Inotropní podpora u onemocnění srdce přehled. Rafał Niziołek, DVM Soukromá kardiologická praxe Varšava ESVC, EVECCS

Inotropní podpora u onemocnění srdce přehled Rafał Niziołek, DVM Soukromá kardiologická praxe Varšava ESVC, EVECCS

Terapeutické zákroky u srdečního selhání

Terapeutické možnosti u srdečního selhání Dysfunkce kontraktility myokardu Inotropní InotropníInotropn p. p. p. Betablokátory tory Zvýšení dotížení Zvýšení předtížení ení Betablokátory tory ACE inhibitory Spironolakton Vazodilatátory tory Adrenergní stimulace Renin Angiotenzin I Angiotenzin II Aldosteron Pokles srdečního výdeje Diuretika Retence sodíku a vody Ztráta ta Mg a K Suplementace

Jak léčit pacienta se srdečním selháním? C.Lombard, C.Amberger Positive inotropic therapy for DCM and new treatment concepts, ESVC Meeting, Berlin 2001

Jak léčit pacienta se srdečním selháním?

Pohnat koně slibná studie Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468-75

Slib se vždy nedodrží Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468-75 Závěry : Naše výsledky ukazují, že navzdory svým příznivým hemodynamickým účinkům dlouhodobá terapie orálním milrinonem zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů se závažným srdečním selháním. Mechanismus těchto škodlivých účinků není známý. *Promise (ang.) slib (cz)

Milrinon inotropní účinek s inhibicí PDE III Znaczna poprawa hemodynamiki na drodze efektu inotropowo dodatniego u zwierząt i ludzi z zaawansowaną ZNS Wiele przypadków nagłej śmierci sercowej u ludzi Niedokrwienie wieńcowe może indukować groźne dla życia arytmie (w trakcie hamowania działania PDE III)

Opravit koně ACE inhibitory Málo klinických studií ověřilo účinnost ACE inhibitorů při léčbě srdečního selhání COVE, LIVE, IMPROVE celkem 379 psů Prokázané klinické zlepšení u pacientů s městnavým srdečním selháním Ve dvou velkých klinických studiích neměly ACE žádný přínos v rámci prevence onemocnění srdce u psů Amberger CN Kontroverze v terapii srdečního selhání: SVEP, VETPROOF celkem 368 psů evropské hledisko, ACVIM Proceedings, 2006 Louisville

Snížit zatížení Arteriální vazodilatátory Snížení dotížení Snížení zátěže srdce zlepšený odtok z levé komory Hydralazin Hospitalizace, vedlejší účinky Silné vazodilatační účinky

Snížit zatížení Enalapril Hydralazin Remodelace srdce Häggström J et al. Am J Vet Res 1996:57;1645-1652.

Omezit rychlost Betablokátory Příznivé metabolické účinky Mnoho klinických studií s příznivými výsledky i ve veterinární medicíně Rush et al: pozitivní působení Metoprololu u psů s dilatační kardiomyopatií (JVCardiol 4/2 2002) Materiály z ACVIM 2002 (Dallas): cztery badania dotyczące stosowania karwedilolu u psów z niedomykalnością i kardiomiopatią bez statystycznie znaczących różnic. Proc. ESVIM/ACVIM 2001 (Dublin): dwa badania kliniczne u psów z kardiomiopatią i niedomykalnością, nie stwierdzono klinicznie negatywnych efektów ubocznych jeśli stosowano protokół powolnego podwyższania dawki

Nechme srdce pracovat účinněji..silněji Léky s pozitivním inotropním účinkem

Co je to pozitivní inotropní efekt Zvyšuje sílu svalových vláken Zlepšení se týká svaloviny předsíní i komor Zvýšená síla srdeční svaloviny je přímo závislá na dávce

Výhody inotropní podpory Stimulace kontraktility je přímo spojená se zvýšeným srdečním výdejem nezávisle na předtížení Lze dosáhnout normálních hodnot srdečního výdeje a snížit výskyt periferních edémů

Inotropní účinky

Problémy s inotropními látkami Zvýšená zátěžmyokardu Může dojít k dalšímu zhoršení funkce myokardu Zvýšená mortalita Některé klinické studie u lidí (PROMISE milrinon) Zvýšená spotřeba kyslíku ze strany myokardu Zhoršení hypoxie/ischemie Vede k arytmiím

Indikace pro inotropní látky Systolická dysfunkce Terapie chronického srdečního selhání Nízká kontraktilita myokardu DCM CVD Krátkodobá inotropní podpora (akutní a život ohrožující situace) Dobutamin CRI

Celulární mechanismus působení inotropů

Nechme srdce pracovat účinněji..silněji

1200 Pharmacopoeia Meddygon myddmai první informace o rostlině zvané Foxes glofa 1785 William Withering klinická studie trvala 10 let, cílem bylo vyzkoušet použití Digitalis purpurea při léčbě ascites a periferního edému u lidí 2009 stále jeden z nejpopulárnějších kardiologických léků

Indikace pro použití digoxinu Srdeční selhání v důsledku Systolické dysfunkce srdeční svaloviny Protrahované sinusové tachykardie Supraventrikulárních arytmií Atriální tachykardie Atriální fibrilace

Bezpečné použití digoxinu Digoxin 0,01 0,02 mg/kg/den ve 2 dávkách Digoxin 0,22 mg/m2 ve 2 dávkách Digoxinemie < 2.5 ng/ml (1 2 ng/ml) + EKG Individuální biologická dostupnost Buďte opatrní, pokud používáte digoxin v

Digoxin pro a proti Úzké terapeutické rozpětí Toxická dávka blízko terapeutické dávky Optimální dávkování na m2 těla 0,22 mg/m 2 ve 2 dávkách Toxické vedlejší účinky relativně časté Apatie, slabost, ztráta apetitu, zvracení, arytmie

Úzké terapeutické rozpětí Příznaky digoxinové toxicity srdeční poruchy Dysfunkce při tvorbě impulzů VPCs, Vtach, sinusová bradykardie Dysfunkce ve vedení impulzů Sinusový blok, BAV I, BAV III Kombinace těchto dvou dysfunkcí Paroxysmální atriální tachykardie s intermitentními bloky

Jak ho použít bezpečně Jak se vyhnout toxickým účinkům Vždy používejte stejný přípravek Dávkování podle skutečné hmotnosti pacienta Úprava dávky u obézních psů nebo pacientů s ascites Po úbytku hmotnosti nebo abdominocentéze upravte opět dávkování Používejte nejnižší možné dávky U selhání ledvin snižte dávku o 50% Zvolte orální přípravky Vždy podávejte udržovací dávku, nikdy ne startovací dávku Dávky u větších psů jsou relativně nižší než u malých plemen Pozor na lékové interakce

Závěry Ještě na něj nemůžeme zanevřít stále se používá poměrněčasto Velmi brzy se to změní

Dobutamin Používá se jen intravenózní roztok Účinky podle velikosti dávky na myokard a hladkou svalovinu cév Možné vedlejší účinky Tachykardie Tachyarytmie Hypertenze (zvýšení dotížení) Rozpětí dávky 3 15 mcg/kg/min v infuzi

Dobutamin Syntetický adrenergní přípravek Silnější účinky na beta1 receptory Střední agonista alfa receptorů Zlepšení kontraktility s mírným účinkem na srdeční frekvenci a krevní tlak

Dobutamin Indikace Akutní refrakterní pulmonární edém Nedostatečnost srdce s nízkým výdejem Kardiogenní šok Relativní kontraindikace Atriální fibrilace

Dopamin Přirozený prekurzor norepinefrinu Účinky závislé na dávce Při nízkých dávkách (1 3 mcg/kg/min) Renální vazodilatace Zvýšená renální perfúze a tvorba moči Při středních dávkách (5 8 mcg/kg/min) Mírný pozitivní inotropní účinek (slabý betaagonista) Mírný vazokonstrikční účinek (působení na alfa receptory) Při vysokých dávkách (8 20 mcg/kg/min) Silná vazokonstrikce Snížený průtok krve ledvinami Zvýšený cévní odpor

Dopamin Vzhledem k možným vaskulárním vedlejším účinkům se prakticky nedoporučuje při akutním selhání Je nezbytné pacienta klinicky monitorovat EKG Krevní tlak Diuréza Vedlejší účinky Hypertenze Tachykardie Arytmie Kontraindikován u pacientů s hypertenzí

Dopamin Dobutamin At high dosages slightly increase BP At low dosages At high dosages

Inotropní podpora po hospitalizaci Začněte co nejrychleji orální inotropní přípravek (pimobendan) Intravenózní injekce digoxinu jsou nebezpečné a zastaralé podle současných znalostí DIGOXIN JIŽ NENÍ INOTROPNÍ LÉK! Je to ANTIARYTMIKUM!

Nové inotropní léky PDE III inhibitory Amrinon Milrinon Enoximon Vesnarinon Toborinon Inodilatátory Pimobendan Levosimendan Sulmazol Jiné Denopamin Docalpamin Xamoterol

Pimobendan nový lék? 1990 Le Bobbinec G Pimobendan nový kardiotonický přípravek na léčbu srdeční nedostatečnosti u psů 1992 Le Bobbinec G, Justus C klinická účinnost, tolerance a palatabilita pimobendanu u psů s městnavým srdečním selháním. Zpráva o BIV studii

Inodilatátor Velmi silný pozitivní inotropní účinek Vyvolává arteriální vazodilataci Snižuje dotížení Výborné terapeutické účinky Dilatační kardiomyopatie Onemocnění mitrální chlopně

Nechme srdce pracovat účinněji..silněji Inodilatátor Pozitivní inotropní účinek Zvyšuje citlivost na kalcium Zlepšení kontraktility bez zvýšení nároků na kyslík a na koncentraci kalcia v buňkách Vazodilatace PDE III inhibice ve svalovině cév Snížení dotížení Zlepšená perfúze ledvin Zpomaluje srdeční frekvenci a šetřítak srdce

Nechme srdce pracovat účinněji..silněji Lze ho kombinovat s ACE inhibitory, diuretiky a digoxinem Výborné účinky u psů s dilatační kardiomyopatií Velmi dobré účinky u pacientů s CVD MR (VETSCOPE, QUEST) Mnohé multicentrické studie zhodnotily klinickou účinnost pimobendanu u MR a

Proč ne u lidí? Speciální srdeční problémy u lidí Infarkty Arterioskleróza Primární hypertenze Srdeční sval postižený infarktem nemá žádný sklon ke kontrakcím (nejsou tam myocyty) V Japonsku se pimobendan úspěšně používá v rámci léčby dysfunkcí kontraktility, protože u japonců se klasický infarkt myokardu vyskytuje zřídka Proč?

Možná opět u lidí? Účinky pimobendanu na poruchy srdce a tělesnou aktivitu u pacientů s mírným až středním stupněm chronického srdečního selhání: účinky pimobendanu na chronické srdeční selhání se věnuje studie EPOCH Circulation 2002 Feb;66(2):149 57 306 pacientů třídy NYHA II nebo III, EF<45%, 52 týdnů Přidáván ke konvenční terapii Pimobendan (1,25 2,5 mg BID) 279 pacientů

Významné klinické zlepšení bez vedlejších účinků u skupiny s pimobendanem Zlepšení při zátěži (skóre specifické aktivity SAS) Zlepšení ve třídě NYHA

Falk T, Jonsson L Ischemická srdeční choroba u psů: přehled 65 případů, JSAP, Vol 41, No.3, 97 103, March 2000 Jak často se objevuje typický infarkt myokardu u psů? Velmi vzácně

Arytmické účinky Zrychlení srdeční frekvence u zdravých psů Menší vliv na srdeční frekvenci u psů se selháním Neobjevuje se žádný proarytmický účinek Zlepšuje se vedení přes AV uzel Zkrácení refrakční periody atrií, komor a AV uzlu Arytmický účinek vzniká pravděpodobně v důsledku reakce na snížení krevního tlaku

Mean survival time in groups placebo/pimobendan Louis Fuentes et al. 1998 Proc 41st BSAVA Congress Dobermany Dobermany (pimobend (placebo) Spaniele (pimobend Spaniele (placebo) 0Survival in days 500 1000 Klinické studie u zvířat! Fuentesova studie (JVIM 2002;255 261) Wykazano skuteczność pimobendanu Prodloužení času přežití a zlepšení kvality života po FAD protokolu se zvýšenou dávkou pimobendanu

Studie na Univerzitě v Edinburghu

Vetmedin rozdíl, který může znamenat život Vetmedin (n=22) 14% ACE inhibitor (n=21) 9% 68% 18%* 43% 48%* Úspěšně dokončilo Srdeční selhání* Ostatní *úhyn/eutanázie/selhání terapie

Mezinárodní klinická studie VETSCOPE (2004): 11 kardiologických center v 5 zemích. 76 psů s pokročilou MR. Studie provedena podle GCP (Správná klinická praxe) *v některých případech p padech byl přidp idán n furosemid podle potřeby (0,8 mg/kg m.c.) nebo antiarytmika

Zlepšení klinického stavu a mortality u pacientů s pokročilou endokardiózou 100 80 60 5 2,5 8 24 6 29 no change slight 40 85 moderate 20 41 excellent / good 0 20 40 pimobendan 4,88 benazepril 20,0 mortality

Střední čas přežití u pokročilého CVD po terapii Vetmedinem nebo Fortekorem (čas sledování 525 dnů) 288 430 dny

A hledání začíná.

Journal of Veterinary Internal Medicine 2008; 22; 1124 1135

Koupit si nového koně 4.12. 1967 CHRISTIAAN BARNARD NEMOCNICE GROOTE SCHUUR RPA LOUIS WASHAKANSKY Tento pacient žil 18 dnů

Koupit si nového koně 5.11. 1985 ZBIGNIEW RELIGA (R.I.P.) SLEZSKÉ KARDIOCENTRUM, ZABRZE Tento pacient žil 2 měsíce

Koupit si traktor HOUSTON, TEXAS (8. června, 2000) U 31 leté pacientky byla implantována MicroMed DeBakeyho srdeční pumpa (VAD) v Metodistické nemocnici. Jedná se o první implantaci tohoto zařízení ve Spojených státech. Na této operaci se podílel slavný chirurg Dr. Michael E. DeBakey a také Dr. George Noon, oba členové Lékařské fakulty Baylor.

Jak to bude v budoucnu? Pokud by kdokoli řekl Claudu Barnardovi na začátku 60. let, že během 15 let nebude Digoxin nejdůležitější formou terapie srdce, asi by nevěřil Když vám dnes řeknu, že digoxin, ACE inhibitory a pimobendan nebudou nejdůležitější formou

Nové léky? Nové myšlenky? Použití různých terapeutik pro léčbu selhávajícího srdce? Neočekávaný kandidát na nový kardiovaskulární lék je Sonya Gordon CVD Farmakoterapie: Současné a budoucí směry, ICVS Paris 2004

PDE V inhibitor Periferní vazodilatace Může účinkovat jako selektivní dilatátor pulmonárních cév v pokročilém stádiu onemocnění mitrální chlopně s pulmonární hypertenzí Refrakterní ascites Synkopy Problémy při zátěži Jeho účinek může posílit současné podávání pimobendanu

Co je na obzoru? Řízená terapie s použitím známých neurohormonálních mechanismů Časná betablokáda Inhibice alternativních metabolických cest aldosteronu Použití neutrálních inhibitorů endopeptidáz (NEPi) Použití inhibitorů enzymů konvertujících endotelin (ECEi) V první řadě prevence, pak sekundárně léčba klinických příznaků

Cíle a naděje Doufáme, že najdeme dlouhodoběji účinnou reparativní strategii, jež příznivě ovlivní biologické vlastnosti selhávajícího srdce MR Bristow, Circulation 2000

Otázky?