Prokalcitonin interpretace nálezů a klinické využití. Kazda A, Lahoda-Brodská H ULBLD 1. LF UK a VFN, Praha

Prokalcitonin interpretace nálezů a klinické využití Kazda A, Lahoda-Brodská H ULBLD 1. LF UK a VFN, Praha

Prokalcitonin PCT je bílkovina o 116 aminokyselinách s molekulární hmotností cca 13 kdaltonů. Sekvence aminokyselin je identická s prohormonem kalcitoninu v pozicích 60-91 (32 aminokyselin). Ve zdraví je produkován C-buňkami štítné žlázy, v nichž štěpí specifická proteáza PCT na kalcitonin, katakalcin a N-terminální zbytek. Patofyziologický význam PCT: neutralizuje bakteriální lipopolysacharid (LPS) a snižuje indukci produkce a uvolňování cytokinů vlivem LPS v monocytech. BMC Microbiology 2012; 12:68-76

Dole: v klasickém neuroendokrinním systému je exprese CT-mRNA lokalizována hlavně v C buňkách štítné žlázy. PCT je tam metabolisován na zralý CT. Nahoře: v sepsi a zánětu indukují bakteriální toxiny a prozánětlivé mediátory (TNFalfa, IL-1beta, IL-2, IL-6) CT-mRNA v parenchymových buňkách (játra, ledviny, adipocyty, svaly) PCT, který je bez dalšího zpracování uvolněn z buněk. Christ-Crain M. et al: Swiss Med Weekly 2005, 135, 451-460

Koncentrace PCT při zánětu Normální hodnoty jsou do 0,5 µg/l. Nejvyšší hladiny dosahuje PCT u akutních bakteriálních infekcí a při sepsi až 1000 µg/l. Lokální záněty a opouzdřené abscesy hladinu významně nemění. Proti CRP a dalším proteinům akutní fáze reaguje rychleji, a to platí i pro zlepšení stavu. Na rozdíl od některých cytokinů, jejichž hladina při protrahované sepsi klesá, PCT zůstává vyšší.

Interpretace nálezů prokalcitoninu u lůžka Včasná detekce infekce a rychlý začátek resuscitace + vhodná antimikrobiální terapie jsou nejlepší šance na přežití těžké infekce. Orgánová selhání lze pomocí objektivních příznaků a laboratorních výsledků dobře diagnostikovat. To neplatí o průkazu infekce a jejich příčin viz dále. Z biomarkerů diagnózy infekce je nejvíce studovaný prokalcitonin (PCT). Jsou pozitivní studie se závěrem, že terapie řízená s ohledem na PCT omezuje indikaci antibiotik i dobu jejich podávání. Jiné studie vyznívají v tomto smyslu negativně. K pochopení limitů výpovědi markerů zánětu je nutno vycházet z imunologické situace kriticky nemocných. Ta je ve vztahu k patomechanismu sepse a systémového zánětu a lze tak vysvětlit rozdíly v interpretaci PCT. Fazakis J et al. Ann Update Int Care Emerg Med. Springer 2016, 3-14

Patobiochemie sepse 1 Imunitní systém zajišťuje komplexní odpověď na patogeny. Ta je závislá jak na vrozených tak adaptivních složkách definovaných jako síly pro- i proti-zánětlivé. Vrozený imunitní systém zahrnuje systém komplementu, strážní fagocyty i přirozené zabíječe a je odpovědný za vyhlazení invadujícího agens. Adaptivní imunitní systém drží proces lokalizovaný v místě inzultu. Běžně jsou oba systémy v rovnováze. Vrozený systém rozeznává antigeny díky molekulárním vzorům s patogeny spojeným Pathogen associated molecular patterns PAMPs. PAMPs se nacházejí na lipopolysacharidových strukturách (LPS) na povrchu invadujících mikrobů. Pokud vzniká nerovnováha pro- i proti-zánětlivých sil, rozšiřuje se místní reakce do systémové odpovědi vzniká cytokinová bouře.

Patobiochemie sepse 2 Překvapilo zjištění, že po řadě neinfekčních příhod (popáleninovém traumatu, ischémii reperfuzi, pankreatitidě, rozsáhlých operacích jsou uvolňovány stejné nebo podobné molekuly jako v PAMPs. Jsou uvolněny z mitochondrií zraněných nebo stresovaných buněk a mohou také vést k cytokinové bouři. Tyto částice, jsou nazvány Damage-associated molecular patterns DAMPs. Tato podobnost vzniká díky faktu, že bakterie i mitochondrie mají obdobné genetické pozadí a proto infekcí indukované PAMPs i traumatem indukované DAMPs vyvolávají obdobnou metabolickou odpověď a klinickou manifestaci. Fazakis J et al. Ann Update Int Care Emerg Med. Springer 2016, 3-14

PCT využití v klinické praxi Diagnóza systémové infekce Neinfekční příčiny zvýšení Tíže stavu, víceorgánové selhání Prognóza Transplantační medicína Renální selhání Terapie antibiotiky

Úloha PCT v diagnóze infekce Poznat, zda vznik kritického stavu je zaviněn infekcí, je zásadní pro zahájení terapie antibiotiky. Běžné indikátory infekce (viz výše) nejsou specifické. Tento nedostatek mají doplnit biomarkery zánětu, ale žádný není ideální. Nejsou schopny na 100 % rozhodnout, zda jde o zánětlivou odpověď na infekci nebo na neinfekční závažný stav. Důvod: překrývající se patomechanismus při přítomnosti PAMPs a DAMPs. Markery užívané v dg. infekce/sepse: PCT a CRP. CRP je pomalejší (max. někdy až po 48 hod.). Navíc jsou hodnoty CRP obecně zvýšeny u většiny nemocných na JIP. PCT zvýšení je průkazné do 4-6 hod. po podnětu, kterým je nejčastěji bakteriální infekce. Vrchol dosažen během 24 hod., poté začátek poklesu. PCT diferencuje bakteriální infekce od SIRS vyvolané jinými příčinami s větší citlivostí a specifitou než CRP. Pokles PCT ve srovnání s CRP lépe reflektuje zlepšení klinického stavu. Vhodná léčba denní pokles asi 50%. Maruna P, Kritické stavy (edit. A. Kazda), Galén, Praha, 2012, 187-193 Fazakis J et al. Ann Update Int Care Emerg Med. Springer 2016, 3-14 Kazda A, Laboratorní diagnostika (edit. T. Zima), Galén Praha, 2013, 606.618

Klasické schéma rozdílů hodnot PCT u SIRS a stadií sepse Harbarth St. et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 201, 396-402

PCT a diagnóza novorozenecké sepse 1. Časná sepse (early onset sepsis, EOS) do 72 h. po porodu 2. Pozdní sepse (late onset sepsis, LOS) nad 72 h. po porodu Meta-analýza 13 studií, 1086 novorozenců. V celém souboru (bez dělení na EOS a LOS) hodnoceny 3 cut-off koncentrace PCT. Hodnota cut of PCT µg/l Senzitivita Specifita <2,0 2,0-2,5 >2,5 0,84 (0,75; 0,90) 0,85 (0,76; 0,90) 0,68 (0,52;0,80) 0,51 (0,37; 0,65) 0,54 (0,38; 0,70) 0,85 (0,70;0,93) Hodnocení samotné LOS mělo při cut-off PCT<2,0 µg/l podobnou senzitivitu, ale vyšší specifitu než v celém souboru EOS + LOS. Ré: při cut-off 2-2,5 µg/l vykazuje PCT střední diagnostickou přesnost pro dg. sepse u novorozenců se SIRS nebo suspektní sepsí. Pontrelli G et al. BMC Infect.Disease 2017, 17, 302

Schopnost PCT diferencovat typ infekčního agens Významné rozdíly v hladinách PCT při hodnocení pozitivních hemokultur s prokázanou G+, G- a mykotickou infekcí 166 septických pacientů s pozitivní hemokulturouprůkaz 1 agens Hodnoceno PCT, CRP v den pozitivity hemokultury Brodská et al. Clinical And Experimental Medicine 2013

Schopnost PCT diferencovat typ infenkčního agens Výsledky hemokultury n=166 CRP PCT G+ sepse 119 (69-219) 0,81 (0,32-3,50) G- sepse 129 (87-210) p=0,92 NS 8,90 (1,88-12,60) p<0,00001 Mykotická 149 (128-152) 0,58 (0,35-073) CRP vysoce senzitivní k zánětu obecně, specifita pro typ zánětu slabá PCT na rozdíl od CRP může rozlišit G- od G+ a mykotické etiologie Mediány hladin PCT u G- sepse nejvyšší a od mediánů hladin PCT G+ a mykotických sepsí se statisticky významně liší Tyto poznatky mohou upřesnit antibiotickou léčbu ještě před získáním výsledků mikrobiologického vyšetření Brodská et al. Clinical And Experimental Medicine 2013

Brodská et al. Clinical And Experimental Medicine 2013

Schopnost PCT diferencovat typ infekčního agens další práce 328 epizod bakterémie u 292 nemocných v sepsi a u 31 nemocných se suspektní sepsí. Byly hodnoceny nálezy bakterémie G- a G+ a fungální infekce ve vztahu k hodnotám PCT a dalších markerů zánětu: CRP, leukocyty, sedimentace erytrocytů. Li, S.H. et al. J Research Med Sci, 2016, 21(3) Diagnostický přínos hodnocen pomocí ROC analýzy. Výsledky: hodnoty PCT mediány a interkvartilový rozsah: G- sepse 7,47 (1,09-41,26) µg/l G+ sepse 0,48 (0,15-2,16) µg/l Fungální sepse 0,60 (0,14-2,06) µg/l Významnost rozdílu G- od G+ a G- od fungální sepse p<0,001 ROC analýza Diferencování Optimální cut-off Senzitivita Specifita G- od G+ sepse 2,44 µg/l 68,4 % 77,1 % G- od fungální sepse 3,11 µg/l 63,9 % 93,3 % PCT ani další markery nediferencují G+ sepsi od fungální. Mortalita nemocných do 28 dni s G- sepsí vyšší než ostatních (p=0,21). Další sledované markery zánětu nedosahovaly dif. dg. výpovědi PCT.

PCT a popáleninové trauma (PT) Metaanalýza 1: díky zvládnutí cirkulačního kolapsu a orgánového selhání je sepse v současné době nejčastější příčinou úmrtí u PT. Nemocní s těžkým PT jsou v SIRS to ztěžuje dg. sepse. Hodnoceno 9 studií, 566 nemocných. Cut-off PCT pro dg. sepse v různých pracích odlišné, např. pro stejnou imunoluminometrickou metodu 0,5-3,0 ng/ml. Možné důvody: různé počty nemocných, různé rozsahy popálených ploch. Ré: PCT není ideální biomarker pro dg. sepse u PT. Takový marker ani neexistuje, doporučeno sledování trendů PCT. Ren H. Burns, 2015, 41, 502-505. Metaanalýza 2: hodnoceno 14 studií, 830 nemocných. Doporučená cut-off 1,5 ng/ml pro dg. sepse u PT. Ré: PCT je biomarker se silnou diagnostickou schopností rozeznat septické od neseptických nemocných s popáleninovým traumatem. Práce dopoprušuje vyšetřování upct u těchto nemocných. Cabral L et al Plos One 2016, num.art. e0168475

PCT využití v klinické praxi Diagnóza systémové infekce Neinfekční příčiny zvýšení Tíže stavu, víceorgánové selhání Prognóza Transplantační medicína Renální selhání Terapie antibiotiky

Neinfekční příčiny zvýšení PCT Zvýšení PCT je indukováno nezávisle na sepsi nebo infekci v následujících stavech: po rozsáhlém chirurgickém výkonu a u polytraumat se mohou hodnoty PCT zvýšit (zpravidla na <5 µg/l), kinetika je rychlá, vrchol za 24-48 hodin, poté rychlý pokles zvýšené hodnoty jsou u medulárního karcinomu štítné žlázy nebo malobuněčného karcinomu plic (paraneoplastická produkce) déletrvající kardiogenní šok, těžké poruchy perfuze orgánů, ARDS u novorozenců do 48 h. po porodu akutní ataka malárie nespecifické elevace při abusu amfetaminu a dalších látek: sympatomimetický syndrom (hypertenze, tachykardie, hypertermie, třes, křeče, rabdomyolýza, plicní edém). Produkce PCT poškozenými tkáněmi, extrémní tvorba DAPs Hohn A. Langenbecks Arch Surg, 2017, 402, 1-13 Lovas A., Molnár Z. et al. Case report in Critical care 2014

PCT využití v klinické praxi Diagnóza systémové infekce Neinfekční příčiny zvýšení Tíže stavu, víceorgánové selhání Prognóza Diagnostika Transplantační medicína Renální selhání Terapie antibiotiky

Nálezy PCT a CRP ve vztahu skóre SOFA sepse těžká sepse SIRS a ne-sirs Korelace: PCT-SOFA r = 0,680; CRP: SOFA r = 0,153 Endo S., Alkava N., Fujishima S. et al. J Infect Chemother 2008, 14, 244-249 Další studie: vztah PCT:SOFA p<0,001, PCT:APACHE II p<0,001, PCT:SAPS II p<0,001 CRP bez významnosti těchto vztahů Szederjesi J. J Crit Care Med 2015, 1(4),147-153

PCT CRP Box Plot 800.0 Box Plot 533.3 20.0 266.7 13.3 0.0 1 2 3 4 MODS 6.7 47 56 63 12 počty nálezů ve sloupcích 0.0 1 2 3 4 MODS Nálezy PCT a CRP u MODS v závislosti na počtu orgánových selhání. Krabicové grafy zachycují mediány a dolní a horní kvartily. 47 56 63 12 počty nálezů ve sloupcích Kazda A, Valenta J, Brodská H, Stach Z, Hendl J, Stříteský M, KBM 2005, 13 (1):4-9

Výrazné zvýšení PCT v extrémní metabolické situaci 120 Glykémie (mmol/l) 100 PCT (μg/l) 100 80 80 60 40 20 0 8 7,5 7 6,5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ph měření 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 měření 25 letý muž, DM 1.typu, komatozní stav, TK 50/20 Hemokultura, stěry opakovaně negativní Rhabdomyolýza stimul pro tvorbu PCT (DAMPs)? 60 40 20 0 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 1 2 3 4 5 Myoglobin (μg/l) 1 2 3 4 5 dny dny Hodnocení PCT- CAVE elevace bez přítomnosti infektu (Brodská, Kazda Clin.Chem.Lab.Med.2015)

PCP - prognóza Publikace Počet nemocných Stadia sepse Sledované markery zánětu Vyšetření PCT dny hospitalizace Hodnocení PCT z hlediska prognózy Chu D et al. Clin Infect Disease 2017, 64 (11),1509-1515 1119 PCT Bez vztahu Kece E et al. Turkish J Emerg Med 2016, 16(1), 1-7 Huang M et al. Biomed Res Internal 2016, art. 1758501 Rios-Toro J et al. PLOS ONE 2017, 12(4), art. e0175254 22 PCT laktát 48 Těžká sepse Septický šok 50 Těžká sepse Septický šok Bez vztahu (ani laktát) PCT 1,3,5 Bez vztahu S-TREM-1, scd14, scd163, IL-6, PCT,CRP 1,3,6 Pokles PCT o více než 50 % mezi dny 1-6, jediný nezávislý faktor prognózy Yu H et al. Amer J Emerg Med 2017, 35(6),835-841 109 Těžká sepse PCT Presepsin 1,3,5,7,12 Szederjesi J. J Crit Care Med 2015, 1(4),147-153 50 Těžká sepse PCT CRP 1 Význam. vztah k prognóze (za 6 měsíců) i pro CRP

Dynamika clearancí PCT a presepsinu

PCT prognostické využití 472 nemocných ICU: denní monitorování PCT, CRP a leuko. Byla sledována mortalita na ICU, do 30 a 90 dnů. Nezávislým prediktorem 90denní mortality byla maximální hodnota PCT a zvyšování PCT ze dne na den. CRP ani leuko tyto vlastnosti neměly. PCT umožňuje stratifikovat nemocné časně při nastupující infekci. Léčení vycházející z denního monitorování PCT může začít hodiny až dny před klinickými komplikacemi z infekce. Jensen J.U., Heslet L., Jensen T. et al. CCM 2006, 34, 2596-2602 Jensen J.U. et al. BMC Infect Dis 2008, 8, 91: anotace 1000 nemocných, užití PCT nejen prognosticky, ale i terapeuticky

90denní riziko mortality ve vztahu ke změnám PCT ze dne na den Dny s či PCT po dosažení 1 ug/l Při poklesu PCT % Při zvýšení PCT % Relativní riziko PCT 95% CI p pro riziko rozdílu 1 30,7 56,1 1,8 (1,4-2,4) < 0,0001 2 28,7 62,2 2,2 (1,6-3,0) < 0,0001 3 26,0 72,4 2,8 (2,0-3,8) < 0,0001 Jensen J.U. 2006

PCT v transplantační medicíně Při imunosupresi v transplantační medicíně ledvin a jater upozornilo několik studií na falešné zvýšení PCT. Ve vlastní práci jsme sledovali 26 nemocných při přípravě na transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Nemocní dostávali antithymocytový globulin (ATG) ATG působí lýzu lymfocytů a může vést k řadě reakcí od horeček po anafylaktický šok. Příznaky připomínají sepsi. Dávkování ATG v den 0 test s 20 µg, 1. den 20 µg/kg v infuzi 6 h., opakování této dávky dle potřeby. PCT a CRP vyšetřeny před podání ATG a pak denně 12 dní. Monitorovány i jaterní testy, renální funkce, leukocyty, kultivační vyšetření.

Výsledky ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Hodnoty PCT µg/l Medián 1. kvartil 3. kvartil CRP mg/g Medián 1. kvartil 3. kvartil Bazální 0,18 0,06 0,30 10 5 26 2. den ATG 5,0 1,6 26,0 44 21 64 5. - 6. den ATG 0,85 0,3 2,0 12 7 28 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Maximální zvýšení PCT 183 µg/l!

Závěr k citované práci ATG vyvolal časný vzestup PCT a CRP následovaný poklesem během 3 dnů Dynamika obou byla podobná, nespojená s infekcí Hodnoty PCT nebyly ve vazbě na renální ani jaterní funkce a neměly predikční vztah k pozdějším infekčním komplikacím Příčinou může být přímý vliv ATG na T lymfocyty a přispívat může jeho hepatotoxický efekt Mezi počtem dávek ATG a zvýšením PCT nebyl vztah PCT ani CRP nejsou markery, které by mohly identifikovat infekci u nemocných léčených ATG Brodská H., Drábek T., Malíčková K., Kazda A., Vítek A., Zima T., Marková M. Critical Care 2009, 13:R37 (doi:10.1186/cc7749)

PCT a renální selhání Nejčastější příčinou AKI u kriticky nemocných je sepse. Proto je žádoucí u nemocného s AKI ji co nejdříve diagnostikovat nebo vyloučit. Molekulová hmotnost PCT je nízká, proto může být vylučován ledvinami a při jejich dysfunkci eliminace vázne. Tato práce hodnotí vztahy mezi PCT a AKI klasifikovaným dle kritérií RIFLE (Risk, Injury, Failure). Dle tíže zvýšení kreatininémie nebo poklesu glomerulární filtrace a poklesu diurézy je AKI kategorizováno. Hodnoty PCT u nemocných s AKI bez sepse, ale s odstupňovanou dysfunkcí ledvin (mediány a IQR). Klasifikace AKI Ne AKI Risk Injury Failure Počty nemocných 213 28 18 24 PCT µg/l 0,04 (0,02-0,11) 0,10 (0,04-1,0) 0,23(0,05-0,79) 1,75(0,29-3,79) Významnost rozdílu proti Ne AKI Významnost rozdílu proti Risk a Injury p<0,05 p<0,05 p<0,001 p<0,05 Nakamura Y et al. J Infect Chemother 2015, 21, 257-263

PCT a renální insuficience S K U P I N A proměnné 1 chron. ren. selhání 2 kontin. perit. dial. 3 hemodial. < 1 r 4 hemodial. > 1 r 5 akut. renal. selh. sepse 6 sepse bez ren. selhání n pacienti 23 20 20 22 20 20 kreatinin µmol/l 218 967 614 857 298 115 PCT µg/l 0,1 (0-0,2) 1,1 (0,1-11,5) 0,3 (0-270) 0,6 (0,1-6,1) 9,9 (1,3-245) 35 (7-231) CRP 3,8 (1-102) 8,5 (2-110) 14,5 (0-144) 51 (2-143) 240 (148-425) 244 (145-421) Uvedeny mediány a pro PCT a CRP i rozsahy zjištěných hodnot. Skupiny 1 4 bez klinických známek infekce Steinbach G., Bölke E., Grünert A. et al Wien Klin Wschr 2004, 116, 24, 849-883

PCT a renální insuficience - pokračování Vyšetřili jsme 54 chronicky dialyzovaných nemocných před a po HD a 42 dárců krve. Zjistili jsme, že u nemocných léčených chronickou HD se ve 20 % vyskytují zvýšené hodnoty PCT při negativních známkách klinické infekce. Brodská H, Malíčková K, Kazda A, et al. Crit Care 2008, 12, suppl. 2, S 70-S 71 Nemocní s renální insuficiencí mohou mít lehce zvýšené bazální hodnoty PCT. Někteří autoři doporučují upravit referenční hodnoty do rozmezí 0,5-1,5 µg/l. Hemodyalýza může hodnoty PCT ovlivňovat jednak zvýšením eliminace z plazmy, potom klesají, nebo se naopak zvyšují či alespoň nemění. Situace je tedy komplexní, ale její klinická relevance nejasná. Hohn A et al. Langenbecks Arch Surg 2017, 402, 1-13 PCT proti zdravým kontrolám je významně vyšší u nemocných na peritoneální dialýze, mediány 0,38 µg/l:0,18 µg/l (p<0,001) Opatrná et al. Perit Dial Int 2005, 25, 470-472

PCT asistovaná antibiotická (ATB) léčba Tři základní otázky: 1. Je přítomna infekce? Máme zahájit léčbu ATB? 2. Je léčba ATB účinná? 3. Kdy léčbu ATB ukončit? Základní citovaná studie: Christ-Crain et al. Lancet 2004; 21:600-607. Léčba ATB omezená na polovinu nemocných přijatých akutně pro respirační potíže při hodnotě PCT jako rozhodujícím kritériem její indikace. Dvě další multicentrické studie rovněž obdobný efekt při respektování PCT. Bouadma L. et al. Lancet 2010; 373:463-474, Schuetz et al. Jama 2009; 302:1059-1066. U nemocných léčených na JIP delší dobu může dojít k převaze protizánětlivých složek nad prozánětlivými. Např. u nemocných s recidivující peritonitidou byly hodnoty PCT při opakovaném vzplanutí infekce nižší než při 1. atace. Průměry PCT při 1. infekčním inzultu 55 ng/ml při 2. jen 6,4 ng/ml, ač se klinický stav mezi oběma atakami nelišil. Nižší hodnoty PCT je pak nutno hodnotit stejně vážně jako vyšší hodnoty při předchozím vzplanutí infekce. Charles PE et al. Crit Care 2009,13,R.38

Vyhodnocení vhodnosti ATB Léčba ATB má 2 limity. 1. Každá hodina odkladu v septickém šoku může významně snížit přežití. 2. Negativní vlivy při zbytečném podávání ATB: bakteriální rezistence, plísňové infekce, finanční náklady. Nevhodná empirická léčba ATB na JIP odhad 25-30 %. Zlatý standart ATB je pozitivní bakteriologický nález. Výsledek ale je možný až během několika dnů, léčbu nutno zahájit ihned. Autoři vyšetřovali PCT před zahájením empirické léčby ATB a za 8, 16 a 24 hod. poté. Zvýšení PCT o 55 % a více za 16 h mělo při analýze pomocí ROC křivky hodnotu plochy pod křivkou (AUC) predikující nevhodnost léčby 0,78, zvýšení o 70% a více za 24 h dokonce hodnotu 0,85. Fazakis J et al. Ann Update Int Care Emerg Med. Springer 2016, 3-14

PCT a ukončení léčby antibiotiky Ve studii PRORATA (podobně jako ve starších studiích počínaje studií Christ-Crainovou et al. 2004) byla léčba ATB udržována a modifikována při trvajícím zvýšení PCT. Avšak léčba ATB byla ukončena při poklesu hodnoty PCT<80% dosaženého maxima, nebo při poklesu <0,5 µg/l. Doba podávání ATB byla tak zkrácena o 23%, v průměru téměř o tři dny proti obecně užívaným protokolům pro její trvání. Nebyl rozdíl v prognóze mezi léčenými dle PCT a kontrolní skupinou, léčenou standardními postupy. Obdobné výsledky byly získány ve dvou dalších studiích (obě z r. 2009), navíc byla významně zkrácena doba pobytu na JIP. Bouadma et al. PRORATA. Lancet 2010, 375, 463-474 Hochreiter M et al. Crit Care 2009, 13:R83 Schroeder S et al. Langanbecks Arch Surg 2009, 394, 221-226

Hodnoty PCT a ukončení léčby antibiotiky V různých studiích jsou doporučovány různé cut-off hodnoty PCT od <1,0 µg/l přes <0,5 µg/l až k <0,25 µg/l. Francouzská multicentrická studie pro chirurgické nemocné cut-off <4 µg/l, pro interní nemocné hodnoty mnohem nižší. Další způsob: pokles PCT z vrcholové hodnoty na 10-20 %. Některé studie kontrolují PCT denně, jiné po 2-3 dnech. Některé stavy vyžadují prodloužený antibiotický režim (bakteriální endokarditida, zánět mediastina, mozkové abscesy, osteomyelitida, sepse E. coli nebo S. aureus). Významný je pokles PCT provázený klinickým zlepšením, který nutno preferovat před absolutní hodnotou PCT. Hohn A et al. Langenbecks Arch Surg, 2017, 402,1-13

PCT a indikace antibiotické léčby u infekcí respiračního traktu Hodnota PCT pro indikaci antibiotik u pneumonie COPD a akutní bronchitidy PCT indikace antibiotik < 0,1 µg/l NE nepokračovat/nezahajovat 0,25 µg/l ne nepokračovat/nezahajovat > 0,25 µg/l ano pokračovat/zahajovat > 0,5 µg/l ANO pokračovat/zahajovat Schuetz P. JAMA 2009; 302(10):1059-1066

PCT a indikace antibiotické léčby u chirurgických nemocných (1) nemocní v sepsi, chirurgická JIP, skupina léčená dle PCT (n=14), skupina kontrolní léčená antibiotiky standardně (n=13) antibiotická léčba ukončena, když se zlepšily klinické známky infekce a PCT byl buď < 1 µg/l nebo klesl < 35 % výchozí hodnoty během 3 po sobě jdoucích dní. antibiotická léčba skupina PCT kontroly významnost rozdílu trvání dnů 6,6 ± 1,1 8,3 ± 0,7 p < 0,001 nižší náklady na antibiotika 17,8 % p < 0,01 Nebyly komplikace. Schroeder M. Langenbecks Arch Surg 2009; 394:221-226.

PCT a indikace antibiotické léčby u chirurgických nemocných (2) 104 nemocných s vysoce suspektní infekcí, splňujících kritéria SIRS, chirurgická JIP, skupina léčená dle PCT (n=57), skupina kontrolní léčená antibiotiky standardně (n=53) antibiotická léčba skupina PCT kontroly významnost rozdílu trvání dnů 5,9 ± 1,7 7,9 ± 0,5 p < 0,001 Nebyl negativní efekt na prognózu. Hochreiter M. Anaesthesis 2008;57:571-577 a Critical Care 2009;13:R83. http://ccforum.com/content/13/3/r83

PCT terapeutické využití Preventivní antibiotická vs. standardní léčba u chirurgicky nemocných s vyšším PCT. Cíl studie: 1. Je PCT negativní prediktivní marker pooperačních komplikací? 2. Je u nemocných se zvýšeným PCT po operaci preventivní léčba cefalosporinem účelnější než čekat na klinické příznaky? Metoda: z 250 nemocných s kolorektální operací mělo 20 PCT > 1,5 ug/l alespoň 2 ze 3 pooperačních dní. 10 prevence cefalosporinem, 10 kontroly. Výsledky: z 230 osob s PCT < 1,5 µg/l mělo později 16 (7 %) lokální infekci rány, 4 (1,7 %) systémové infekční komplikace. Z 20 osob s PCT > 1,5 µg/l mělo 10 léčených a 10 neléčených: Těžké inf. komplikace (inf. moč. cest, peritonitis, pneumonie) 3 7 p = 0,001 Sepse/SIRS 2 8 p = 0,007 Potřeba katecholaminů 1 6 p = 0,019 Chromik AM, Endter F, Thiede A et al. Langenbecks Arch Surg 2006, 391, 187-194

PCT diagnostické využití U 398 dětí (1 měsíc 4 roky) z 8 center 7 zemí Evropy s první febrilní infekcí močového traktu byl hodnocen přínos PCT pro dg. vesicoureterálního refluxu (VUR). PCT porovnán s náročnou a drahou cystoureterografií, užívanou k dg. VUR Děti s VUR ohrožují recidivující infekce, destrukce parenchymu ledvin a hypertenze Riziko recidiv infekce roste s tíží VUR (5 st.) Výsledky: VUR cystoureterografií zjištěn u 101 (25,4 %) dětí nezjištěn u 297 (74,6 %) PCT mediány u VUR + 1,6 ug/l VUR - 0,07 ug/l (p<0,001)

Distribuce PCT podle stupně VUR

Závěr k citované práci PCT je silný nezávislý prediktor VUR Je schopný identifikovat nemocné s malým rizikem VUR a vyhnout se 1/3 zbytečných cystoureterografií Doporučena hodnota cut-off PCT = 0,5 ug/l 5 nemocných s VUR 3. stupně a ještě nezvýšeným PCT by nebylo bez cystoureterografie nesprávně diagnostikováno díky sonografii a scintigrafii ledvin Leroy S., Romanello C., Gelleto-Lacour A. et al. J of Ped 2007, 1, 89-94

Presepsin V makrofázích, monocytech, granulocytech a v jejich buněčných membránách je přítomen CD14, který zřejmě umožňuje přenos endotoxinových signálů do buněk. Solubilní frakce CD14 je přítomna v krvi a předpokládá se její produkce při infekcích. Tato frakce se nazývá CD14-subtyp (scd14-st) a je označována generickým názvem presepsin. Hodnoty za různých patologických situací: kontroly 294±121 pg/ml lokalisovaná infekce 721±611pg/ml SIRS 333±130 pg/ml sepse 1993±1509 pg/ml Hodnoty AUC jako diagnostického markeru sepse při ROC analýze: pro presepsin 0,845; PCT 0,652; CRP 0,815; IL-6 0,672. Jako cut-off pro diferenciaci bakteriální a nebakteriálních infekcí byla určena hodnota 600 pg/ml (senzitivita 87,8 %, specifita 81,4 %). Shozushima T et al. 2011, citace viz dále. Vodnik T et al. Clin Chem Lab Med 2013;51(10):2053-2062 Masson S. Crit Care 2014;18:R6 doi:10.1186/cc13183

Presepsin očekávání Vyšší senzitivita, specificita, pozitivní predilekce sepse Lepší rozlišení SIRS a sepse, lokalizovaného infektu a sepse, bez nespecifických, nezánětlivých elevací Dobrá diferenciace etiologie sepse: bakterie G+,G-, viry, myko, přiléhavá monitorace ATB terapie Porovnání s PCT, CRP, IL 6 - větší AUC 0,845 (0,652, 0,815, 0,672). Zjištěna signifikantní korelace s APACHE II. Shozushima, Takahashi J. Infect Chemoth. May 2011 Diagnostický marker závažnosti sepse a predikce mortality. Spanuth, Wilhelm, Lopponow. EuroMedLab 2011

Predikce mortality PCT vs. presepsin Spanuth, Wilhelm, Lopponow. EuroMedLab 2011, Kwiatkovska-Gruca M. Pediatria Polska 2013;88(5):392-397

Presepsin výsledky klinické studie 11/2012 Ve studii bylo zpracováno a je hodnoceno 84 nemocných se SIRS. Jako primární cíl studie byla hodnocena 28denní mortalita a rozdíl nálezů biochemických parametrů mezi septickými a neseptickými nemocnými. Vyšetřené parametry: plazmatické hodnoty presepsinu, prokalcitoninu (PCT), C-reaktivního proteinu (CRP), laktátu, kreatininu a počtu leukocytů. Klinický stav byl hodnocen pomocí skóre APACHE II a SOFA. Sepse byla diagnostikována na základě klinických příznaků a průkazu infekce. Brodská H: Presepsin. Přednáška na postgraduálním kurzu MODS a sepse, Ostrava 2012. Brodská H et al: Poster přijatý na EUROMEDLAB 2013.

Rozložení souboru ARO VFN+IKEM 40 ICU pacientů: SIRS 12 sepse 14 těžká sepse a sept.šok 14 Věkově bez rozlišení, převaha mužů Porovnávání dat ze vstupního náběru

100000 10000 1000 100 0,01 0,1 1 10 100 1000 Prokalcitonin Pacienti ARO, N=40

Výsledky Hodnoty plochy pod křivkou (AUC) při ROC analýze s ohledem na 28denní mortalitu byly následovné: CRP 0,629; presepsin 0,703; laktát 0,722; PCT 0,855. AUC pro hodnocení rozdílů mezi septickými a neseptickými nemocnými: presepsin 0,534; CRP 0,724; laktát 0,798; PCT 0,809. Hodnoty mediánu presepsinu byly ve skupině nemocných se septickým šokem významně vyšší ve srovnání se skupinou SIRS (p=0,047). Podobně tomu bylo i u PCT (p=0,027) i u CRP (p=0,009). Korelace: nebyly zjištěny mezi presepsinem a SOFA, APACHE II, CRP, laktátem, počtem leukocytů ani kreatininem. Byla zjištěna významně pozitivní korelace mezi presepsinem a PCT (r=0,418, p=0,014).

Nespecifické elevace PCT při abúzu amfetaminu a dalších látek Amfetamin, metamfetamin, kokain, efedrin, kofein, theofylin - sympatomimetický sy: tachykardie, hypertenze, hyperpyrtermie, pocení, hyperreflexie, mydriáza, třes, křeče, AIM, CMP, rabdomyolýza, plicní edém. Hyperpyrexie a rhabdomyolýza spojena s poruchou termoregulace, přímý toxický účinek na svalové buňky. PCT produkován poškozenými tkáněmi, makrofágy. Extrémní tvorba DAMPs, heat shock proteiny, alarminy-produkty rozpadu tkání. Lovas A., Molnár Z. et al. Case report in Critical care 2014

Závěry k citovaným pracem PCT selhání ledvin důvod ke zvýšení PCT není znám u CAPD je spekulován vliv intraabdominálního tlaku a chronické endotoxémie při trvale zavedeném katetru Steinbach 2004 bazální mírné zvýšení může souviset s poklesem renální clearence PCT a urémií akumulace PCT mezi jednotlivými HD ne produkce indukovaná HD Lorton 2007 kalprotektin je zánětlivý protein generovaný polymorfonukleáry, jeho zvýšení považujeme za známku chronického systémového zánětu předpokládáme, že i nestandardní změny ostatních parametrů, včetně PCT, souvisejí s tímto stavem Brodská 2009, Malíčková 2009

První publikace o PCT (1993-5): umožní diferencovat septické stavy od jiných příčin SIRS umožní klasifikovat stadia sepse dle Consensus konference 1992 Pozdější publikace o PCT: není zdaleka tak specifický, zvyšuje se z příčin neinfekčních zvýšení je ve vztahu k tíži klinického stavu má prognostický význam (komplikace přežití) PCT algoritmy pro řízení antibiotické léčby

Řada studií prokazuje, že PCT koreluje s tíží stavu a významně odlišuje nemocné se SIRS, sepsí, těžkou sepsí a septickým šokem. Nemocní v septickém šoku hodnoty mediánu 10x vyšší než v šoku neseptickém. U jednotlivců se ale hodnoty v uvedených kategoriích mohou překrývat. Např. medián a rozsahy pro septický šok 14 (0,3-767) µg/l; pro neseptický šok 1 (0,15-36) µg/l. Další studie: PCT pro SIRS interních nemocných 0,3 (0,1-1) µg/l, chirurgických nemocných 5,7 (2,7-8,3) µg/l. Pro septický šok hodnoty pro obě kategorie 8,4 (3,6-76) µg/l proti 34 (7,1-76) µg/l. Tyto rozdíly překrývání hodnot vysvětlují různé podíly PAMPs a DAMPs.