Léčba karcinomu plic u starších nemocných

Transkript

1 Léčba karcinomu plic u starších nemocných Jana Skřičková Klinika nemocí plicních a tuberkulózy Lékařské fakulty Masarykovy university a Fakultní nemocnice Brno 1

2 Onkologické diagnózy Česká republika (ČR) Počet nových onkologických onemocnění v registru ČR 1977: nových onemocnění 1999: nových onemocnění 2010: očekávaný počet 2

3 Zemřelí na zhoubné novotvary v ČR Muži Počet případů na osob ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) ZN tlustého střeva a konečníku (C18-C21) ZN prostaty (C61) ZN močového měchýře (C67) 83,2 54,0 26,9 12,8 Ženy Počet případů na osob ZN tlustého střeva a konečníku (C18-C21) ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) ZN prsu (C50) ZN dělohy (C54, C55) 37,4 22,6 40,8 10,1 3

4 Vývoj hrubé incidence zhoubných nádorů v České republice Vybrané diagnózy u mužů 120 Počet případů na obyvatel Zdroj: ÚZIS ČR Rok ZN bronchu a plíce ZN tlustého střeva a konečníku ZN prostaty ZN ledvin 4

5 Vývoj hrubé incidence zhoubných nádorů v České republice Vybrané diagnózy u žen 120 Počet případů na obyvatel Zdroj: ÚZIS ČR Rok ZN prsu ZN tlustého střeva a konečníku ZN bronchu a plíce ZN ledvin 5

6 Karcinom průdušnice a plic v České republice a ve světě (2000) Zdroj: -CBA

7 Karcinom plic v jednotlivých krajích ČR

8 Karcinom plic incidence

9 Karcinom plic mortalita

10 Karcinom plic incidence/mortalita

11 Karcinom plic zastoupení klinických stádií

12 Karcinom plic - věková struktura % případů dle věkových kategorií

13 Karcinom plic věková struktura 13

14 Karcinom plic starší nemocní Podle konvence nemocní ve věku nad 70 let 43% je ve věku nad 70 let V 70. letech tito nemocní neléčeni V 90. letech a později řada studií prokázala, že i tito nemocní mají z onkologické léčby zisk Přes nové poznatky i ve vyspělých zemích je léčeno jen 40% starších nemocných z možných U řady je indikována suboptimální léčba Optimální léčba let: 23% let: 9% Pod 60 let: 5% Balducci L, Extermann M. Management of Cancer in the Older Person: A Practical Approach. The Oncologist 2000; 5:

15 Dělení karcinomu plic SCLC - Small Cell Lung Cancer, NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer % případů rakoviny plic Doba zdvojení buněk Základní léčba SCLC 20 25% 30 dní Chemoterapie NSCLC 75 85% 100 dní Operace Radioterapie Chemoterapie Monnerat, C., Lechevalier, T. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma, a look at the past decade. Annals of Oncology, 2000, 11, p

16 Rizikové faktory vzniku karcinomu plic Kouření cigaret Profesionální expozice kancerogenům radioaktivní látky, ionizující záření, azbest, arzén, nikl, chemikálie (polycyklické aromatické uhlovodíky) Rodinná predispozice Znečištění ovzduší Zjizvení plicní tkáně způsobené předchozím zánětem Jackman et al, Lancet 366: ,

17 Klinické příznaky karcinomu plic Místní příznaky Celkové příznaky výskyt (%) výskyt (%) Kašel 50 Váhový úbytek 50 Dušnost 40 Slabost 40 Bolest na hrudi 35 Nechutenství 30 Hemoptýza Chrapot Paraneoplastické příznaky 15 Horečka 10 Jackman et al, Lancet 366: , 2005 Skřičková J., Vorlíček J.: Omyly při posuzování osteoartikulárních příznaků. Vnitřní lékařství 35, 1989, 8,

18 DIAGNOSTIKA A ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ U KARCINOMU PLIC Především myslet!!! Dobře odebraná anamnéza Pečlivě provedené objektivní vyšetření Zadopřední a boční skiagram hrudníku Můžeme vyslovit pouze podezření Definitivní diagnóza na základě histologického a/nebo cytologického vyšetření 18

19 ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ Kouření (zjišťovat věk v době zahájení a počet cigaret) Pracovní rizika uran, azbest Kašel 80% (změna charakteru, charakter sputa) Hemoptýza 20% 19

20 ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ Bolest na hrudníku 40% Dušnost 30% (růstem nádoru, pleurálním výpotkem, metastatickým postižením, sekundární anémií ) 20

21 ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ Stridor (tumor v oblasti trachey nebo velkých dýchacích cest) Syndrom horní duté žíly (otok obličeje, krku Stokesův límec, cyanózou, výraznou žilní kresbou) Calude-Bernardův-Hornerův syndrom (ptóza, mióza, enoftalmus) poškození sympatických pletení 21

22 ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ Chrapot při postižení zvratného nervu Polykací potíže Poruchy srdečního rytmu, známky tamponády srdeční, známky srdečního selhávání 22

23 ZÁKLADNÍ BIOCHEMICKÉ A HEMATOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ Nespecifické!!! Zvýšená sedimentace, leukocytóza i leukopenie, anémie, trombocytopenie, zvýšené hodnoty transamináz, hyponatrémie, poruchy koagulace. 23

24 VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU ZP skiagram hrudníku - přetažení na stanu nemocnou a další znaky Bočný skiagram hrudníku vždy před bronchoskopií!!! CT plic a mediastina velmi zvažovat st. IV.!!! 24

25 spikulace do okolí MALIGNITA 25

26 MALIGNITA Nepravidelné rysy 26

27 spikulace do okolí bronchus vedoucí do zastínění MALIGNITA 27

28 velmi diskrétní zastínění 28

29 A tady je! 29

30 ADENOCARCINOM 30

31 NSCLC horního laloku pravé plíce 31

32 destrukce 3 žebra 32

33 NSCLC horního laloku pravé plíce destrukce žebra masa tumoru 33

34 VCS Přímá invaze 34

35 Mozková metastáza 35

36 hypodenzní leze JATERNÍ METASTÁZY 36

37 KOSTNÍ METASTÁZY osteolytická leze os pubis 37

38 VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU Bronchoskopické vyšetření vždy!!! Rigidní, flexibilní, materiál k cytologickému a/nebo histologickému vyšetření punkce, excize, transbronchiální biopsie, brushing, výplach, BAL. 38

39 GUSTAV KILLIAN OTEC BRONCHOSKOPIE 1897 odstranil králičí kost z pravého hlavního bronchu u dřevorubce z Černého lesa myslím, že jsem udělal důležitý objev a že bronchoskopie bude důležitá nejen pro odstraňování cizích těles a posuzování nemocí bronchů, ale bude přínosem pro diagnostiku a léčení nemocí plic 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 45

46 VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU Transparietální punkční biopsie po CT kontrolou Torakoskopie (většinou VATS), mediastinoskopie, vyšetření pleurálního punktátu Cytologické vyšetření sputa výše uvedené metody nereálné, potvrzení diagnózy tumoru má zásadní význam pro další postup léčit? Neléčit? 46

47 NÁDOROVÉ MAREKRY U BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU A JEJICH VÝZNAM Stanovení a sledování nádorových markerů má význam pouze u léčených nemocných (sledujeme dynamiku) především u nemocných po radikální chirurgické léčbě!!! CEA NSCLC TPA tkáňový polypeptidový antigen NSCLC CYFRA 21 1 NSCLC SCC Ag NSCLC NSE - SCLC 47

48 DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU Některé další nádory Nespecifické záněty plic Některé formy tuberkulózy Plicní fibróza Pro nemocného je menší riziko odstranit chirurgicky reziduum po bronchopneumonii než ztrácet čas sledováním neověřeného bronchogenního karcinomu!!! 48

49 VČASNÁ DIAGNÓZA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU Současný stav (Patz E.F, Jr.) Klinická a experimentální data nedávají jednoznačná doporučení k provádění screeningu Spirální CT (Jett JR et al.) 2% ze zachycených nálezů, které imponují jako tumor, je opravdu bronchogenní karcinom Zachyceno 62% st. IA The National Lung Cancer Screening Trial (NLCT) USA (Jet J.R.) Spirální CT x ZP a bočný skiagram hrudníku (randomizace) osob v průběhu 2 let, sledování 5-8 let Předpokládaný výsledek 20% rozdíl v úmrtnosti 49

50 POZITRONOVÁ EMISNÍ TOMOGRAFIE (PET) V DIAGNOSTICE BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU PET - nejčastěji se používá 18 F - deoxyglukóza Senzitivita PET pro diagnostiku postižení mediastinálních uzlin 50% - 97% (CT 60%) Specificita PET pro diagnostiku postižení mediastinálních uzlin 79%-99% (CT 80%) Diagnostická hodnota PET 92% (CT 75%) Pozitivní předpovědní hodnota PET 92% (CT 50%) Negativní předpovědní hodnota 93% (CT 85%) Doporučeno zařazení PET do algoritmu vyšetření před resekcí 50

51 DALŠÍ VYŠETŘOVACÍ METODY EBUS (Endobronchiální ultrazvuk) Autofluorescenční bronchoskopie Multidimezionální vyšetření bronchoskopicky 51

52 LÉČBA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU Kurativní ( s kurativním záměrem ) Paliativní Podpůrná 52

53 Malobuněčný karcinom plic SCLC - Small Cell Lung Cancer Uspokojivá reakce na chemoterapii, zejména limitované stádium Krátké trvání léčebné odpovědi (medián 6-8 měsíců) Rychlá doba zdvojení (doubling time) nádorových buněk 30 dnů Pouhých 5% pacientů s limitovaným onemocněním přežívá více než 2 roky Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small Cell Lung Cancer In: Skarin, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p

54 Určení stádia SCLC Limitované onemocnění (LD) postiženy jedna polovina hrudníku, mediastinum, lymfatické uzliny vč. možného stejnostranného pohrudničního výpotku a stejnostranných nadklíčkových uzlin Extenzivní onemocnění (ED) postižení protilehlé poloviny hrudníku a jakéhokoliv jiného orgánu (metastázy) Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small Cell Lung Cancer In: SKARIN, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p

55 Prognóza SCLC Závislá na stádiu onemocnění v době stanovení diagnózy Limitované onemocnění (LD) bez léčby medián přežití 3 měs. chemoterapie měs. chemoterapie + RT měs. Extenzivní onemocnění (ED) bez léčby medián přežití 6 týdnů chemoterapie 7,8 měs. Přežití 2 roky: 5% Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small Cell Lung Cancer In: Skarin, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p

56 Algoritmus léčby 1. linie LD SCLC Velmi limitované onemocnění (T1-2, N0-1) Limitované onemocnění Chir. zákrok Kombinovaná chemoterapie (4-6 cyklů) platinový derivát + etoposid Radioterapie hrudníku Současně s CHT nebo následná po CHT Jackman et al, Lancet 366: , 2005 Profylaktické ozáření mozku u všech pacientů s CR 56

57 Chemoterapie 1. linie LD SCLC Kombinace etoposidu s karboplatinou je účinností srovnatelná s kombinací etoposid s cisplatinou a pro ambulantní podání výhodnější především pro straší nemocné J. Skřičková, J. Vorlíček, Z. Adam, D. Královcová, N. Hejlová, M. Tomíška, S. Špelda: Carboplatina v léčbě nemocných s bronchogenním karcinomem. Klinická onkologie, 8, 1995, 1, Kombinace karboplatina, adriamycin, cyklofosfamid je srovnatelná s kombinací karboplatina a etoposid a je vhodná k ambulantnímu podání. Menší GIT toxicita, mírně výraznější hematologická toxicita vhodná alternativa pro straší nemocné J. Skřičková, S. Špelda, Z. Adam, J. Vorlíček, M. Tomíšková: Carboplatin, Adriamycin and Cyclophosphamide for Small Cell Lung Cancer (SCLC). Lung Cancer 26 (Suppl.) 1995, p

58 Léčba LD SCLC Souběžná chemo -radioterapie Ifosfamid 3 g/m2 (kontinuální 24hodinová infúze ) D1 + karboplatina 300 mg/m2 D1+ etoposid 50 mg p.o. + zevní radioterapie na oblast hrudníku a mediastina v dávce 56 Gy 2 Gy/den a frakci, zahajovaná současně od 2.cyklu chemoterapie Dosaženo lepších výsledků u nemocných s limitovaným onemocněním proti režimu karboplatina + etoposid, ale za cenu vyšší toxicity (esofagitida). Ve straším věku léčba méně vhodná CR + PR: 75% (54%) Medián přežití: 17,4 měs. Esofagitida, hematologická toxicita Zkrácena celková doba léčby I. Pálkova, J. Skřičková, J. Kaplanová et al.: Chemotherapy with Ifosfamide and Concomitantn Radiotherapy in Limited Diseases (LD) Small Cell Lung Cancer (SCLC). Lung Cancer 41, 2003, Suppl. 2, p

59 SCLC levé plíce s postižením mediastina před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií ifosfamid + karboplatina + etoposid a souběžnou radioterapií 59

60 Algoritmus léčby 1. linie ED SCLC Extenzivní onemocnění II WHO PS 0-1 WHO PS > 2 Kombinovaná chemoterapie Platinový derivát + etoposid Chemoterapie PE, monoterapie Ozáření pokud indikováno (např. mozkové metastázy) Jackman et al, Lancet 366: ,

61 Algoritmus léčby recidivujícího SCLC senzitivní onemocnění (léčebná odpověď > 3 měsíce) rezistentní onemocnění (bez léčebné odpovědi, léčebná odpověď < 3 měsíce) Chemoterapie opětovná léčba režimem 1. linie Topotekan pokud není vhodné opakovat léčbu Chemoterapie Topotekan Ardizzoni A, Hansen HH, Dombernowsky P et al. Topotecan, a new active drug in the second line treatment of small-cell lung cancer: A phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J.Clin.Oncol. 1997; 15: Pawel J., Schiller J.H., Shepherd F.A. et al.: Topotecan Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Vincristin for the Treatment of Recurrent Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17:

62 Nemalobuněčný karcinom plic NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer Základní histol. typy Spinocelulární ca Adenokarcinom Velkobuněčný ca Nediferencovaný ca Adenosquamózní ca Sarkomatoidní ca Ca typu slinných žláz Preinvazivní léze Méně agresivní než SCLC, doba zdvojení buněk je 100 dnů Méně citlivý k chemoterapii a radioterapii Martins, SJ., Pereira, JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am. J. Clin. Ocol., 1999, 22, p

63 Délka přežití nemocných s NSCLC Stadium 5ti leté přežití klinické stadium patologické stadium I A 61% 67% I B 38% 57% II A 34% 55% II B 24% 39% III A 13% 23% III B 5% - IV 1% - I-IV 10-15% - Mountain CF. Revisions in the international system in staging lung cancer, Chest, 1997; 111;

64 NSCLC Klinická stádia v době stanovení diagnózy > 50% - IIIB, IV Pass H.I., Mitchel J.B., Johnson D.H., Turrisi A.T.: Lung cancer: Principles and Practise. Lippincot-Raven, Philadelphia 1996, 982 s. J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Acta Medica Austriaca, 28, 2001, 2,

65 NSCLC v ČR zastoupení klinických stádií v roce 2005 Zdroj: -CBA 65

66 NSCLC Základní léčebné modality Chirurgická léčba st. IA, IB IIA, IIB, IIIA? 5- leté přežití: st. I - 60%-70%, st. II 35%-40%, st. III A (N2) 10%-15% V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba reálná u 20% - 25% Vdobě stanovení diagnózy -klinické stádium IIIB a IV -více než u 50% nemocných Chemoterapie Radioterapie Pass H.I., Mitchel J.B., Johnson D.H., Turrisi A.T.: Lung cancer: Principles and Practise. Lippincot-Raven, Philadelphia 1996, 982 s. 66

67 NSCLC Klinické stadium IA, IB, IIA, IIB, (IIIA) Resekce primárního tumoru Minimálně lobektomie Klínovitá resekce (segmentektomie) jen v případě, že lobektomie není možná (většinou z důvodu plicních funkcí) Radioterapie Alternativa u inoperabilních pacientů. Dávka by měla činit alespoň 60 Gy Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23: J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Acta Medica Austriaca, 28, 2001, 2,

68 NSCLC Klinické stadium IB, IIA, IIB, IIIA Adjuvantní chemoterapie bez ohledu na věk Prokázán jednoznačný přínos (2004, 2005) Cisplatina + vinorelbin, karboplatina + paklitaxel Domont J., Soria J.Ch., and Le Chevalier T: Adjuvant Chemotherapy in Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Semin Oncol 2005,32: Winton T., Livingston R., Johnson D. et al.: Vinorelbin pluc Cisplatin vs. Observation in Resected Non- Small-Cell Lung Cancer. N Engl j. Med 2005, 352: Adjuvantní radioterapie Není jednoznačný názor - prokázáno snížení četnosti lokálních recidiv, neprokázáno prodloužení přežití Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:

69 Zastoupení chirurgické léčby u nemocných s NSCLC v České republice V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba reálná u 20% - 25% dle zahraniční literatury, v 15%, 17%, 18,3% v České republice (po sobě jdoucí na pracovišti diagnostikovaní nemocní) Marel M., Kalina P., Melínová L. et al.: Epidemiological studies on lung cancer in the Bohemia region. Lung Cancer 1994, 10, J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment NSCLC. Acta Medica Austriaca 2001, J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

70 NSCLC Klinické stadium IIIA - T3 N0-1 Neoadjuvantní chemoterapie (před operací) v některých studiích zvyšuje procento radikálně operovaných Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23: J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

71 Radikální operační léčba n=131, 18.3% ze 714 diagnostikovaných NSCLC operace ihned po stanovení diagnózy: 94 (72% ze 131) operace po neoadjuvantní léčbě: 37 (28% ze 131) 28% 72% bez neoadjuvantní léčby neoadjuvantní léčba J.Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

72 Operační výkony po stanovení diagnózy 12% 10% pneumonektomie atypická resekce lobektomie bilektomie 18% 60% J.Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

73 Operační výkony po neoadjuvantní léčbě (n=37, 28% ze 131) 8% 22% 8% 62% pneumonektomie atypická resekce lobektomie bilobektomie J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

74 Celkové přežití všech operovaných nemocných Kumulativní podíl přežívajících 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Celkové přežití operovaných pacientů V grafu je zobrazena křivka celkového přežití 131 ze 714 operovaných pacientů. Data byla zpracována standardní Kaplan-Meier analýzou, přežití bylo měřeno od data diagnózy do data úmrtí nebo poslední informace o stavu pacienta (leden 2006). Mediánu přežití nebylo dosud dosaženo vzhledem k relativně krátkému follow-up sledování pacientů. Přežití (měsíce) J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006,

75 Kumulativní podíl přežívajících Srovnání celkového přežití operovaných s a bez neoadjuvantní léčby Celkové přežití pacientů podle neoadjuvantní léčby 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Neoadjuvantní léčba Ne Ano N=131; p=0, Čas (měsíce) V grafu je srovnáno celkové přežití 131 operovaných pacientů podle toho, zda byla použita neoadjuvantní léčba Ve skupině 37 pacientů s neoadjuvantní léčbou byl medián celkového přežití 23,1 měsíce, ve skupině 94 pacientů bez neoadjuvantní léčby nebylo dosud mediánu přežití dosaženo Rozdíl mezi přežitím obou skupin pacientů byl hodnocen log rank testem a jeho výsledek byl statisticky významný (P=0,009) 75

76 Lokálně pokročilé onemocnění Stadium IIIB -NSCLC Kombinovaná léčba chemoterapií a radioterapií Kontraindikace chemoterapie Špatný klin stav, PS >2, kachexie, souběžná onemocnění Radioterapie Symptomatická léčba 76

77 NSCLC Postavení chemoterapie a radioterapie Chemoterapie + radioterapie souběžně IIIA, IIIB souběžná (konkomitantní, konkurentní) Léčba dobře tolerována, ambulantně, toxicita malá, především esofagitida, vhodná pro ambulantní Chemoterapie s následnou radioterapií IIIA, IIIB následná, sekvenční Pouze chemoterapie IIIB, IV (radioterapie paliativní v určitých indikacích dušnost, bolest ) Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable nonsmall cell lung cancer guideline: update J. Clin. Oncol.2004; 22: Perry, M.C., Herndon, J.E., Eaton, W.L. et al.: Thoracic radiation therapy added to chemotherapy for small-cell lung cancer: an upddate of Cancer and Leukemia Group B study J. Clin. Oncol. 1998, 16:

78 NSCLC (spinocelulární) horního laloku pravé plíce před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií paclitaxel + karboplatina + etoposid a souběžnou radioterapií 78

79 Klinické stadium IV (metastázy) NSCLC Chemoterapie Prokázáno prodloužení přežití (řádově týdny-měsíce) ve srovnání s podpůrnou léčbou Prokázáno zlepšení kvalityživota ve srovnání s podpůrnou léčbou (i u starších nemocných) Indikace chemoterapie musí být pečlivě vyhodnocena PS 0-1(2), není přítomen závažný váhový úbytek (5-10%) Není přítomno jiné závažné přidružené onemocnění Adekvátní renální funkce Věk není rozhodující Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: update J. Clin. Oncol.2004; 22:

80 Optimální chemoterapeutický režim Kombinovaná chemoterapie cytostatikem 3. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinovým derivátem (cisplatina, karboplatina) Monoterapie je užívana jako alternativní postup, pokud je kontraindikováno podání platinového derivátu především u starších nemocných Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:

81 NSCLC (spinocelulární) horního laloku levé plíce - před léčbou a po léčbě -kombinovanou chemoterapií -cisplatina + vinorelbin 81

82 Léčba 2. linie NSCLC -randomizované studie fáze III Možné zvažovat u pacientů v dobrém klinickém stavu (věk není rozhodující) docetaxel, pemetrexed, erlotinib Kumar A., Wakelee H.: Second- and Third-Line Treatments in Non-Small Cell Lung cancer. Current Treatment Options in Oncology 2006, 7:

83 Opravdu pokrok v chemoterapii NSCLC? NSCLC bez léčby před rokem 1980, medián přežití 6 měsíců, 1-leté přežití 10% NSCLC cisplatina počátek 80. let, medián přežití 7-8 měsíců, 1-leté přežití 20% NSCLC etoposid + platinový derivát druhá polovina 80. let, medián přežití 8-9, měsíců, 1-leté přežití 30% NSCLC platinový derivát + cytostatikum III. generace počátek 90. let, medián přežití měsíců, 1- leté přežití 40%-50% Je to pokrok? Skřičková J., Pálková I., Špelda S., Babičková L., Kaplanová J., Kubová O.: Některé aspekty vchemoterapii bronchogenního karcinomu. Vnitřní lékařství 47, 2001, 8,

84 Biologická léčba -další možnost léčby NSCLC Možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány Rozvoj molekulární biologie v posledním desetiletí umožnil hlubší poznání regulačních pochodů normálních i maligních buněk Kancerogeneze je složitý pochod, který je podmíněn několikanásobnými genetickými změnami buňky 84

85 Historie a podstata biologické léčby V okamžiku, kdy byly odchylky mezi maligními a normálními buňkami rozpoznány, soustředily se laboratoře na hledání nových léků, které by ovlivnily pochody uvnitř nádorových buněk Vzniká nová generace léků, které na rozdíl od konvenční cytostatické léčby nezasahují a nepoškozují genetickou informaci buňky, ale zasahují na několik úrovní níže, v oblasti proteinů s regulačními a signálními účinky 85

86 Historie a podstata biologické léčby Léky biologické léčby - všechny léky, jejichž účinek je jiný, než necílené poškozování nukleových kyselin Monoklonální protilátky (např. cetuximab, bevacizumab ), které jsou namířeny proti některému proteinovému cíli Inhibitory s velmi nízkou molekulovou hmotností (erlotinib, gefitinib ), které blokují aktivní centrum některého regulačně důležitého enzymu 86

87 Historie a podstata biologické léčby Počátkem roku 2002 připraveno více než 300 látek biologické léčby U 1/3 z nich bylo zahájeno klinické zkoušení Pouze 15 z nich se dostalo do fáze 3. a jejich výrobci usilují o to, aby byly registrovány a následně kategorizovány 87

88 Biologická léčba NSCLC Inhibitory tyrozinkinázové fosforylace v intracelulární části EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor) Zatím nejznámější erlotinib (Tarceva), registrován a kategorizován, II. Linie NSCLC Gefitinib (Iressa) 88

89 Úloha EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor) Důležitý pro všechny kritické fáze vzniku a růstu nádorů Zahajuje počáteční proliferaci buněk Zahajuje angiogenezi Zahajuje migraci buněk Zahajuje nádorovou invazi Zahajuje metastazování 89

90 Výsledkem aktivace signalizační kaskády EGFR-TK (tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor) je nekontrolovaný růst nádorových buněk Proliferace EGFR-TK Inhibice apoptózy Invazivita Angiogeneze Metastazování Woodburn JR. Pharmacol Ther. 1999;82: Ciardiello et al. Clin Cancer Res. 2001;7:

91 Erlotinib v léčbě nemocných s NSCLC Je první inhibitor EGFR, u kterého bylo studií fáze III prokázáno, že ve srovnání s placebem statisticky významně prodlužuje přežití nemocných s NSCLC Prodlužuje dobu do progrese onemocnění Prodlužuje dobu do zhoršení symptomů Je dobře tolerován Shepherd F.A., Pereira J.R., Ciuleanu T. et al.: Erlotinib in Previously treated Non-Small- Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005, 353:

92 Erlotinib ve 2. linii léčby NSCLC Žena, 1927, bývalá kuřačka, I.linie, NSCLC T4,N3,M1 Před zahájením léčby ( ) dráždivý kašel, námahová dušnost Po 2 měsících léčby ( ) RTG částečná regrese (CT, bronchoskopie), zmírnění dráždivého kašle, námahové dušnosti 92

93 Gefitinib v léčbě nemocných s NSCLC Prokázána účinnost ve 2. a vyšších liniích léčby NSCLC Na rozdíl od erlotinibu nebylo prokázáno statisticky významně delší přežití ve srovnání s placebem Ženy Adenokarcinomy (bronchioloalveolární karcinom) Nekuřačky Asiatky Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: M. Pešek, J. Skřičková, V. Kolek, P. Zatloukal, L. Petrželka: Clinical experienceon EGFR tyrosinekinaseinhibitor in non-small cell lung cancer, compassionateprogramme in Czech republic. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, S27 S29 93

94 Gefitinib ve II. linii Žena, 72 let, adenokarcinom, stádium IV, metastatické postižení obou plic, předchozí chemoterapie gemcitabin + cisplatina ZP skiagram hrudníku před podáním gefitinibu ZP skiagram hrudníku 3 týdny po zahájení léčby gefitinibem 94

95 Další možnost biologické léčby NSCLC -inhibice angiogeneze Angiogeneze hraje roli při růstu a progresi všech typů solidních nádorů, nádory nejsou schopny růstu nad 1 2 mm bez novotvorby cév Exprese vysokých hladin VEGF (vascular endothelial growth factor) je spojena se špatnou prognózou nemocných s NSCLC Folkman J. J Natl Cancer Inst 1990;82:4 6; Volm M, et al. Int J Cancer 1997;74:64 8 O Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000;82: ; Fontanini G, et al. Br J Cancer 2002;86: Socinski MA. Respir Care Clin N Am 2003;9:

96 Angiogeneze při vzniku a růstu nádoru a metastáz Premaligní stádium Maligní nádor Růst nádoru Vaskulární invaze Spící metastázy Metastázy Stádia nádoru a úloha angiogeneze Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:

97 Bevacizumab v léčbě NSCLC Bevacizumab při přidání k chemoterapii (paklitaxel + karboplatina) prodlužuje přežití nemocných s nedlaždicobuněčným NSCLC Bevacizumab zvyšuje četnost odpovědí a prodlužuje přežití bez progrese Bevacizumab je spojen s malým zvýšením četnosti závažného krvácení, včetně hemoptýzy Folkman J. J Natl Cancer Inst 1990;82:4 6; Volm M, et al. Int J Cancer 1997;74:64 8 O Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000;82: ; Fontanini G, et al. Br J Cancer 2002;86: Socinski MA. Respir Care Clin N Am 2003;9:

98 PALIATIVNÍ LÉČBA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU U více než 50% nemocných již po stanovení diagnózy!!! Syndrom horní duté žíly diuretika, dexametazon, palitivní radioterapie, paliativní chemoterapie Maligní pleurální výpotek opakované punkce, itrapleurální léčba (bleomycin, doxycyklin, talek, vakcína Corynebacterium parvum, prakticky všechna cytostatika, kortikoidy, interleukiny, paliativní chemoterapie.) Nádorová obstrukce provázená symptomy (dušnost, kašel, pneumonie za stenózou) laser, elektrokauter, kryoterapie, brachyterapie, fotodynamická léčba (jen ojedinělě ve světových centrech), zavedení stentu nutná konzultace centra pro intervenční bronchologii 98

99 Karcinom plic - nemedikamentózní léčebné postupy (převážně) Endobronchiální léčba brachyterapie, laser, elektrokauter, stenty Radiofrekvenční termoablace tepelná energie dodávaná radiofrekvenčním generátorem prostřednictvím jehly, bezpečná pro léčbu periferně uložených nádorů menších než 4 centimetry,nutné randomizované studie Vývoj chirurgických technik Fotodynamická léčba výzkumná problematika 99

100 Prognóza nemocných s bronchogenním karcinomem NSCLC 5-leté přežití do 10% SCLC 5-leté přežití do 5% PŘEDEVŠÍM PREVENCE! 100

101 Prognostické faktory úspěšnosti onkologické léčby bronchogenního karcinomu Stádium onemocnění, PS, váhový úbytek, přítomnost paraneoplastických příznaků, imunitní stav organismu, klinická a sociodemografická charakteristika Subjektivní zlepšení při léčbě do 2 měsíců Léčebná odpověď po 2 cyklech léčby Farmakoekonomická rozvaha Přání pravdivě informovaného nemocného Věk není prognostickým faktorem 101

102 Podmínky pro další pokroky v léčbě karcinomu plic Mezioborová spolupráce v diagnostice i léčbě a výzkumu (onkologie-pneumologie, zobrazovací metody, bronchologické metody, patologická anatomie, molekulární genetika, chirurgie, radioterapie, anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicína, všechny interní obory, mikrobiologie, psychiatrie a psychologie, preklinické obory.) Včasná diagnostika Poznání prediktivních faktorů Nové léčebné postupy farmakologické i nefarmakologické 102