Perioperační péče o diabetika

Perioperační péče o diabetika Milan Kvapil Praha

Diabetes mellitus Syndrom Základním a společným příznakem je hyperglykémie Chronické endokrinní a metabolické onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného inzulínového působení

Klasifikace DM (ADA) Diabetes mellitus typ 1 (autoimunní nebo idiopatický) (absolutní nedostatek inzulínu v důsledku selektivní destrukce B buněk pankreatu) Diabetes mellitus typ 2 Jiné specifické typy diabetu (genetické defekty B buněk a účinku inzulínu, choroby exokrinního pankreatu, endokrinopatie, vyvolané léky či chemikáliemi, infekce, genetické syndromy) Gestační diabetes mellitus Hraniční glykémie nalačno

Klinika polyurie polydipsie váhový úbytek neprospívání dehydratace acidóza

Etiopatogeneze diabetu 1. typu destrukce B buněk prevalence cca 7% ze všech diabetiků manifestuje se i ve vyšších věkových skupinách (tzv. typ LADA)

Patofyziologie diabetu 2. typu inzulínová rezistence kvantitativní a kvalitativní porucha inzulínové sekrece insuficientní suprese jaterní produkce glukózy

Poměr inzulínové rezistence a inzulínové deficience je individuální REZISTENCE DEFICIENCE

Předoperační vyšetření Anamnéza klinické vyšetření, EKG laboratorní vyšetření

Předoperační vyšetření typ diabetu medikace kompenzace diabetu přítomnost pozdních komplikací diabetická nefropatie diabetická retinopatie diabetická neuropatie klinická manifestace aterosklerózy stanovení kardiální rezervy

Předoperační vyšetření typ diabetu Diabetes 1. typu nesmí zůstat bez inzulínu je labilní má sklon ke ketoacidóze při dávkování inzulínu příhlížíme k radám nemocného Diabetes 2. typu bez sklonu k hypoglykémii nevadí lačnění bez inzulínu

Předoperační vyšetření medikace inzulíny druh - analoga x HM délka účinku: glargin, detemir, degludek při podávání krátkého u DM1 min. 4x denně perorální antidiabetika vysadit biguanidy s předstihem protrahovaný účinek glibenklamidu

Předoperační vyšetření medikace Inkretiny Inhibitory DPP 4 gliptiny (sita, vilda, saxa, lina, alo) Agonisté receptoru pro GLP 1 (exenatid, lixisenatid, exenatid LAR, liraglutid) Glifloziny inhibitory SGLT2 glykosurie

Inkretiny zatočily s diabetologií

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Agonisté receptoru pro GLP 1 Exenatid Exenatid QW Exenatid ITCA 650 Liraglutid Lixisenatid Dulaglutid Semaglutid

Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) Efekt GLP 1 je závislý na glykémii Placebo GLP-1 270 PBO GLP-1 300 PBO GLP-1 20 PBO GLP-1 180 90 * * 0-30 0 60 120 180 240 * * Čas (min) * * * 200 100 * * * * * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Čas (min) 10 * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Čas (min) N = 10; Mean ±SEM; *P < 0.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Agonisté receptoru pro GLP 1 Exenatid Exenatid QW Exenatid ITCA 650 Liraglutid Lixisenatid Dulaglutid Semaglutid

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Agonisté receptoru pro GLP 1 Exenatid - Byetta Exenatid QW - Bydureon Exenatid - ITCA 650 Liraglutid - Victoza Lixisenatid - Lyxumia Dulaglutid - Trulicity Semaglutid

Agonisté GLP 1R DPP4 Native Human GLP-1 Exenatide Liraglutide 2-3 min 2.4 h 12-13 h Exenatide QW Lixisenatide >24 h 1.5-4.5 h Werner U, et al Regul Pept. 2010;164:58 64

Rozdílný glykemický účinek GLP1RA PRANDIÁLNÍ GLP-1 RA Lixisenatid 1x denně Exenatid 2x denně NON-PRANDIÁLNÍ GLP-1 RA Liraglutid 1x denně Exenatid 1x týdně Účinek na FPG Účinek na PPG Účinek na FPG Účinek na PPG Upraveno podle Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-688. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742, Horowitz M et al Adv Ther 2013 Feb;30(2):81-101; Haluzík M Farmakoterapie 2013;9(4):350 400 Vidal J European Endocrinology 2013;9(2):76 81; Aronson R. Expert Rev Clin Pharmacol 2013; 6(6):603-12; Owens DR et al. Diabetes & Metabolism 2013;39: 485 496

Endocrinol Metab 2013;28:262-274

Dulaglutid- Trulicity Vazebný peptid Modifikovaný Fc IgG4 Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 426 433, 2011.

Exetnatid - ITCA 65

LEADER n = 9 340 DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

degludec+liraglutid= XULTOPHY Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 965 973, 2015.

Glifloziny

Glifloziny Dapagliflozin - Forxiga Canagliflozin - Invokana Empagliflozin - Jardiance Ertugliflozin (2017)

Dapagliflozin: nový, na inzulinu nezávislý mechanismus snižování hyperglykémie u DM 2 typu 1-4 SGLT2 DAPAGLIFLOZIN Proximální tubul DAPAGLIFLOZIN SGLT2 Glukóza Filtrace glukózy Zvýšené vylučování nadbytečné glukózy do moči (~70 g/den, což odpovídá 280 kcal/den*) Dapagliflozin selektivně inhibuje SGLT 2 v proximálním tubulu ledvin *Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu. 4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. FORXIGA. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Změna hmotnosti (kg)* Hmotnost po dobu čtyř let při léčbě dapagliflozinem 3 Glipizid + metformin (n=401) 2 1 0 1 2 3 4 Dapagliflozin + metformin (n=400) 0.73 kg (95% CI: 0.06, 1.40) Diff. 4.38 kg (95% CI: 5.31, 3.46) 3.65 kg (95% CI: 4.30, 3.01) 5 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Čas (týdny) *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Langkilde AM, et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23 27 September, 2013: Abstract 936.; CI, confidence interval.

EMPA REG OUTCOM n = 7 020 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U Inzulíny

Lispro i.v. Farmakokinetika Farmakodynamika 100 800 Serum konc., ng/ml 10 1 Humalog 0.1 U/kg iv (n=12) Humulin R 0.1 U/kg iv (n=12) Rychlost infúze glukózy mg/min 700 600 500 400 300 200 Humalog 0.1 U/kg iv (n=12) Humulin R 0.1 U/kg iv (n=12) 100 0.1 0 1 2 3 4 Time, hr 0 0 1 2 3 4 5 6 Time, hr

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U Stejná PK

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U (Toujeo) Jiná PK

Rychlost infúze glukózy, mg/kg/min Koncentrace inzulínu, µu/ml TOUJEO 300 U/ml Z kompaktního depa přípravku TOUJEO 300 U/ml se glargin uvolňuje pozvolněji To zajistí inzulínu TOUJEO U300/ml plošší a více prodloužený PK/PD profil ve srovnání s inzulínem glargin 100 U/ml 1 25 20 15 10 Gla-300 0.4 U/kg, n=16 Gla-100 0.4 U/kg, n=17 5 LLOQ 0 3 0 6 12 18 24 30 36 LLOQ, lower limit of quantification 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 1 Owens DR et al Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104 119 2. Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43 FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY DO NOT DISTRIBUTE (2)

Analýza EDITION 1-2-3 T2DM Signifikantně nižší výskyt potvrzených anebo závažných hypoglykémií kdykoli během 24 hodin a v noci 10 8 Hypoglykémie kdykoli během dne (24 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta Gla-300 Gla-100 3 Gla-300 Gla-100 Noční hypoglykémie (00:00 05:59 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta 6 2 4 1 2 0 0 RR 0.86 (0.77 to 0.97) P=0.0116 4 8 12 16 20 24 28 Čas, týdny 0 0 Maintenance 4 8 12 16 20 24 28 Čas, týdny RR 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002 *Potvrzené hypoglykémie glykémie v plazmě 3.9 mmol/l -14% Ritzel R et al Diabetes Obes Metab 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 SAGLB.DIA.14.06.0065a(1) / 2014.09 FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY DO NOT DISTRIBUTE

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) biosimilars Abasaglar Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U

Technologie Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy patch Komunikace s CGM (sensor-augmented)

J. Clinical Medicine 2016, 5, 5;

Technologie 2016 Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy Patch - mikropumpy Komunikace s CGM (sensor-augmented)

CSII PRO pružnější reakce, citlivější dávkování, programovatelný bazál PROTI cena, složitost, závislost na přístroji, těžké protrahované hypoglykémie

CSII INZULINOVÁ PUMPA inzulin GLYKÉMIE

CSII KONTINUÁLNÍ NEINVAZIVNÍ MONITORING INZULINOVÁ PUMPA inzulin GLYKÉMIE

Senzor a inzulínová pumpa

Technologie Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy patch Komunikace s CGM (sensor-augmented) Closed-loop systém

N Engl J Med 2016;375:644-54.

Předoperační vyšetření Kompenzace diabetu klinika bez symptomatologie laboratorně glykémie lačná, postprandiální Hb A1c

Předoperační vyšetření přítomnost pozdních komplikací diabetická nefropatie diabetická retinopatie diabetická neuropatie klinická manifestace aterosklerózy stanovení kardiální rezervy minimálně 3 měsíce od akutní příhody bez klin. známek dekompenzace normotenze pozor na asymptomatickou ischémii

Zohledňujeme charakter chirurgického výkonu urgentnost výkonu neodkladná operace plánovaná operace rozsah výkonu vliv na možnost příjmu běžné stravy

Diabetik 2. typu - léčený dietou příprava jako u zdravého člověka, po výkonu kontroly glykémie, infuze s glukózou nutno krýt inzulínem

Diabetik 2. typu - léčený PAD metformin vysazujeme s předstihem ostatní PAD ponecháme do výkonu po operaci podle možnosti příjmu per os, aktuální glykémie, rozsahu výkonu

Diabetik 2. typu - léčený inzulinem postup v zásadě jako u DM 1. typu rozdíl pacient se bez aplikace inzulínu nedostane do ketoacidózy, potřeba inzulínu bývá větší depotní inzulín na noc můžeme ponechat ráno v den operace může být nemocný bez inzulínu (nevelký výkon) není třeba vždy převádět na IIT

Diabetik 1. typu frekventní monitorování glykémií nesmí zůstat bez inzulínu (rychlý min. 4x denně) od rána v den operace infúze glukózy 500 ml 10% glukózy, 10 20 j. rychlého inzulínu (podle hmotnosti a stand. dávky), k tomu 10-20 mmol KCl, 80-100 ml/hod-gik úprava dávky inzulínu podle glykémie, monitorování glykémie po 1-2 hodinách event. inzulín paralelně dávkovačem cílové hodnoty glykémie je normoglykémie

Diabetik 1. typu malý výkon ráno pouze malá dávka rychlého inzulínu ráno bez rychlého inzulínu, po výkonu se nají a dopíchne inzulín nevynecháme noční bazální inzulín

Komplikace komplikací ICHS manifestace kardiální insuficience autonomní neuropatie atonie žaludku, retence moči, maligní arytmie nefropatie zhoršení renální insuficience, hyperhydratace

Plánované výkony Je vhodné odložit, je-li: glykohemoglobin vyšší než 7,2% Glykémie nalačno vyšší než 10,0 mmol/l postprandiální glykémie vyšší než 13,0 mmol/l v peri- a pooperačním průběhu udržujeme glykémii ideálně v oblasti blízké normoglykémii

Urgentní operace dekompenzovaného pacienta alespoň pár hodin odkladu ke kompenzaci max. prevence následných komplikací výkonu intenzivní monitorování během operace nezapomeňme na minimální denní přívod glukózy

Inzulín do glukózy u nediabetika? NE! NE! NE! NE! NE! NE! NE! NE! NE!

Protein šetřící účinek glukózy 100g bílkovin = 56 g glukózy Proto nikdy nemůže být hyperglykémie důvodem k vyloučení glukózy z parenterální výživy, ale musí být důvodem ke kompenzaci pacienta inzulínem ztráty bílk. (g/den) 0-10 -20-30 -40 hladovění dny G 100 a 200 g -50 0123456

A ještě k diabetu 2. typu... S věkem roste prevalence diabetu. DIABETES 40 inzulínová sekrece glykémie 35 30 25 10 7 20 15 10 % diabetiků 10 let 5 0 64-75 let nad 80 let V průměru trvá deset let od manifestace k diagnóze

Čas běžící v desetiletích. inzulínová senzitivita inzulínová sekrece DIABETES glykémie KOMPLIKACE SPECIFICKÉ NESPECIFICKÉ

Snížení úmrtnosti 2003-2013 2003 = 100% 50-59 let 60-69 let 70-79 let 25% 50% 75% 100% Populace ČR stejného věku Pacienti s diabetem

Mortalita podle věkových skupin % Letopočet Na ose y mortalita vyjádřená v procentech z celkové populace v daném roce. DIA/PAD = pacienti s diabetem léčení perorálními antidiabetiky. ČR = celá populace České republiky.

Důsledek Dlouhá doba života s diabetem zvyšuje počet nemocných se subklinickou diabetickou kardiomyopatií, diastolickým srdečním selháním populace je vulnerabilní z hlediska rizika vzniku srdečního selhání, má nižší kardiální rezervu

KB muž 69 r., KE, stupor, DM II. typu dekomp. Den 1 2 3 4 5 6 7 Príjem i.v. Insulin dávkovac P.o. příjem G 20 15 10 5 G Bezvedomí Dexona AIO Humalog 2 4 4 0 8 8 6 6 6 8 6 6 6 prim. Chmelík, ČB - kasuistika

Děkuji za pozornost

Příčiny úmrtí nemocných s DM 2. typu kardiovaskulární onemocnění ostatní

HISTORIE Sodi-Pallares, D. et al.: Effects of an intravenous infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electocardiographic signs of myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 1962, s. 166.

SOUČASNOST DIGAMI

Studie DIGAMI KONTROLA (N=314) konvenční léčba INTERVENCE (n=306) infúze a intenzivní léčba DM + AIM (n=620)

Death rate Studie DIGAMI 0.7 0.6 Control 0.5 0.4 Infusion 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 Time in study (years) No. of patients at risk: Control Infusion 314 306 232 248 187 202 116 128 58 50 14 13 Malmberg et al 1997

DIGAMI - Výsledky 0-10 mortalita celk. mortalita spec. -20-30 -40-50 -60 Spec. Mortalita =První IM, bez selhávání

Digami 2 Jediný výsledek: čím vyšší glykémie, tím horší prognóza

Intensive insulin therapy in critically ill patients The New England Journal of Medicine 2001, 345, s. 1359

Cíl studie posoudit vliv normalizace glykémie na prognózu kriticky nemocných prostředek - intenzivní terapie inzulínem metoda - prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující nemocné přijaté na intenzivní péči, kteří vyžadují ÚPV

Výsledky konvenční intenzivní p n 557 554 cíl - glykémie 10,0-11,1 mmol/l 4,4-6,1 mmol/l DM 13% 13% terapie inzulínem 39,2% 98,7% hypoglykémie 6 39 mortalita (JIP) 8,0% 4,6% 0,04 ÚPV nad 5 dní 20,2% 10,6% 0,005 mortalita (hosp) 10,9% 7,2% 0,01

Kumulativní přežívání (JIP a hospitalizace)

European Heart Journal (2008) 29, 166 176

Vincent et al. Critical Care 2010, 14:R12

Hypoglykémie - definice Stav patologicky snížené glykémie provázený klinickými, humorálními a biochemickými projevy arbitrárně stanovené hranice 3,5 mmol/l - dolní hranice normy 3,3 mmol/l - kontraregulační hormonální odpověď 2,8 mmol/l - poruchy kognitivních funkcí (neuroglykopenie)

Vztah kompenzace a hypoglykémie Incidence hypoglykémie Incidence komplikací min. A1c max.

Circulation 1975

Jpn Circ J 1998

ACCORD INTERVENCE HYPERGLYKÉMIE N Engl J Med 2008

ACCORD n = 10 250 vliv intervence hyperglykémie, hypertenze, hyperlipidémie Intenzivní terapie hyperglykémie s cílem dosažení glykovaného hemoglobinu pod 6% (DCCT) N Engl J Med 2008

ACCORD v r. 2008 zastavena větev s intervencí hyperglykémie pro zvýšený počet úmrtí v intenzivně intervenované větvi (257 vs 203) NEJM 2008

Hypoglykémie = riziko smrti Hypoglykémie je prognostickým ukazatelem pro přežívání u AIM hypoglykémie může precipitovat akutní koronární ischémii hypoglykémie je stressor stress je u diabetiků startován na vyšší hodnotě glykémie proti zdravým riziko hypoglykémie roste se zvyšující se dobou trvání diabetu riziko hypoglykémie je definováno i terapeutickou modalitou riziko hypoglykémie se může zvyšovat v inverzní závislosti na hodnotě A1c

Cílové hodnoty glykémie v intenzivní péči Pod 6 7 mmol/l Podmínkou je edukovaný personál

BARI - 2D (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation type 2 Diabetes) Kardiovaskulární benefity: - porovnání revaskularizace (PTCA či CABG) plus medikamentózní léčba proti samotné medikamentózní léčbě - srovnání efektu na kompenzaci a kardiovaskulární příhody mezi "inzulínšetřícími" (Avandia or met) a "inzulínpotencujícími" (SU či inzulín) látkami - 2,600 diabetiků 2. typu a stabilní ICHS - Sledování 5 let

% Incidence per 1000 patient years UKPDS 60 50 40 30 20 Myocardial infarction Microvascular disease 10 0 <6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+ Updated HbA 1c (%) UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.

DIGAMI STUDY - kdo za to může? Snížení glykémie? Inzulín? Glukóza? Či vše dohromady?

Median HbA (%) Median FPG (mmol/l) UKPDS - kompenzace 9 Conventional policy Intensive policy 11 8 10 9 7 8 6 7 0 0 3 6 9 12 15 0 0 3 6 9 12 15 Time from randomisation (years) UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837

Patients with events (%) UKPDS:Mikrovaskulární komplikace (kumulativně) 30 Conventional (1138) Intensive (2729) p = 0.0099 20 10 0 0 3 6 9 12 15 Time from randomisation (years) UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837

Léčba hyperglykémie Snížení o 1% HbA1c 25% pokles mortality vztažené k diabetu 7% pokles celkové mortality 14% pokles IM 10 Infarkt myokardu 1 BMJ, 2000, s. 405 0,5 5 6 7 8 9 10 HbA1c

Cíle léčby ADA 1 IDF (Evropa) 2 HbA 1C % < 7,0 < 6,5 FPG mmol/l < 6,7 < 6,0 1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S32-S41. 2 Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30.

Kategorie hyperglykémie Terapie nutná k přežití (inzulín u DM 1. typu) Terapie nutná k metabolické kompenzaci Nevyžadující medikamentózní terapii