TAKTIKA ATB LÉČBY Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol
DEFINICE WHO PRO SPRÁVNOU ANTIBIOTICKOU PRAXI Nákladově efektivní používání antibiotik, které dosahuje maximální léčebné účinky při minimální toxicitě a vývoji rezistence WHO Global Strategy 2000
Antibiotickou léčbu je možné považovat za racionální pouze tehdy, splňuje-li kritéria antimikrobní a klinické účinnosti, a současně je klinicky i epidemiologicky bezpečná
PŘÍSTUPY K ATB LÉČBĚ Empirická léčba Iniciální - odběr materiálu - epidemiologické podklady Cílená - etiologie, antibiogram.. Deeskalce
OVĚŘENÁ ETIOLOGIE A ANTIMIKROBNÍ ÚČINNOST Základní předpoklad úspěšnosti léčby laboratorní průkaz původce Možnost odběru z místa infekce? Zájem odebrat vzorek? Dostupnost mikrobiologické laboratoře? Rychlost získání výsledku? Interpretace původce infekce x kolonizace x kontaminace??
KLINICKÁ ÚČINNOST Dostupnost atb v místě infekce PK/PD Virulence, dynamika inf.procesu Lokalizace agens ( biofilm ) Přítomnost cizorodého materiálu Mechanismus účinku
KLINICKÁ BEZPEČNOST Toxické nežádoucí účinky Nefro-, oto-, hemato-, hepatotoxicita Měření sérových hladin aminoglykosidy, vankomycin Alergie Ekologické nežádoucí účinky - dysmikrobie - mikrobiom střevní, vaginální - CDI ( Clostridium Difficile Infection)
ANTIBIOTIKA JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR CDI Cca 90 % v návaznosti na ATB léčbu Širokospektré přípravky Protrahovaná ATB léčba Výskyt CDI :
SPOTŘEBA ANTIBIOTIK - REALITA DNEŠNÍCH NEMOCNIC? ARPAC Antibiotic Resistance Prevention and Control 100 lůžkodnů = 18-80 DDD antibiotik; medián cca 50 (139 nemocnic z 30 evropských zemí) Bruce J.JAC 2009
Podíl pacientů s ATB medikací v den auditu Celkem : 597 auditovaných chorobopisů Rozptyl oddělení : 7-100 %
ATB v profylaxi a léčbě 54; 28% 139; 72% léčba profylaxe
Důvod/dg. vedoucí k léčebnému podání antibiotika 28; 15% 14; 7% 151; 78% ano ne? V 22 % chybí nebo není adekvátní důvod podání ATB
EPIDEMIOLOGICKÁ BEZPEČNOST Omezení rizika vzniku a šíření rezistence Výběr antibiotika - rizikové skupiny - cefalosporiny III ESBL, AmpC - fluorochinolony MRSA, cefalosporiny. Dávka, délka léčby Kombinace antibiotik vyšší selekční tlak Nutnost zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické Omezení profylaktického používání na nezbytné situace
Struktura podávaných antibiotik 55; 21% 117; 44% 46; 17% amc/kl FQ cef. karb agl ost 10; 4% 15; 6% 20; 8% Vysoký podíl léčby fluorochinolony- Nejrizikovější skupina rezistence, klostridiové kolitidy, MRSA
Komunitní infekce PŮVOD INFEKCE Infekce vzniklá v souvislosti s hospitalizací (nejdříve 48 od počátku hospitalizace) - - nozokomiální infekce =Healthcare associated infections HCAI - zdrojem nemocniční mikroorganismy prostředí, personál, pacienti
KOMUNITNÍ BAKTERIÁLNÍ PATOGENY ( PNEUMOKOKY,E.COLI )
EARS - net PNEUMOKOKY - REZISTENCE K PENICILINU
SOUČASNÁ SITUACE V ANTIBIOTICKÉ LÉČBĚ NI/HCAI Narůstající rezistence nemocničních původců infekcí Závažné infekčních komplikace hospitalizovaných Zužující se spektrum použitelných (in vitro účinných) přípravků Vývoj a uplatnění nových antibiotik?
DŮSLEDKY REZISTENCE K ANTIBIOTIKŮM EU - 25 000/rok úmrtí infekce vyvolané MDR kmeny + 1,5 miliardy + 2,5 mil. ošetřovacích dnů Zdroje : ECDC, EMA
HLAVNÍ PROBLÉMOVÉ BAKTERIE V NEMOCNICI Stafylokoky MRSA, VISA, GRSA (VRSA) Enterokoky VRE Enterobakterie ESBL, CPE,..MDR NF tyčky : Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa MDR - Panrezistence! Clostridium difficile
ŠIROKOSPEKTRÉ ß LAKTAMÁZY ESBL, AmpC EU : Sepse E.coli ( ESBL +) > sepse MRSA USA : 19 % NI enterobakterie (ESBL + ) = 26 000 případů, 1700 úmrtí /rok Harris NA et al. Lancet Infect Dis 2015
TRENDY VÝSKYTU MRSA A 3. GEN. CEF. R ESCO BAKTERÉMIÍ (EARSS hodnoty 2003-2009, 2010-2015 extrapolováno regresní analýzou) De Kraker MEA, PLoS Med 8(10): e1001104
Karbapenemázy - CPE Hlavní mechanismus produkce karbapenemáz V současnosti jeden z nejzávažnějších fenotypů rezistence Výskyt : Klebsiella spp, E.coli. Striktní izolace nemocných, nosičů; kontaktů Střevní nosičství
KARBAPENEMÁZY?
KLEBSIELLA PNEUMONIAE - CPE Itálie : 1,3 %...36 %
NI infekce v intenzivní medicíně Intubace, invaze, imobilita, medikace Kolonizace MDR mikroflórou Výrazně vyšší výskyt NI Vyšší závažnost, komplikace Vyšší terapeutická náročnost včetně atb léčby
ANTIBIOTIKA V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ > 30 % léků 30 50 % pacientů 25 65 % není indikováno nebo použito nevhodně (neodpovídá etiologii, nadměrně širokospektré přípravky, nevhodný dávkovací režim, délka podávání ) Gunten V. et al. J.Hosp. Infect. 09
KOLONIZACE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ Zdroj chybných rozhodnutí zbytečná ATB léčba Potenciální původce následné infekce bakteriologická monitorace
ÚSKALÍ INTERPRETACE KOLONIZACE NEMOCNIČNÍ MIKROFLÓROU.. Podcenění kolonizujcí mikroflóry v případě, že je původcem počínající infekce - zhoršená prognóza pacienta ( VAP ) Záměna kolonizující flóry za původce obtíží febrilie, elevace markerů zánětu nevhodná ATB aplikace Snaha o dekolonizaci, profylaxe u vysoce rizikových pacientů nevhodná ATB aplikace
ATB LÉČBA KOLONIZACE Nadužívání antibiotik Zátěž pacienta dysmikrobie, superinfekce, toxicita.. Není spolehlivou prevencí infekce a omezeně vede k dekolonizaci biofilm Indukce rezistence u nozokomiálních mikroorganismů CDI ( enterobakterie, pseudomonády, stafylokoky, enterokoky, kvasinky..)
ENDOTRACHEÁLNÍ ASPIRÁT Často vyšetřovaný materiál - monitorace Nestandardní kvalita vzorku Bakteriologická kritéria validity vzorku Tracheobronchiální kolonizace x tracheobronchitida x původce pneumonie Kultivovaná flóra často podkladem pro volbu antibiotik při zhoršení stavu pacienta?
BAKTERIOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ Mikroskopie : přítomnost baktérií a dlaždicových epitelií vyřazení neodpovídajících vzorků Kultivace : kvantifikace 10 6 baktérií/ml Srovnání s BAT : citlivost pouze 68 %, specificita 84 % Vyšetření neposkytuje spolehlivý údaj ohledně etiologie VAP
VÝTĚŽNOST MONITORACE EA VE VZTAHU K ETIOLOGII VAP úplná shoda ET+ VP 10 část.shoda 4 neshoda 2 ET neg 7 0 2 4 6 8 10 12 počet VAP Joseph NM et al. International Journal of Infectious Diseases, 2010
Principy iniciální ATB léčby NI infekcí v intenzivní medicíně Znalost lokálních nemocničních patogenů a jejich rezistence ( mikrobiolog) Povědomí o kolonizujcí mikroflóře Včasnost podání Kombinace ( protipseudoumonádové ATB ) Hodnocení účinnosti 48 hodin Deeskalace
Neadekvátní ATB léčba na JIP Kriteria : agens není na ATB citlivé agens je na citlivé, ale ATB bylo podáno pozdě Kollef MH et al., Chest 1999., 115:462-74, IbrahimEH et al., Chest 2000., 118:146-55, Harbarth S et al., Am J Med 2003., 115:529-35, Iregui M et al., Chest 2002., 122:262-68
OPTIMÁLNÍ ANTIBIOTICKÁ LÉČBA KRITICKÉHO PACIENTA? Adekvátní : včasná, odpovídající etiologii, cílená (co nejdříve), intenzivní, krátkodobá Kritické momenty : prodlení, chybná iniciální volba, chybí deeskalace, nevhodná dávka a aplikační interval, trvání ( pro jistotu ) Odlišení kolonizace (dýchací cesty, moč..) x kontaminace (hemokultura) x infekce Mezioborová spolupráce je podmínkou
Nové přípravky Potřeba zejména pro léčbu MDR gram negativních patogenů!!! Gram pozitivní patiogeny rezerva glykopeptidy, linezolid, daptomycin, tigecyklin, ceftobiprol.
Avibaktam Ne beta laktamový inhibitor Vyšší aktivita : ihibice 1 molekuly bla - 1-5 molekul avibaktamu x 55-214 mol. klavulanátu nebo tazobaktamu Poločas : > 7 dnů Širší spektrum : - A : včetně KPC a ESBL! - C :AmpC - D: částečně, vč. OXA-48 Olsen I. Eur J Clin Microbiol Infect Dis;2015,Epub ahead of print
Avibaktam kombinace + ceftazidim močové a nitrobřišní infekce - ZAVICEFTA ciai, cuti, HAP, VAP - ostatní typy infekcí vyvolané MDR bakteriemi + ceftarolin + aztreonam KPC, MBLS MIC < 4mg/l Olsen I. Eur J Clin Microbiol Infect Dis;2015,Epub ahead of print
Ceftolozan + tazobaktam ZERBAXA Ceftolozan vyšší aktivita na P.aeruginosa (8 16 x), vyšší stabilita k mechanismům R včetně ESBL Omezená aktivita na gram pozitivní koky Komplikované nitrobřišní infekce + metronidazol Komplikované močové infekce Sorbera M et al.drug Forecast 2014; 32,12
Lipoglykopetidy Semisyntetické deriváty glykopeptidů Lipidový radikál vyšší antibakteriální aktivita Vankomycin - telavancin, oritavancin Teikoplanin dalbavancin
Glykopeptidy - MIC 90 (mg/l) Mikroorganismus vankomycin telavancin oritavancin dalbavancin MSSA 1 0,5 0,06 0,06 MRSA 1 0,25 0,06 0,06 KNS 2 0,5 0,06 0,06 E.faecalis 2 1 0,03 0,06 E.faecium 1 0,25 <0,008 0,12 E.faecium VanA > 16 8 0,12 >4 E.faecium VanB >16 2 <0,008 >1 Str.pneumoniae 0,5 0,03 <0,008 0,03 Str. anginosus 0,06 Dalbavancin : hraniční konc. > 0,125 mg/l (EUCAST) Morata L at al. Current Opinion in Pharmacolgy
Farmakokinetika Eliminační T 1/2 : 14, 5 dne Vazba na albumin : 93 % C max : 248-312 mg/l Cca 35 % se vylučuje ledvinami nezměněno Cca 20 % stolicí Dennis L. et al. Hosp Pharm 2014
Koncentrace v séru a kosti 1000, 500 mg i.v. po 12 hod. : 6.3 ug/g 14 den. : 4,1 ug/g 1000, 500 mg i.v. po 12 hod. : 85 ug/g 14 den. : 15,3 ug/g Dunne MW. et al. AAC 2015 Scott L. Drugs 2015
Dalbavancin- indikace Akutní bakteriální infekce kůže a podkoží ABSSSI Etiologie : Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus
Perspektivní indikace Osteomyelitida Infekční endokarditida Katétrové infekce Pneumonie OPAT