inkubují s ditiotreitolem (DTT), který inaktivuje IgM štěpením S-S vazeb mezi jednotlivými subjednotkami IgM molekuly. PRA se vyjadřují v procentech a odrážejí reaktivitu séra vůči panelu, který musí mít složení odpovídající frekvenci HLA antigenů v dané populaci. Variace v hodnotách PRA mezi jednotlivými HLA laboratořemi (když se testuje např. jeden pacient) jsou způsobeny rozdílným zastoupením jednotlivých HLA antigenů v panelu. 59

60 4 Transplantace ledviny v klinické praxi alkalická fosfatáza anti-igg anti-hla HLA I. třídy HLA II. třídy Obr. 4.8 Schéma ELISA-LAT metodiky. Protilátky proti HLA jsou zachycené na HLA molekulách a následně detekovány anti-igg protilátkou značenou alkalickou fosfatázou V některých případech je možné pomocí sérologického screeningu definovat HLA specificitu protilátek, což je velmi důležitá informace pro vyloučení nevhodných dárců orgánů, kteří exprimují určitý HLA antigen (pozitivní crossmatch). V posledních letech byly vyvinuté nové technologie pro detekci a charakterizaci HLA protilátek za využití ELISA a průtokové cytometrie (LAT, Flow-PRA, Luminex). Tyto techniky jsou výrazně citlivější než CDC, navíc je s jejich pomocí možné určit specificitu HLA protilátek jen za 2 3 hodiny. HLA molekuly (izolované z buněčných linií či syntetizované rekombinantně) jsou navázány na polystyrenové destičky nebo mikrokuličky. Detekce HLA protilátek se pak provádí pomocí protilátek, značených enzymem nebo fluoresceinem (obr. 4.8). Následuje vyhodnocení reakce ELISA speciální čtečkou (tzv. readerem) nebo průtokovým cytometrem. Specificita protilátek se matematicky vyhodnocuje za využití počítačových programů. Aplikace těchto senzitivních technik, které jsou ale někdy velmi drahé, je nezbytná u rizikových pacientů po opakovaných transplantacích a u pacientů s humorální rejekcí. Standardní crossmatch test (CM) neboli křížová zkouška, je nejdůležitějším testem, který provádí HLA laboratoř před transplantací ledviny. Pro vyloučení reaktivity auto-igm protilátek se vždy před zařazením do čekací listiny provádí autologní CM (v přítomnosti autoprotilátek je autologní CM pozitivní) a CM s DTT. Metodicky je standardní CM identický s CDC technikou (viz výše) a je nezbytný pro detekci preformovaných protilátek proti HLA a vyloučení hyperakutní rejekce. Pozitivita v klasickém CDC testu se považuje ve většině transplantačních center za absolutní kontraindikaci k transplantaci. V praxi je už také rozšířený crossmatch test za použití průtokové cyto metrie (FCXM). I když metodiky provedení se v různých laboratořích liší, FCXM je několikanásobně (až 100krát) citlivější než klasická CDC metodika, navíc zachycuje komplement-nevážící (necytotoxické) protilátky. Provádí se běžně u pacientů před transplantací ledviny od živých dárců a u rizikových příjemců po opakovaných transplantacích a/nebo s humorální rejekcí (obr. 4.9). Sérum pacienta a kontrolní séra (negativní a pozitivní kontrola) se inkubují s buněčnou suspenzí 60

61 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 anti-hu IgC FITC anti-donor Ab CD3 antigen HLA nebo non-hla antigen T ly anti-cd3-pe MoAb CD3 + lymfocyt Obr. 4.9 Schéma metody FCXM dárce. Přidává se pak fluorescenčně značená protilátka proti lidským imunoglobulinům. T případně i B-lymfo cyty se značí monoklonálními protilátkami proti CD3 resp. CD19 antigenům. Analýza dvoubarevné (resp. tříbarevné) fluorescence probíhá na průtokovém cytometru. Pozitivita/negativita vzorku se vyhodnocuje nejčastěji na základě channel shift v FL1 (fluorescence FITC) v porovnání s negativní kontrolou. FCXM je velmi spolehlivá metoda, která je vhodná pro sledování léčby pacientů s humorální rejekcí, navíc není ovlivnitelná (falešně pozitivní jako CDC metodika) léčbou pacientů antitymocytárním globulinem (ATG). Problémem FCXM je obtížná standardizace a z toho důvodu špatná porovnatelnost výsledků mezi jednotlivými HLA laboratořemi Sledování nemocných zařazených v čekací listině Mnoho nemocných čeká na transplantaci řadu let a je jasné, že se jejich zdravotní stav v průběhu té doby mění. Proto je třeba nemocné řádně vyšetřovat i během čekání na transplantaci. Řada vyšetření se provádí rutinně v rámci pravidelné dialyzační léčby a jsou uvedeny v platných doporučeních léčby těchto nemocných (K/DOQI, EBPG). Neexistují žádná doporučení pro zvláštní vyšetřování nemocných již zařazených v čekací listině, ale přesto musíme klást důraz na onkologický screening a opakovaná vyšetření kardiovaskulárního aparátu (viz výše). Všechny významné změny zdravotního stavu je vhodné konzultovat s lékařem transplantačního centra, případně znovu nemocné vyšetřit v předtransplantační ambulanci. Naštěstí je čekací doba na transplantaci ledviny v ČR pro většinu nemocných výrazně kratší než v zahraničí. 61

62 4 Transplantace ledviny v klinické praxi 4.14 Bezprostřední vyšetření a příprava nemocného před transplantací Vzhledem k tomu, že vyšetření před zařazením do čekací listiny předchází vlastní transplantaci většinou o mnoho měsíců a často i o několik let, bezprostřední vyšetření před vlastním výkonem je velmi důležité. Cílem tohoto vyšetření, které provádí lékaři transplantačního centra, nefrolog ve spolupráci s chirurgem, je odhalit aktuální stav nemocného, zjistit nové kontraindikace transplantace (např. akutní infekci) a stanovit imunosupresivní a profylaktické režimy. Přestože transplantace ledviny probíhá jako akutní výkon, má charakter elektivní léčebné metody. To znamená, že u nemocného ve stavu, který by mohl zvýšit riziko komplikací po a/nebo během operace, nebo ve stavu, který by ohrozil případný rozvoj funkce ledvinného štěpu, je transplantace kontraindikována. Vyšetření nemocného se skládá z běžného fyzikálního vyšetření, z pomocných metod je nezbytné provést základní biochemické vyšetření, elektrokardiogram, RTG srdce a plic, zavedení centrálního žilního katétru (v. jugularis interna), případně krátkou bezheparinovou hemodialýzu k úpravě kalémie. Většina center se snaží předtransplantační hemodialýze vyhnout, jednak vzhledem k úspoře cenného času a jednak pro aktivaci cytokinů, ke které při hemodialýzách dochází. U nemocných léčených CAPD je roztok bezprostředně před výkonem vypuštěn. Součástí předtransplantačních vyšetření je informování nemocného o povaze chirurgického výkonu, vedení anestezie a pooperačním sledování. Nemocný by v této době měl také podepsat informovaný souhlas se zákrokem, který ho čeká. Literatura 1. Danovitch, GM., Hariharan, S., Pirsch, JD., Rush, D., Roth, D., Ramos, E., Starling, RC., Cangro, C., Weir, MR. Clinical Practice Guidelines Committee of the American Society of Transplantation. Management of the waiting list for cadaveric kidney transplants: report of a survey and recommendations by the Clinical Practice Guidelines Committee of the American Society of Transplantation. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13(2), p EBPG (European Expert Group on Renal Transplantation); European Renal Association (ERA-EDTA); European Society for Organ Transplantation (ESOT). European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (part 1). Nephrol. Dial. Transplant., 2000, 15 Suppl 7, p EBPG.NDT Meier-Kriesche, HU., Kaplan, B. Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation, 2002, 74(10), p Kasiske, BL., Malik, MA., Herzog, CA. Risk-stratified screening for ischemic heart disease in kidney transplant candidates. Transplantation, 2005, 80(6), p Wuthrich, RP. Factor V Leiden mutation: potential thrombogenic role in renal vein, dialysis graft and transplant vascular thrombosis. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2001, 10(3), p

63 Zařazování nemocných na čekací listinu k transplantaci ledviny a jejich sledování 4 7. Gane, E., Pilmore, H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation, 2002, 74(4), p Gore, JL., Pham, PT., Danovitch, GM., Wilkinson, AH., Rosenthal, JT., Lipshutz, GS., Singer, JS. Obesity and outcome following renal transplantation. Am. J. Transplant., 2006, 6, p Kasiske, BL., Klinger, D. Cigarette smoking in renal transplant recipients. J. Am. Soc. Nephrol., 2000, 11(4), p Opelz, G., Wujciak, T., Dohler, B., Scherer, S., Mytilineos, J. HLA compatibility and organ transplant survival. Collaborative Transplant Study. Rev. Immunogenet., 1999, 1(3), p Dyer, PA., Middleton, D. Histocompatibility Testing. Oxford: Oxford Univ. Press, Middleton, D. Current and emerging technology for HLA typing. Int. J. Hematol., 2002, 76, (Suppl 2), p Martin, S., Claas, F. Antibodies and crossmatching for transplantation. In: Dyer, PA., Middleton, D. (eds) Histocompatibility Testing. Oxford: Oxford Univ. Press, 1993, p

64

65 5 5 Dárci ledvin Základní podmínkou každé transplantace ledviny je vyhledání dárce. Prvními dárci ledvin k transplantacím ledvin byli příbuzní nemocných připravovaných k transplantaci. Podobně tomu bylo i u nás. Od počátku sedmdesátých let minulého století se rozvinul program transplantací ledvin od dárců se smrtí mozku (zemřelých dárců, kadáverozní orgány). Tento program u nás v současnosti dominuje. Transplantace ledvin od žijících dárců představují možnost, jak vyřešit nesoulad mezi narůstajícími počty pacientů v čekací listině a nedostatkem vhodných orgánů. V posledních letech dochází ve světě k nárůstu počtu transplantací od žijících dárců (příbuzných i emotivních) a podobně je tomu i u nás. 5.1 Zemřelí dárci orgánů Eva Pokorná Patofyziologické změny provázející smrt mozku Smrt mozku je komplexní proces, který dramaticky mění fyziologické, buněčné a biochemické funkce všech orgánových systémů (tab. 5.1). Klinický obraz smrti mozku zahrnuje rychlé změny krevního tlaku od hypertenze k hypotenzi, koagulopatii, hypoxii, hypotermii a odchylky hladin řady elektrolytů. V minulosti byla péče o zemřelého dárce orgánů směrována především k normalizaci hrubých fyziologických a biochemických parametrů (krevního tlaku, sérové koncentrace sodíku a hodnot jaterních transamináz). V současné době jsou patofyziologické změny provázející a následující smrt mozku považovány za inflamatorní (zánětlivé) změny, které způsobují poruchy na buněčné a molekulární úrovni. A právě ty mohou významně ovlivnit výsledky transplantací kadáverozních orgánů. Navíc je smrt mozku diagnostikována často až po odeznění kaskády těchto dějů, a tudíž již po významném poškození orgánů. Pro optimální krátkodobé a dlouhodobé výsledky transplantace kadáverozních orgánů je proto nezbytné důkladné pochopení biologické podstaty smrti mozku. Smrt mozku není v současné době považována za okrajovou příčinu vedoucí k aloimunitní odpovědi organismu po transplantaci orgánu. Je počátečním stimulem, který startuje řadu dějů vedoucích k alogennímu rozpoznání a k imunitní odpovědi organismu proti cizorodému orgánu. 65

66 5 Transplantace ledviny v klinické praxi Tab. 5.1 Fyziologické změny po smrti mozku [1] typ změny neurologické kardiopulmonální endokrinní a metabolické hematologické změny jiné fyziologický důsledek zvýšení intrakraniálního tlaku hypertenze následovaná hypotenzí tachykardie bradykardie arytmie (předčasné stahy komor, asystolie) dysfunkce myokardu ischémie myokardu zvýšený plicní arteriální tlak plicní edém zástava srdce snížení aerobního metabolismu zvýšení anaerobního metabolismu snížení cirkulujících hormonů diabetes insipidus hypofýzy elektrolytové poruchy hyponatrémie hypokalémie hypomagnezémie hypokalcémie hypofosfatémie hyperglykémie koagulopatie diseminovaná intravaskulární koagulace diluce faktorů a destiček hypertermie následovaná hypotermií Vzhledem k tomu, že smrt mozku je provázena řadou dějů, které ve svém důsledku ovlivňují krátkodobé i dlouhodobé výsledky transplantací ledvin, je následující text podrobněji věnován těmto změnám i konkrétně jevům, ke kterým dochází v souvislosti se smrtí mozku v ledvinách. Již před mnoha lety byly zaznamenány fyziologické a klinické změny, které bezprostředně předcházejí smrti mozku a jsou způsobeny enormním zvýšením intrakraniálního tlaku. Je dobře známo a popsáno tzv. Cushingovo trias, které zahrnuje hypertenzi, bradykardii a změny dýchání. Zvýšení průměrného arteriálního tlaku, které se často objevuje před smrtí mozku pacienta, je způsobeno konečnou snahou zachovat perfuzi mozkovými cévami navzdory prudce zvýšenému intrakraniálnímu tlaku. Bradykardie je výsledkem aktivace parasympatického nervového systému baroreceptory a reflexního zpomalení srdeční frekvence. V posledních několika desetiletích byly popsány modely smrti mozku, které poskytly detailnější pohled na fyziologické změny provázející smrt mozku. Shivalkar [2] použil se spolupracovníky psí model a porovnával smrt mozku, způsobenou postupným zvýšením intrakraniálního tlaku, 66

67 Dárci ledvin 5 se smrtí mozku způsobenou explozivním zvýšením intrakraniálního tlaku. Zajímavé bylo, že míra zvýšení intrakraniálního tlaku ovlivnila stupeň fyziologických poruch, ale sekvence těchto pochodů byla stejná. Při závažném poškození mozku dochází k jeho herniaci, která způsobuje progresivní ischemické poškození centrálního nervového systému. Toto poškození začíná supratentoriálně a šíří se dále kaudálně až do klíčových oblastí mozkového kmene pontu a prodloužené míchy. Nakonec dosáhne až do spinální míchy. Po selhání Cushingova reflexu k udržení mozkové perfuze a po vzniku ischémie mozku dochází k aktivaci parasympatiku. Vzniká progresivní bradykardie, hypotenze a centrální změny dýchání, způsobené rozšířením ischemické zóny do oblastí dýchacích center středního mozku. Jakmile ischémie dosáhne distální části středního mozku, kde se nacházejí vagová kardiomotorická centra, dojde ke zničení zdroje vagálního impulzu. Poté je parasympatická aktivita ukončena. V následujícím období několika minut až hodin dojde k převaze nevyvážené stimulace sympatického nervového systému. Tento klinický fenomén, nazývaný autonomní bouře, je charakterizován tachykardií, hypertenzí, hypertermií a dramaticky zvýšeným srdečním výdejem [2]. Po ztrátě funkce baroreceptorů dochází k úplnému rozpojení činnosti autonomního a kardiovaskulárního systému [3]. Orgány jsou vystaveny intenzivní sympatické stimulaci přímou neurální aktivitou a/nebo endogenními katecholaminy. U krys se po smrti mozku zvýší koncentrace noradrenalinu 22krát a koncentrace adrenalinu dokonce 148násobně [4]. Konečná ischémie orgánů je způsobena zvýšenou cévní rezistencí při zvýšeném perfuzním tlaku. U krys dochází ke čtyřnásobnému zvýšení cévní rezistence v ledvinách, devítinásobnému ve slezině, dva a půl násobně se zvyšuje rezistence v jejunu, trojnásobně v tlustém střevě a dvojnásobně v játrech. Metabolismus přechází z aerobního do anaerobního, zvyšuje se koncentrace kalcia v cytoplazmě, snižuje se buněčný obsah adenozintrifosfátu (ATP) a dále dochází k akumulaci laktátu, depleci jaterních zásob glykogenu, vytváření volných radikálů, poikilotermické ztrátě teplotní regulace a změnám mitochondriálních membrán [5]. Následný výrazný pokles sympatických impulzů indukuje normotenzní/hypotenzní fázi. Mezi nesčetné příčiny této hypotenze patří ztráta autonomní regulace periferních cév a z toho vyplývající neinhibovaná vazodilatace a snížený inotropní výkon srdce. K tomu dochází částečně také následkem závažné deplece katecholaminů a vnitřního poranění myokardu, které je obvyklé v průběhu autonomní bouře. Období autonomního chaosu bylo dokumentováno v průběhu smrti mozku u 50 % pacientů. Nedostatečná periferní perfuze je nepochybně mnohem častější. Důležité je, že stupeň hemodynamické poruchy a s ní spojené důsledky jsou závislé na rychlosti smrti mozku, míře zvýšení IKT a eventuálně specifickém druhu zvířecího modelu. Je však jasné, že počáteční a následující hemodynamické změny přispívají k závažnému ischemickému poškození orgánů dárce a k poruše jejich funkce po transplantaci Funkce ledvin Ischémie mozkového kmene, způsobená herniací, je následována náhlým poklesem volných cirkulujících hormonů hypofýzy. V důsledku nedostatku antidiuretického hormonu (ADH) vzniká diabetes insipidus a odhaduje se, že k němu dochází zhruba u 87 % pacientů po smrti mozku následkem traumatu nebo v důsledku celkové ischémie. Diabetes insipidus se klinicky projevuje polyurií, hypoosmolaritou moče, hyperosmolalitou séra a normálním vylučováním sodíku. Vzácně se může syndrom 67

68 5 Transplantace ledviny v klinické praxi nepřiměřené sekrece ADH projevit natriurézou, nízkou osmolalitou séra a diluční hyponatrémií. Někdy se může vyskytnout syndrom podobný syndromu nepřiměřené sekrece ADH, tzv. syndrom mozkové ztráty soli, který je charakterizován deplecí extracelulárního objemu. Fyziologické účinky smrti mozku na renální funkci se jinak řídí výše popsanými hemodynamickými změnami. Ve studii 20 pacientů s diagnózou smrti mozku, kteří byli léčeni po dobu až 48 dnů, dokázal Nagareda a kol. [6] v prvních 14 dnech po smrti farmakologicky udržet normální renální funkci s mírnou hyponatrémií a hypoosmolalitou moče. Patologické vyšetření prokázalo progresivní vakuolární degeneraci, acidofilní degeneraci, atrofii a nekrózu tubulárního epitelu, postihující nejvíce distální tubuly. Proliferace intimy arterií se nejčastěji objevovala za 3 dny po smrti a postihovala % arterií. Glomerulární hyperémie byla zaznamenána nejčastěji okamžitě po smrti mozku, ale postupně vymizela. Intersticiální fibróza byla nejrozsáhlejší při přítomnosti velkého lymfocytárního intersticiálního infiltrátu za 14 dnů po smrti mozku. Lepší rozvoj funkce i přežívání štěpu ledviny od žijícího dárce v porovnání s kadáverozním štěpem je dalším argumentem pro vnímání smrti mozku jako faktoru přispívajícího k horší funkci štěpu po transplantaci. Molekulární a buněčná charakteristika smrti mozku prokázala, že jde o dynamický zánětlivý proces. V roce 1999 zkoumal Van der Hoeven a kol. [7] na modelu smrti mozku u krysy expresi zánětlivých markerů v játrech a v ledvinách. Tito vědci zjistili zvýšené tkáňové hladiny okamžitých časných genů c-fos a c-jun, VCAM-1, ICAM-1 a zvýšenou infiltraci CD45, CD4 a CD8 leukocyty. Tyto práce ukazují, že smrt mozku je spojena s obrovskou aktivací imunitního systému a může způsobovat zvýšenou aloimunitní reaktivitu po transplantaci orgánů od zemřelého dárce. Kusak se spolupracovníky [8] provedl klíčovou studii, ve které na krysím modelu porovnával funkci izograftů ledvin, získaných od žijících dárců, s izografty získanými od dárců po smrti mozku. U izograftů od dárců po smrti mozku zjistil vyšší výskyt i závažnost rejekce, zvýšenou leukocytární infiltraci, indukci obou, jak P, tak E selektinů, a zvýšenou expresi interleukinu-1 a messenger RNA pro zánětlivý protein-1 makrofágů. Dále předpokládá, že intenzivní neimunitní zánětlivá reakce dárce po smrti mozku může později vyvolávat imunitní reaktivitu. Tato zjištění byla potvrzena několika dalšími studiemi, které je rozšířily i na aloimunitní reaktivitu a chronickou rejekci. Další práce sledovaly v paralelní humánní studii podobné markery ve vzorcích z pretransplantační biopsie ledvin kadáverozních a žijících dárců. Opět byla v kadáverozních ledvinách nalezena významně zvýšená exprese E-selektinu, ICAM-1, VCAM-1 a HLA-DR antigenů. Zvýšená exprese byla v úzké souvislosti s časnou akutní rejekcí [9]. Pratschke a kol. [10] použil ve studii, která zkoumala léčebnou intervenci nasměrovanou na modulaci imunitní aktivace po smrti mozku, krysí model kadáverozního a žijícího dárce ledviny. Okamžitě po smrti mozku byli někteří dárci léčeni kortikosteroidy, aby se zablokovalo zánětlivé uvolnění cytokinů, nebo podáním solubilního ligandu P-selektinu jako kompetitivního inhibitoru adheze buněk, zprostředkované selektinem. Tato studie prokázala, že podání kortikosteroidů a ligandů významně zvyšuje přežití a snižuje intenzitu reperfuzního poškození, výskyt rejekce a hladiny messenger RNA pro zánětlivé mediátory. Na základě dostupných údajů není pochyb, že smrt mozku zahajuje systémovou imunitní aktivaci, která po transplantaci spouští aloimunitní reaktivitu. 68

69 Dárci ledvin Intenzivní péče o potenciálního dárce orgánů Úvaha o možném dárcovství orgánů u pacienta s nevratným poškozením mozku by měla být učiněna co nejdříve, nejlépe ve velmi časném stadiu stanovení smrti mozku. Před stanovením smrti mozku existují jasné priority léčebného postupu; nicméně v okamžiku splnění neurologických známek smrti mozku se tyto priority dramaticky mění a přecházejí od intenzivní léčby poranění mozku a zachování života pacienta k ochraně a léčbě některých určitých orgánů. Mnohé základní principy intenzivní péče zůstávají nezměněny, zejména zásady hemodynamické léčby, mechanické ventilace a prevence infekčních komplikací. Avšak velké fyziologické změny, které doprovázejí proces smrti mozku, často významně komplikují léčbu. Navíc léčba navržená pro optimální zachování funkce určitého orgánu je často v konfliktu s léčbou optimální pro orgán jiný. Například hemodynamické parametry požadované břišními chirurgy jsou přesně opačné než cílové hodnoty hemodynamických parametrů preferovaných hrudními chirurgy. Velmi důležitý je též časový faktor. Odhaduje se, že i přes veškerou snahu o zachování homeostázy dárce, dochází nejčastěji v průběhu 48 až 72 hodin po stanovení smrti mozku k rozvoji terminální arytmie, refrakterní vůči léčbě. Je důležité, aby všechny poruchy byly včas rozpoznány a aby byla rychle zahájena jejich účinná léčba a monitorování Hlavní zásady péče o zemřelého dárce orgánů Hlavním cílem péče o dárce orgánů je udržení správné činnosti orgánů, které budou odebrány a transplantovány. Vzhledem k tomu, že jde o jedince se smrtí mozku, která má svoje důsledky i v klinickém stavu dárce, některé medicínské postupy se odlišují od péče o pacienta v hlubokém bezvědomí. Důležité je udržet správnou perfuzi orgánů (zvládnout hemodynamickou instabilitu), ventilaci a oxygenaci, a monitorovat a léčit změny vnitřního prostřední dárce vznikající v důsledku hormonálních změn při smrti mozku. Monitorace zemřelého dárce U dárce by měly být kontinuálně monitorovány elektrokardiografická křivka, tlak krve, centrální žilní tlak, saturace kyslíku v periferní krvi, hodinová diuréza, tělesná teplota a dále by měly být pravidelně kontrolovány hodnoty krevních plynů, iontů a ostatních laboratorních parametrů. Cílové hodnoty, které by měly být u jednotlivých parametrů dosaženy, jsou uvedeny v tab Péče o hemodynamiku dárce Péče o hemodynamiku dárce je zásadním léčebným opatřením, které je nezbytné k dobré funkci orgánů, které budou odebírány a transplantovány příjemcům. U jedinců se smrtí mozku dochází k oběhové nestabilitě, která se nejčastěji manifestuje hypotenzí. Hlavním opatřením k prevenci a léčbě hypotenze u potenciálního dárce orgánů je doplnění volumu a teprve po té nasazení inotropik. Centrální žilní tlak by se měl pohybovat okolo 10 mm Hg. U dárce plic je nutno centrální žilní tlak monitorovat pečlivěji, aby nedošlo ke zhoršení ventilačních parametrů v důsledku počínajícího plicního edému. Jedním z prvních opatření je zabránění velkým ztrátám tekutin močí při polyurii, která je důsledkem centrálního diabetu insipidu (viz další kapitola). Dále je 69

70 5 Transplantace ledviny v klinické praxi Tab. 5.2 Monitorace zemřelého dárce orgánů monitorace elektrokardiogram tlak krve výhodou je invazivní monitorování cestou a. radialis centrální žilní tlak saturace kyslíku v periferní krvi po 2 diuréza tělesná teplota (centrální) > 36 C pravidelné kontroly krevních plynů, krevního obrazu, iontogramu, jaterních enzymů a kreatininu cílové hodnoty sinusový rytmus frekvence < 100 tepů/minutu systolický TK > 100 mm Hg střední arteriální TK > 60 mm Hg 8 12 mm Hg > 100 mm Hg > 1 ml/kg hmotnosti hemoglobin > 100 g/l fyziologická rozmezí při abnormálních hodnotách je nutno vždy posuzovat dynamiku změn vhodné podávat krystalické roztoky se substitucí iontů podle mineralogramu, dále koloidní roztoky (HES, Haemacel), popřípadě krevní převody. V případě, že po doplnění volumu nedošlo k normalizaci krevního tlaku, je nutné nasadit inotropní podporu. Obecným pravidlem je podávat inotropika v nejnižších možných dávkách či zvolit jejich vhodnou kombinaci. Jejich doporučené dávky u potenciálních dárců orgánů jsou uvedeny v tabulce 5.3. Tab. 5.3 Doporučené dávky katecholaminů u potenciálních dárců orgánů inotropikum dopamin dobutamin noradrenalin adrenalin doporučená dávka < 10 μg/kg/min < 15 μg/kg/min < 0,1 μg/kg/min < 0,1 μg/kg/min Pro dárce orgánů (s výjimkou dárců srdce, popřípadě plic) nejsou stanoveny horní hranice dávky inotropní podpory, důležité je udržení perfuze orgánů, u ledvin zachování diurézy apod. U oběhově nestabilních dárců je vhodné zvážit též nasazení vazopresinu. U potenciálních dárců orgánů se vyskytuje i systémová hypertenze, především v období tzv. katecholaminové bouře v důsledku mechanismů, které vedou ke smrti mozku. Hypertenze je rovněž významným problémem, vzhledem k tomu, že může vést především k subendokardiálním nekrózám a poškození srdce i ledvin. Často je hypertenze obtížně korigovatelná a antihypertenziva s delším poločasem mohou naopak způsobit protrahovanou hypotenzi, proto se jako léčebné opatření doporučuje podávat kontinuální infuzi s nitráty. Polyurie U jedinců s diagnózou smrti mozku se snižuje až mizí sekrece adiuretického hormonu a přibližně u 75 % dárců se manifestuje centrální diabetes insipidus. Důsledkem 70

71 Dárci ledvin 5 neléčeného diabetu insipidu je hypovolémie, hypokalémie, hyperosmolarita, hypernatrémie, hypofosfatémie, hypokalcémie a hypotermie se všemi následnými především oběhovými důsledky. Léčba centrálního diabetu insipidu u potenciálních dárců spočívá v substituci adiuretinu (DDAVP) a v doplnění volumu. Adiuretin se doporučuje podávat při diuréze > ml/h intranazálně či intravenózně. Ztráty tekutin a iontů diurézou je nutno substituovat roztoky. Vhodné je podávání polovičního fyziologického roztoku doplněného draslíkem (KCl), popřípadě dalšími ionty podle mineralogramu. Hypotermie V důsledku smrti mozku dochází ke ztrátě funkce termoregulačního centra a k poruchám termoregulace. Hypotermie způsobuje poruchy rytmu, oběhovou nestabilitu, chladovou diurézu, poruchy hemokoagulace, Bohrův efekt (posun disociační křivky hemoglobinu doleva a snížení uvolňování kyslíku v tkáních), snížení enzymatické aktivity a snížení metabolismu některých léků. Hlavním preventivním opatřením vzniku a léčbou hypotermie u potenciálních dárců je aktivní zahřívání dárce. Doporučuje se dárce aktivně zahřívat speciálními termovzdušnými podložkami a přikrývkami. V případě, že nejsou dostupné, je vhodné alespoň přidat další obyčejnou přikrývku. Dalším opatřením je zvýšení teploty místnosti. Je nutné si uvědomit, že infuzní roztoky pokojové teploty jsou chladné! Vhodné je proto ohřívat infuze speciálními ohřívacími zařízeními. Léčba polyurie je dalším účinným preventivním a léčebným opatřením hypo termie u potenciálních dárců, neboť polyurie vede i k obrovským tepelným ztrátám. Terapie polyurie je uvedena výše. Hormonální substituční terapie Smrt mozku vede k poruchám funkce hypotalamo-hypofyzární osy a k deficitu hypofyzárních hormonů. K substituci hormonů u potenciálních dárců orgánů se doporučuje podávat kortikosteroidy (dexametazon či metylprednisolon intravenózně) a adiuretin u dárců, kteří mají manifestní polyurii. Stále diskutovaným tématem je podávání hormonů štítné žlázy (T 3, T 4 ). Existuje řada studií, které substituci hormonů štítné žlázy podporují, jiné její význam zpochybňují. Použití tyroidální suplementace se zdá být výhodné u trvale nestabilního dárce nebo u dárce vyžadujícího vysoké dávky presorů k udržení perfuzního tlaku; nicméně údaje, které by podpořily použití tyroxinu u všech pacientů, nejsou k dispozici [11, 12] Diagnostika smrti mozku Smrt mozku byla jako samostatná diagnóza poprvé podrobně popsána v padesátých letech minulého století. I když od této doby uplynulo více než padesát let, není tato diagnóza ve všech zemích chápána zcela identicky. V podstatě se diskutují dvě koncepce, a to koncepce smrti celého mozku a koncepce smrti mozkového kmene. V některých zemích, jako například ve Velké Británii, je smrt mozku potvrzena, je-li na základě klinického vyšetření prokázána smrt mozkového kmene. Jiné země vyžadují některá vyšetření prokazující smrt celého mozku, např. elektroencefalografii, angiografii mozkových cév a jiné [13]. Ve většině zemí se provádí přesně definované vyšetření kmenových reflexů a v případě diagnostických pochybností (například při intoxikaci či léčebném užití vyšších dávek léků ovlivňujících vědomí barbiturátové kóma) je indikována instrumentální metoda k potvrzení diagnózy smrti mozku (tab. 5.4). 71

72 5 Transplantace ledviny v klinické praxi Tab. 5.4 Postup při diagnostice smrti mozku podmínky, za kterých lze uvažovat o diagnóze smrti mozku známá příčina vedoucí k diagnóze smrti mozku těžké strukturální ireverzibilní poškození mozku hluboké bezvědomí, které není účinky léčiv s tlumivým a relaxačním intoxikací způsobeno či působením v míře, která by znemožňovala podmíněno klinické vyšetření metabolickým nebo endokrinním rozvratem, který by byl primární příčinou bezvědomí primárním podchlazením nemocného klinické vyšetření kmenových reflexů (kmenových reflexů je celá řada, v případě smrti mozkového kmene jsou nejčastěji uváděny následující reflexy, které testují jednotlivé etáže mozkového kmene) instrumentální vyšetření potvrzující nevratnost klinických známek smrti mozku zornicová areflexie korneální areflexie vestibulookulární areflexie absence jakékoli motorické reakce na algický podnět aplikovaný v inervační oblasti hlavových nervů absence kašlacího reflexu nebo jakékoli rychlé motorické reakce na hluboké tracheobronchiální odsávání apnoe prokázaná apnoickým testem elektroencefalografe sluchové kmenové evokované potenciály (BAEP) dopplerovská sonografie mozkových tepen scintigrafie mozku mozková panangiografie CT angiografie mozku Základní zásady stanovení smrti mozku v České republice podle transplantačního zákona V České republice tuto oblast medicíny od roku 2002 upravuje zákon č. 285/2002 Sb. ( transplantační zákon ) a s ním související prováděcí vyhlášky: zákon předepisuje povinné klinické vyšetření nemocného s podezřením na smrt mozku v případě, že by se mohl stát potencionálním dárcem orgánů pro transplantace, vyšetření takového nemocného musí být provedeno dvěma lékaři nezávisle na sobě, a to dvakrát v odstupu nejméně čtyř hodin, klinická diagnóza musí být povinně potvrzena některou z instrumentálních diagnostických metod, konkrétně angiografií mozkových tepen nebo perfuzní scintigrafií mozku (obr. 5.1 a 5.2). Pouze v případě, že jde o jedince se ztrátovým poraněním kalvy nebo s kraniektomií, lze klinickou diagnózu potvrdit vyšetřením sluchových kmenových evokovaných potenciálů, 72

73 Dárci ledvin 5 Obr. 5.1 Angiografie mozkových tepen u dárce se smrtí mozku Obr. 5.2 Perfuzní scintigrafie mozku prokazující smrt mozku 73