PRŮJEM CESTOVATELŮ VÝVOJ CESTOVATELSKÝCH VAKCÍN. MUDr. Zdenka Manďáková Infekční klinika FN Na Bulovce

Transkript

1 PRŮJEM CESTOVATELŮ VÝVOJ CESTOVATELSKÝCH VAKCÍN MUDr. Zdenka Manďáková Infekční klinika FN Na Bulovce

2 PRŮJEM CESTOVATELŮ nejčastější zdravotní problém onemocní30% 70% cestovatelů prevence dodržováním hygienických pravidel není vždy účinná (stravování v místních restauracích) etiologie: 80% 90% bakteriální 5% 8% virová 10% parazitární (dlouhodobé cesty) alimentární intoxikace

3 ETIOLOGIE INFEKČNÍHO PRŮJMU CESTOVATELŮ bakteriální: ETEC, Campylobacter jejuni, shigely, salmonely virová: noroviry, rotaviry, astroviry parazitární: nejčastěji Giardia intestinalis méně časté: Entamoeba histolytica, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis (Nepál, Peru, Haiti, Guatemala)

4 KLINICKÝ OBRAZ PRŮJMU CESTOVATELŮ bakteriální GE: náhlý začátek, inkubační doba 6 48 hodin, neléčené onemocnění trvá 3 5 dnů virová GE: náhlý začátek, inkubační doba 6 48 hodin, neléčené onemocnění trvá 2 3 dny parazitární GE: postupný začátek, inkubační doba 1 2 týdny, výskyt vzácně v prvých týdnech cesty, neléčené onemocnění trvá týdny až měsíce následky akutní GE: přetrvávající obtíže bez přítomnosti infekce postinfekční následky: reaktivní artritida, Guillan Barré sy

5 PREVENCE PRŮJMU CESTOVATELŮ výběr tekutin a jídla profylaktické použití jiných prostředků než antibiotik Bismuth subsalicylát (Mexiko: snížení incidence TD ze 40% na 14%, četné kontraindikace podání) probiotika (Saccharomyces boulardii) profylaktické použití antibiotik (snížení incidence TD ze 40% na 4%) COT,DOX: neúčinné fluorochinolony: nárůst rezistence (kampylobakter) rifaximin: snižuje riziko o 77% profylaktické použití antibiotik jen ve výjimečných případech!

6 PRŮJMY VYVOLANÉ ETEC V rozvojových zemích 200 miliónů případů/rok úmrtí/rok Cestovatelé odhad miliónů osob/rok průjem prodělá 20 50% osob v prvním týdnu cesty (CDC)

7 ENTEROTOXIGENNÍ E. COLI produkce: specifických povrchových K faktorů (adheziny, kolonizační faktory) umožňují mikrobům uchytit se na sliznici tenkého střeva a pomnožit se na počty běžné v tlustém střevě adheze je umožněna pohybem řasinek, protilátky proti řasinkám jsou sérotypově vysoce specifické dosud známo 21 faktorů bílkovinné povahy = antigenní schopnost produkovat kolonizační faktor není stálá, je vázána plasmidem, je rozhodující pro patogenitu ETEC toxinů: termolabilní (LT) a termostabilní (ST) tvoříbuď oba nebo jen jeden z nich

8 LT TOXIN ETEC vysokomolekulární protein obsahující 1 A subjednotku a 5 B subjednotek strukturálně a funkčně podobných choleratoxinu, napomáhají adherenci a vstupu toxinu do hostitelských buněk, oba stimulují aktivitu střevní adenylcyklázy: zástava absorpce Na + při aktivní sekreci Cl, jejich pohyb pasivně následuje H 2 O, aby se udržela rovnováha s plasmou výsledkem je sekrece vody a Cl iontů do střevního lumen bez patologickoanatomických změn ve střevě je produkován 66% kmenů ETEC

9 ST TOXIN ETEC není antigenní má menší molekulu stimulací aktivity střevní guanylcyklázy dochází ke zvýšení hladiny cyklického guanosinmonofosfátu a tím k indukci sekrece střevní tekutiny

10 POŽADAVKY NA VAKCÍNU PROTI ETEC širokospektrá ochrana vakcína by měla obsahovat nejčastěji se vyskytující fimbriální antigeny CFI a CS1 CS6 a/nebo LT toxin vyvolání silné slizniční, zejména střevní imunitní odpovědi slibné kandidátní vakcíny poskytují částečnou ochranu dospělým cestovatelům, ale žádná není dostatečně účinná u nejdůležitější cílové skupiny malých dětí v endemických oblastech připravované vakcíny nechrání proti kmenům, které nemají hlavní kolonizační faktory a produkují jen ST toxin

11 DUKORAL v současnosti jediná vakcína pro prevenci průjmových onemocnění inaktivovaná perorální celobuněčná rekombinantní B subjednotková vakcína registrována pouze pro prevenci cholery (85% účinnost), ale je účinná také v prevenci průjmů vyvolaných ETEC (43% účinnost)

12 DUKORAL použití u dospělých a dětí starších 2 let indikace v prevenci ETEC (Kanada): chronická onemocnění, která mohou být komplikována průjmovým onemocněním (renální insuficience, kongestivní srdeční selhání, inzulin dependentní diabetes mellitus, zánětlivá střevní onemocnění) osoby se zvýšeným rizikem onemocnění průjmovým onemocněním maléděti, hypochlorhydrie imunosuprese HIV aj. osoby s anamnézou opakovaných závažných průjmových onemocnění osoby, kde je potřeba eliminovat riziko onemocnění průjmem z jiných než zdravotních důvodů sportovci, politici, obchodníci

13 DUKORAL V PREVENCI CHOLERY schéma podání dospělí a děti nad 6 let 2 dávky v intervalu minimálně 1 týden, maximálně 6 týdnů děti ve věku 2 6 let 3 dávky v odstupu 1 6 týdnů booster dospělí a děti nad 6 let po 2 letech děti ve věku 2 6 let po 6 měsících

14 DUKORAL V PREVENCI PRŮJMŮ VYVOLANÝCH ETEC primární imunizace dospělí a děti nad?2roky věku 2 dávky v intervalu 1 6 týdnů booster optimální dávka ani interval nebyly stanoveny, výrobce doporučuje v případě trvání rizika jednu dávku vakcíny každé 3 měsíce

15 DUKORAL DOPORUČENÍ V PREVENCI CHOLERY I ETEC pokud uplynulo více jak 6 týdnů od podání první dávky, je nutno zahájit novou primární vakcinaci u dětí ve věku 2 6 let se používá poloviční množství pufr. roztoku, smíchá se s celým obsahem lahvičky pokud uplynulo více jak 5 let od primární imunizace nebo poslední booster dávky, je nutno zahájit novou primární vakcinaci

16 NEŽIVÉ ORÁLNÍ VAKCÍNY PROTI ETEC Švédsko Göteborg: neživá orální celobuněčná vakcína obsahující rekombinantní CTB a 5 kmenů formalinem inaktivovaných ETEC buněk podání vakcíny ve dvou dávkách 2. fáze klinických studií snížení závažných průběhů onemocnění o 75%, ale nebyla snížena četnost výskytu onemocnění u očkovaných (dobrovolníci z USA cestující do Mexika a Guatemaly) klinické zkoušky s vakcínou probíhají u cestovatelů z USA, Evropy, izraelských vojáků a egyptských dětí účinnost u dětí velmi nízká

17 ŽIVÉ ATENUOVANÉ ORÁLNÍ VAKCÍNY Acambis, UK I. fáze klinických zkoušek s živými atenuovanými kmeny ETEC PTL 002 a PTL 003, které exprimují kolonizační faktor CFA/II vybrán PTL 003 jako složka budoucí vakcíny kmen ACAM 2010 exprese CFA/I, provedeny mutagenní změny (aroc a ompr genů nebo aro C, ompc,omp F a genů toxinu), po p.o. podání tvorba protilátek u 73% dobrovolníků

18 ŽIVÉ ATENUOVANÉ ORÁLNÍ VAKCÍNY Center for Vaccine Development, Maryland, USA vektor živé atenuované kmeny Shigell k expresi ETEC fimbriálních a LT antigenů ochrana proti shigellám i ETEC morčata: atenuovaná vakcína s kmeny Shigelly CVD 1204(?guaBA) exprimující ETEC fimbriální antigeny CFA/1,CS2,CS3 a CS4, vakcína účinná po intranasálním podání nedávno použita kombinace vektorů tři?guaba oslabené vektory, S. flexneri (CVD 1208),S. sonnei (CVD 1233) a S. dysenteriae 1 (CVD 1252) specifická imunní odpověď proti každému vektoru stejně jako proti každému z 5 ETEC antigenů

19 ŽIVÉ ATENUOVANÉ ORÁLNÍ VAKCÍNY Microscience, UK spi VEC technologie vektor Salmonella T.A.,schopná exprimovat vakcinační antigeny stimulace slizniční i systémové imunitní odpovědi ochrana proti ETEC 67%, proti tyfu 97% Walter Reed Army Institute of Research (WRAI), USA klinické studie na lidských dobrovolnících s oslabenými vakcinačními kmeny S. flexneri 2a, exprimujícími ETEC bičíkovou subjednotku CfaB (CFA/I strukturální subjednotka) v kombinaci s LT B subjednotkou

20 ŽIVÉ ATENUOVANÉ ORÁLNÍ VAKCÍNY AVANT Immunotherapeutics, USA Peru 15pCTB: vakcína proti choleře s účinností proti ETEC, preklinické studie, I. fáze klinických studií vývoj dalších rekombinatních orálních vakcín proti průjmu cestovatelů

21 NOVÉ TYPY VAKCÍN PROTI ETEC směs bičíkových antigenů CS6 a LT podaná lidským dobrovolníkům transkutánně v náplasti dávka 50 ug LT v den 0 a 21 nechránípřed onemocněním, ale snižuje riziko závažného průběhu onemocnění II. fáze klinických studií cestovatelé z USA do Mexika nebo Guatemaly: snížení počtu závažných průběhů onemocnění o 75%, vakcinace proběhla aplikací 2 dávek v odstupu 2 3 týdnů (Intercell USA, Gaithersburg, G.M.Glenn Lancet 2008, 11.kongres MSCM v Budapešti 2009) další přístupy ve vývoji vakcín proti ETEC: použití purifikovaného kolonizačního faktoru, LT nebo ST toxinu použití transgenních rostlin k expresi cholera B subjednotkového toxinu nebo LT B toxinu

22 SHIGELÓZY fekálně orální nákaza přenos kontaktem, mouchami nízká infekční dávka epidemie S. dysenteriae sérotyp 1 subsaharská Afrika, Střední Amerika, jižní a jihovýchodníasie, 1994 genocida ve Rwandě úmrtí u běženců pro multirezistenci na všechna běžně používaná antibiotika, závažné komplikace (HUS) protektivní imunita vzniká prostřednictvím O somatických antigenů, které jsou úzce typově specifické

23 SHIGELÓZY S. sonnei, 1 sérotyp, 77% onemocnění v rozvinutých zemích a Thajsku S. flexneri 14 sérotypů a subtypů, 60% onemocnění v rozvojových zemích, celosvětově izolována nejčastěji S. dysenteriae 10 sérotypů, sérotyp 1 (Sd1) - produkce Shiga toxinu (inhibuje proteosyntézu v eukaryotických buňkách cestou inaktivace ribozomální RNA, která vede k buněčné smrti cytotoxicita, neurotoxicita a enterotoxicita: HUS) - multirezistence k ATB - z neznámých příčin tento druh vymizel z Indie a Bangladéše S. boydii 15 sérotypů, ojedinělá onemocnění K - Antigeny pouzdra, příbuzné antigenům E. coli

24 SHIGELÓZY PARENTERÁLNÍ POLYSACHARIDOVÉ KONJUGOVANÉ VAKCÍNY LPS shigel konjugovaný na tetanický toxoid, rekombinantní exotoxin A Pseudomonas aeruginosa nebo mutantní CRM9 difterický toxin klinické zkoušky u izrealských vojáků 74% účinnost 3. fáze klinických zkoušek u 4 7letých dětí v Izraeli (S. sonnei a S. flexneri 2a) použití syntetických oligosacharidů, které napodobují protektivní epitopy O antigenu a jsou konjugovány na vhodný proteinový nosič nabízí zlepšení a zlevnění budoucí generace konjugovaných vakcín proti shigelóze

25 SHIGELÓZY ŽIVÉ OSLABENÉ VAKCÍNY orální vakcíny hlavní problém: malý rozdíl mezi oslabením bakterie, kdy je ještě vyvolána dostatečná imunitní odpověď a oslabením, kdy je imunitní odpověď nedostatečná Čína orální hybridní atenuované kmeny shigel exprimující S. flexneri 2a a S. sonnei O antigeny, podání 3 vysokých dávek nutné další studie Pasteur Institute, Paříž živý atenuovaný kmen S. flexneri 2a (SC 602) a atenuovaný kmen S. dysenteriae typ 1 (SC599) nesoucí mutace na genech icsa, iuc,iut a stxa Testování proběhlo ve spolupráci s WRAI a IVI na dospělých dobrovolnících v USA a dospělých a dětech v Bangladéši u malých dětí velmi nízká imunogenicita

26 SHIGELÓZY ŽIVÉ OSLABENÉ VAKCÍNY Walter Reed Army Institute of Research,USA oslabenékmeny S. sonnei kmen WRSs1, imunogenní, klinicky přijatelný kmen WRSd1 málo imnunogenní u lidských dobrovolníků, proto u nové generace Sd1 vakcín je znovu vložen fnr gen, regulátor transkripce kandidátní vakcína S. flexneri kmen WRSf2G11 ostraněny geny ics A, set a sen Alternativní strategie použití živých vektorů jako je E. coli, kmen EcSf2a 2 nebo oslabený kmen S. typhi Ty21a, které by exprimovaly shigella O antigeny zatím se zdá být jen omezená účinnost

27 SHIGELÓZY DALŠÍ KANDIDÁTNÍ VAKCÍNY John Hopkins University, Baltimore, USA orální, neživá (formalínem inaktivovaná), celobuněčná vakcína S. sonnei (SsWC) I. fáze klinických zkoušek Antex, USA vývoj orální vakcíny pro cestovatele Activax TM: shigella inaktivovaná celobuněčná vakcína obsahující antigeny z kampylobaktera, Shigelly a ETEC v brzké době by tato vakcína měly být klinicky testována

28 Děkuji za pozornost