Terlipresin stále nepostradatelný ve dvou indikacích

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce doi: 10.14735/amgh2018129 Terlipresin stále nepostradatelný ve dvou indikacích Terlipressin remains indispensable in two indications H. Gottfriedová Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Souhrn: Terlipresin byl poprvé vyroben před 54 lety v tehdejším Československu. Jedná se o lék s výrazným vazokonstrikčním a protikrvácivým účinkem, který působí vazokonstrikci především splanchnického řečiště s následným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách. Nevyžaduje kontinuální podání a je možné ho podávat frakcionovaně. V klinické praxi je užíván především při akutním krvácení z jícnových varixů a hepatorenálním syndromu. Mezi další indikace terlipresinu patří krvácení z portální gastropatie, krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí u dětí i dospělých a lokální použití během gynekologických operací na děložním čípku. Léčba akutního varikózního krvácení terlipresinem je dnes dána jasně stanovenými postupy a měla by být zahájena již při prvním kontaktu s pa cientem. Terlipresin v této indikaci snižuje mortalitu i riziko recidivy krvácení. U jedinců s hepatorenálním syndromem je terlipresin preferovaným lékem, který snižuje mortalitu a zlepšuje funkci ledvin u hepatorenálního syndromu 1. i 2. typu. Pro dia gnózu hepatorenálního syndromu neexistuje jednoznačně doporučené dávkovací schéma terlipresinu ani doporučená doba léčby. Rekurence onemocnění po vysazení terlipresinu je obvykle řešena opětovným nasazením léku. Hlavním nežádoucím účinkem terlipresinu je myokardiální, splanchnická a akrální ischemie. Klíčová slova: terlipresin portální hypertenze krvácení z varixů hepatorenální syndrom Sum mary: Terlipressin was first synthesized more than 54 years ago in former Czechoslovakia. This drug has potent vasoconstrictive and antibleeding effects, which reduce portal pressure and flow in portosystemic shunts, and can be administered in individual doses rather than continuously. Terlipressin is used in clinical practice primarily to treat acute variceal bleeding and hepatorenal syndrome. Other indications include bleeding due to portal gastropathy and bleeding from the gastrointestinal and urogenital tracts in children and in adults, and this drug is also locally applied during gynecological operations on the uterine cervix. Acute variceal bleeding is currently treated according to clearly established procedures and should be initiated upon first contact with the patient. Use of terlipressin in this indication reduces mortality and the risk of bleeding recurrence. Terlipressin is the preferred drug for treatment of hepatorenal syndrome and reduces mortality and improves kidney function in patients with hepatorenal syndrome type 1 and 2. There is no recommended dosage schedule of terlipressin in hepatorenal syndrome patients and the treatment duration is not clearly established. Recurrence of hepatorenal syndrome after discontinuation of terlipressin is usually resolved by re-administration of the drug. The main side effects of terlipressin are myocardial, splanchnic, and acral ischemia. Key words: terlipressin portal hypertension variceal bleeding hepatorenal syndrome Úvod Terlipresin (N-triglycyl-8-lyzin-vazopresin) je syntetický analog vazopresinu, který byl syntetizován v laboratořích Československé akademie věd v Praze v roce 1964 týmem E. Kasafírka [1]. Do distribuce byl v naší republice uveden pod názvem Remestyp, v ostatních zemích se stal pod názvem Glypres sin účinným lékem varikózního krvácení. V případě terlipresinu je historicky zřejmý přínos české medicíny nejen při syntéze, ale také při zkoumání jeho terapeu- Terlipresin a krvácení z jícnových varixů Krvácení z jícnových varixů je závažnou a život ohrožující komplikací portální hypertenze (PH). Nejčastější příčinou je jaterní cirhóza, jen malé procento netického efektu. Ve studii pub likované v roce 1977, která byla často citována, prokázali Vosmík et al významné snížení mortality na krvácení z jícnových varixů a významné zkrácení doby krvácení u nemocných léčených terlipresinem ve srovnání s kontrolní skupinou [2]. V současné době existují v klinické praxi dvě hlavní indikace terlipresinu krvácení z jícnových varixů a hepatorenální syndrom (HRS). Dalšími indikacemi jsou krvácení z portální gastropatie, z trávicího a urogenitálního ústrojí u dětí i dospělých (metroragie, krvácení při porodu, potratu) a krvácení spojená s operacemi v oblasti břicha a pánve. Lokálně je používán intra- a/ nebo paracervikálně při gynekologických operacích na děložním čípku. Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 129 133 129

Hereditárny Terlipresin angioedém stále nepostradatelný ako príčina ve bolestí dvou brucha indikacích Obr. 1. Struktura terlipresinu. Fig. 1. The structure of terlipressin. mocných krvácí na podkladě prehepatální či posthepatální PH. Nejúčin nější kontrolu akutního varikózního krvácení v současné době přináší kombinace endoskopické a medikamentózní léčby. V medikamentózní léčbě se uplatňují vazoaktivní látky (vazopresin, terlipresin, somatostatin a octreotid), které ovlivňují splanchnickou perfuzi a snižují portální tlak. V klinické praxi jsou v současnosti používány terlipresin, somatostatin a octreotid. V metaanalýze 30 randomizovaných studií s 3 111 pa cienty s akutním krvácením z jícnových varixů bylo použití vazoaktivních látek ve srovnání s placebem spojeno se zvýšením zástavy krvácení (relativní riziko RR 1,21), snížením rizika opakovaného krvácení (RR 0,68), s poklesem 7den ní mortality (RR 0,74), s poklesem počtu transfuzí a délky hospitalizace. Srovnání jednotlivých látek mezi sebou ve smyslu zástavy krvácení, prevence recidivy krvácení a ovlivnění mortality jednoznačně neupřednostnilo žádnou z nich a podle doporučení je použití terlipresinu, somatostatinu i octreotidu srovnatelné, ačkoli v recentní studii Sea z roku 2014 byl terlipresin použit v dávkách nižších, než jsou doporučované [3 5]. Nejdéle používaným a nejvíce prověřeným lékem je terlipresin (obr. 1). Působí vazokonstrikci především splanchnického řečiště s následným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách. Kromě účinku na hladké svalstvo cév působí i na hladké svalstvo dělohy. V porovnání s vazopresinem má delší poločas rozpadu (3 4 hod), nevyžaduje kontinuální podání a je možné ho podávat frakcionovaně. Jeho účin nost sledovalo nejméně 20 randomizovaných studií. Studie srovnávající účinek terlipresinu s placebem prokázaly signifikantní snížení selhání zástavy krvácení a také nižší mortalitu ve skupině léčené terlipresinem. Terlipresin prokazatelně snižuje mortalitu i riziko recidivy krvácení [6]. Snižuje také riziko vzniku HRS, což je u těchto jedinců účinek vítaný [7]. V roce 2002 byla českými autory publikována multicentrická studie prokazující výhodnost podávání vyšší dávky terlipresinu, výsledky této studie se promítly i do odborných doporučení [8]. Léčba by při podezření na krvácení z jícnových varixů měla být zahájena co nejdříve již při prvním kontaktu s nemocným v předhospitalizační fázi. Důležitá je skutečnost, že po dobu 1 měsíce je možné lék skladovat při teplotě do 25 C, terlipresin lze tedy aplikovat již při prvním kontaktu s pa cientem nebo během transportu. Iniciálně se podávají 2 mg i. v. jako bolus à 4 hod, dávka pak může být snížena po stabilizaci stavu na 1 mg à 4 hod, doporučená doba léčby je 5 dnů (tab. 1) [4,9]. Výsledky klinických studií a metaanalýz se promítají do doporučených postupů odborných společností [4,10 12]. Velmi respektovaná a vždy očekávaná jsou doporučení a konsenzus z pravidelných setkání odborníků v oblasti PH v Bavenu, poslední šesté setkání proběhlo v roce 2015 [4]. Závazné jsou pro nás zejména doporučené postupy Pracovní skupiny pro portální hypertenzi České hepatologické společnosti, je- Tab. 1. Doporučené dávkování terlipresinu v léčbě akutního varikózního krvácení dle [4] a hepatorenálního syndromu. Tab. 1. Recommended dosage of terlipressin for the treatment of acute oesophageal variceal bleeding according to [4] and hepatorenal syndrome. Krvácení z varixů Hepatorenální syndrom terlipresin 1 2 mg à 4 hod i.v. po dobu 5 dnů, podat co nejdříve, již v předhospitalizační fázi 1 2 mg à 4 6 hod i.v. s albuminem po dobu 14 dnů, dále podle vývoje renální funkce 130 Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 129 133

Terlipresin Hereditárny stále angioedém nepostradatelný ako príčina ve dvou bolestí indikacích brucha jichž aktualizace byla publikována v roce 2017 [12]. Hlavním nežádoucím účinkem terlipresinu je myokardiální, splanchnická a akrální ischemie. Podávání terlipresinu tak vyžaduje pozornost u pa cientů nad 65 let, hypertoniků a pa cientů s ischemickou chorobou srdeční. Mezi další nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, křeče v břiše, bradykardie a přechodný průjem. Terlipresin má antidiuretický efekt, který může způsobit hyponatremii. Hyponatremie dilučního typu je častější u jedinců s mírnou jaterní dysfunkcí a většinou nevyžaduje přerušení léčby. Pravidelné sledování hodnot sérové koncentrace natria je nezbytné. Terlipresin a hepatorenální syndrom HRS je funkční selhání ledvin, které vzniká v souvislosti s pokročilým jaterním onemocněním. Postižení jedinci obvykle mají PH na podkladě jaterní cirhózy, těžké alkoholické hepatitidy nebo méně často na podkladě metastatického nádorového procesu. Incidence HRS je u jedinců s jaterní cirhózou a ascitem v 1. a 5. roce 18 a 39 %, onemocnění se vyskytuje i u nemocných s fulminantním selháním jater [13 16]. Rozlišujeme dva typy HRS: typ 1 je prognosticky závažnější, je charakterizován progresivním zhoršováním ledvin né funkce, typ 2 je většinou spojen s přítomností refrakterního ascitu a dlouhodobým, ale stabilním poklesem renální funkce. Mortalita jedinců s pokročilým onemocněním jater se vznikem HRS významně zhoršuje, průměrná doba přežití všech pa cientů s HRS jsou pouhé 3 měsíce, přežití jedinců s neléčeným HRS 1. typu je přibližně 1 měsíc. Vysoké MELD skóre a HRS 1. typu jsou spojeny s velmi špatnou prognózou. Prognóza těchto nemocných jakož i zlepšení renální funkce je závislé na možnosti zlepšení funkce jater. Kruciální roli v patogenezi HRS hrají hemodynamické změny arteriální vazodilatace ve splanchnické oblasti, která Funkční a anatomické změny v jaterním parenchymu změny metabolické a exkreční porucha metabolizmu laktátu neosmotická aktivace ADH retence vody Schéma 1. Modifikované a doplněné schéma dle [29]. Scheme 1. Modified and supplemented scheme according to [29]. působí snížení efektivního arteriálního volumu, a pokles středního arteriálního tlaku. Aktivace sympatiku a systému renin-angiotenzin-aldosteron vede k vazokonstrikci v ledvinách a v konečném efektu k poklesu renální funkce (schéma 1). Spouštěčem těchto hemodynamických změn je přítomnost PH, předpokládaným mechanizmem je zvýšená produkce nebo aktivita vazodilatačních látek. Bakteriální infekce, zejména spontán ní bakteriální peritonitida (SBP), je nejdůležitější rizikový faktor pro rozvoj HRS, který se vyvine přibližně u 30 % jedinců se SBP [17]. Dia gnóza je stanovena vyloučením ostatních příčin selhání ledvin. V roce 1994 definoval International ascites club hlavní kritéria dia gnózy HRS [17]. Tato kritéria byla modifikována v roce 2007. Nejčastěji je HRS charakterizován progresivně narůstajícími hodnotami sérové koncentrace kreatininu (S Cr ), velmi nízkým vylučováním natria do moči, minimální nebo žádnou proteinurií, negativním nálezem v močovém sedimentu efektivního cirkulujícího volumu aktivace nadledvinek produkce aldosteronu retence Na + (+ Cl ) změny hemodynamické tubulární sekrece K + a H + portální hypertenze dilatace arteriální splanchnické oblasti (zvětšení kapacity řečiště) glomerulární filtrace HRS a oligurií [17,18]. Kauzální léčbou HRS je zlepšení funkce jater konzervativní terapií nebo transplantační léčbou. Nejefektivnější farmakologickou léčbu pa cientů s HRS představují vazokonstrikční látky. U pa cientů v kritickém stavu přijímaných na jednotku intenzivní péče je upřednostňován noradrenalin v kontinuální infuzi s cílem dosáhnout vzestupu tlaku a úpravy funkce ledvin. Doporučuje se jeho podávání v kombinaci s albuminem [19 21]. Počty nemocných léčených adrenalinem nejsou velké a neexistuje dostatečný počet randomizovaných srovnávacích studií se skupinou bez léčby vazokonstriktory. U pa cientů s HRS, kteří nejsou v kritickém stavu, je preferovaným lékem terlipresin. Velké množství randomizovaných i nerandomizovaných studií prokázalo, že terlipresin upravuje renální funkce u pa cientů s HRS 1. typu. Léčba je efektivní přibližně u 40 50 %. V naprosté většině studií je terlipresin podáván v kombinaci s albuminem, který je aplikován 2 dny bolusově intravenózně v dávce Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 129 133 131

Hereditárny Terlipresin angioedém stále nepostradatelný ako príčina ve bolestí dvou brucha indikacích 1g/ kg (max. 100 g), v následujících dnech je podáván v dávce 25 50 g den ně až do ukončení terapie terlipresinem [22,23]. Zatím neexistují spolehlivá data, která by jednoznačně podpořila nebo vyvrátila přínos kombinované léčby terlipresin + albumin ve srovnání s ostatními vazoaktivními látkami + albumin. Metaanalýza časnějších studií s terlipresinem u HRS uvádí, že terlipresin významně snižuje mortalitu při srovnání s albuminem samostatně (54 vs. 73 %) a zvyšuje procento jedinců, u kterých se podařilo HRS zvrátit (54 vs. 11 %), ale za cenu vyššího počtu kardiovaskulárních nežádoucích účinků [21 23]. Data z randomizované studie srovnávající terlipresin vs. midodrin s octreotidem (obě skupiny v kombinaci s albuminem) konstatují, že terlipresin signifikantně zvyšuje procento kompletní odpovědi (pokles S Cr na < 133 µmol/ l v průběhu 2 týdnů) ve srovnání s midodrinem a octreotidem 56 vs. 5 % [24,25]. Pro dia gnózu HRS neexistuje jednoznačně doporučené dávkovací schéma terlipresinu, rovněž délka léčby není jednoznačně stanovena. Léčbu zahajujeme dávkou 1 mg à 4 6 hod i.v. a v případě, že nedojde 3. den léčby k poklesu S Cr alespoň o 25 % od výchozí hodnoty, navyšujeme terlipresin do maximální dávky 2 mg à 4 6 hod. V léčbě se pokračuje až do poklesu S Cr pod 133 µmol/ l, průměrně v rozmezí 88 106 µmol/ l. Doba léčby je obvykle 2 týdny, může být i delší. Pokud po 2 týdnech léčby nedojde ke zlepšení funkce ledvin, terapii považujeme za neúčin nou a ukončujeme ji. Rekurence HRS 1. typu po vysazení terlipresinu jsou řešeny opakováním léčby. Informace ohledně léčby HRS 2. typu terlipresinem jsou omezené, nicméně podle ně kterých prací je terlipresin v kombinaci s albuminem úspěšný a dochází ke zlepšení funkce ledvin [26,27]. Na Klinice hepatogastroenterologie IKEM podáváme terlipresin převážně z indikace HRS 1. a 2. typu. Renální dysfunkce představuje rizikový faktor morbidity i mortality před transplantací jater i po ní, léčba HRS před transplan- American As sociation for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2017; 65(1): 310 335. doi: 10.1002/ hep.28906. 11. Skládaný L, Jarčuška P, Hrušovský Š et al. Liečba a prevencia krvácania pri portalnej hypertenzii. Metodický list racionálnej farmakoterapie. Štandardný dia gnostický a terapeutický postup 45 2008; 12(1 2): 1 8. 12. Fejfar T, Vaňásek T, Brůha R et al. Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP. Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105 116. doi: 10.14375/ amgh2017 105. 13. Ginès P, Guevara M, Ar royo V et al. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003; 362(9398): 1819 1827. 14. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cir rhosis. N Engl J Med 2009; 361(13): 1279 1290. doi: 10.1056/ NEJMra0809139. 15. Wadei HM, Mai ML, Ahsan N et al. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and mana gement. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(5): 1066 1079. 16. Ginès A, Escorsell A, Ginès P et al. Incidence, predictive factors and prognosis of the hepatorenal syndrome in cir rhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105(1): 229 236. 17. Ar royo V, Ginès P, Gerbes AL et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cir rhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996; 23(1): 164 176. 18. Salerno F, Gerbes A, Ginès P et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cir rhosis. Gut 2007; 56(9): 1310 1318. 19. Duvoux C, Zanditenas D, Hézode C et al. Ef fects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002; 36(2): 374 380. doi: 10.1053/ jhep.2002.34343. 20. Singh V, Ghosh S, Singh B et al. Noradrenaline vs. terlipres sin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized study. J Hepatol 2012; 56(6): 1293 1298. doi: 10.1016/ j. jhep.2012.01.012. 21. Israelsen M, Krag A, Al legretti AS et al. Terlipres sin versus other vasoactive drugs for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2017; 9: CD011532. doi: 10.1002/ 14651858. CD011532.pub2. 22. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo- -controlled trial of terlipres sin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008; 134(5): 1360 1368. doi: 10.1053/ j.gastro.2008.02. 014. 23. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M et al. Terlipres sin and albumin vs albumin in patients with cir rhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008; 134(5): 1352 1359. doi: 10.1053/ j.gastro.2008.02. 024. 24. Caval lin M, Kamath PS, Merli M et al. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotací jater může zlepšit potransplantační funkci ledvin [28]. Někteří nemocní jsou takto léčeni a hospitalizováni dlouhodobě, protože po vysazení terlipresinu dochází k rekurenci onemocnění, kterou řešíme většinou úspěšně opětovným nasazením léku. Terlipresin je v indikaci akutního varikózního krvácení a HRS i po více než 50 letech od svého vzniku život zachraňujícím a nepostradatelným lékem. Literatura 1. Kasafírek E, Rábek V, Rudinger J et al. Amino acids and peptides. Synthesis of ten extended-chain analogues of lysin vasopres sin. Collection Czechoslov Chem Com mun 1966; 31: 4581 4591. 2. Vosmík J, Jedlička K, Mulder JL et al. Action of the triglycyl hormonogen of vasopres sin (glypres sin) in patients with liver cir rhosis and bleed ing esophageal varices. Gastroenterology 1977; 72 (4 Pt 1): 605 609. 3. Wel ls M, Chande N, Adams P et al. Meta- -analysis: vasoactive medications for the management of acute variceal bleeds. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(11): 1267 1278. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2012.05088.x. 4. De Franchis R, Baveno VI Faculty. Expand ing consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratify ing risk and individualiz ing care for portal hypertension. J Hepatol 2015; 63(3): 743 752. doi: 10.1016/ j. jhep.2015.05.022. 5. Seo YS, Park SY, Kim M et al. Lack of difference among terlipres sin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemor rhage. Hepatology 2014; 60(3): 954 963. doi: 10.1002/ hep27006. 6. Ioannou G, Doust J, Rockey DC et al. Terlipressin for acute esophageal variceal hemor rhage. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: CD002147. 7. De Franchis R et al. Portal hypertension IV: proceedings of the Fourth Baveno Internation al Consensus Workshop. London: Blackwell Publishing 2006. 8. Brůha R, Mareček Z, Špičák J et al. Double- -blind randomized, comparative multicenter study of the ef fect of terlipres sin in the treatment of acute esophageal variceal and/ or hypertensive gastropathy bleeding. Hepatogastroenterology 2002; 49(46): 1161 1166. 9. Brůha R, Mareček Z, Procházka V et al. Double- -blind randomized multicenter study compar - ing the efcacy and safety of 10-day to 5-day terlipres sin treatment of bleed ing esophageal varices. Hepatogastroenterology 2009; 56(90): 390 394. 10. Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A et al. Portal hypertensive bleed ing in cirrhosis: risk stratification, dia gnosis and management: 2016 Practice Guidance by the 132 Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 129 133

Terlipresin Hereditárny stále angioedém nepostradatelný ako príčina ve dvou bolestí indikacích brucha tide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial. Hepatology 2015; 62(2): 567 574. doi: 10.1002/ hep.27709. 25. Gluud LL, Christensen K, Christensen E et al. Terlipres sin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD005162. doi: 10.1002/ 14651858.CD005162.pub3. 26. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology 2005; 41(6): 1282 1289. 27. Ales sandria C, Venon WD, Marzano A et al. Renal failure in cir rhotic patients: role of terlipres sin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14(12): 1363 1368. 28. Restuccia T, Ortega R, Guevara M et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome. A case control study. J Hepatol 2004; 40(1): 140 146. 29. Ginès P, Cardenas A. The management of ascites and hyponatremia in cir rhosis. Semin Liver Dis 2008; 28(1): 43 58. doi: 10.1055/ s-2008-1040 320. Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 21. 1. 2018 Přijato/ Accepted: 5. 3. 2018 MU Dr. Halima Gottfriedová, CSc. Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská 1958/ 9, 140 21 Praha 4 halima.gottfriedova@ikem.cz XLVI. MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY 16. 18. května 2018 České Budějovice I Kongresové centrum Clarion Congress Hotel České Budějovice www.ces-hep.cz www.congressprague.cz/mhd2018 Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 129 133 133