Hodgkinův Lymfom Jan Kořen, 1. interní klinika klinika hematologie VFN a 1.LF UK
Základní charakteristiky Obvykle vzniká a generalizuje v lymfatických uzlinách (krční, mediastinum), typicky axiální progrese Asi u 1/3 B příznaky Většinou mladší dospělí Nádorové buňky (GC B lymfocyty) Hodgkin s and RS cells tvoří menšinu tumoru, asi 1% HL představuje asi 10% lymfomů Velmi dobrá prognóza, kurabilita kolem 85%
Hodgkin, RS cell CD30 + CD15 +
Klasifikace WHO 1.) Klasický Hodgkinův lymfom (95%) - nodulární skleróza (65%) - smíšená buněčnost (25%) - bohatý na lymfocyty (4%) - chudý na lymfocyty (1%) 2.) Nodulární lymphocytárně predominantní HL (5%)
Epidemiologie a Etiologie Incidence 2-3/100.000 = 200-300 nových dg./rok muži:ženy 3:2 Vrchol incidence dle věku 20-35 let EBV (deregulaci signálních cest (NF-kappa B), LPM1, 2 = únik apoptóze) HIV
Určení klinického stadia, prognozy = výběr terapie CT nebo ideálně v dnešní době již prakticky obligátně PET/CT Trepanobiopsie dnes (při stagingu pomocí PET/CT) jen při nejistotě Přípona A : bez celkových příznaků Přípona B: s celk. příznaky = hubnutí (více než 10% za 6m), neinfekční febrilie, poty, zejména noční Další prognostické faktory: pro časná a pokročilá stadia, reflektují objem tumoru (bulky masa), agresivitu nemoci (extranodální postižení), reakci organismu (FW, leukocytoza, anemie, lymfopenie)
Určení klinického stadia, prognozy = výběr terapie Přípona A : bez celkových příznaků Přípona B: s celk. příznaky = hubnutí (více než 10% za 6m), neinfekční febrilie, poty, zejména noční Další prognostické faktory: pro časná a pokročilá stadia, reflektují objem tumoru (bulky masa), agresivitu nemoci (extranodální postižení), reakci organismu (FW, leukocytoza, anemie, lymfopenie)
Určení klinického stadia, prognozy = výběr terapie Přípona A : bez celkových příznaků Přípona B: s celk. příznaky = hubnutí (více než 10% za 6m), neinfekční febrilie, poty, zejména noční Další prognostické faktory: pro časná a pokročilá stadia, reflektují objem tumoru (bulky masa), agresivitu nemoci (extranodální postižení), reakci organismu (FW, leukocytoza, anemie, lymfopenie)
3 skupiny rozdílné léčby Stadium (Ann Arbor) Rizikové ff. IA, IB, IIA IIB III,IV I I I B, I V Žádný 3 oblasti vysoká FW MMT Extranodal časná příznivá časná nepříznivá pokročilá 3 oblasti = postižení 3 a více uzlinových lokalit Vysoká FW = sedimentace nad 50 bez B příznaků, nad 30 s B příznaky MMT = masivní mediastinální tumor, poměr mediastina proti hrudníku více než 0,33 Extranodal = postižení extralymfatických orgánů
Principy terapie 1. Časná stadia vždy kombinace chemoterapie + RT 2. Pokročilá stadia chemoterapie (RT jen PET + rezidua) Základní režimy = ABVD nebo BEACOPP ABVD = adriamycin, bleocin, vinblastin, dacarbazin BEACOPP = bleocin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison
Současné doporučení pro léčbu 1. linie Časná příznivá stadia (I a II bez rizik. ff.) 2xABVD + IF RT 20 Gy (8y EFS 87%, OS 95%) Časná nepříznivá stadia (I a II s rizik. ff.) 2 BEACOPP esk. + 2 ABVD + IF RT 30 Gy (5y EFS 86%, OS 95%) Nebo 4xABVD + IF RT 30 Gy Pokročilá stadia (III a IV + IIB s MMT a/nebo EN) 6xBEACOPP esk. (5 y PFS 90%, OS 95%) (IF RT 30 Gy jen v případě PET + rezidua, tj. asi 10% pacientů) Nebo 6xABVD +- RT
Co dělat, když nedosáhneme vyléčení 1. linií nebo se choroba vrátí? 1. stratifikace rizika = primárně rezistentní? Časný relaps (do 1 roku)? Pozdní relaps? (další faktory = pokročilé stadium, anemie, EN, B symptomy) 2. lze-li to : záchranná chemoterapie, obvykle platinové režimy (DHAP, ESAP, ICE) = ORR 60-85%, dlouhodobá remise = 10-35% 3. lze-li to: záchranná chemoterapie + Auto SCT (BEAM), dlouhodobá remise = 50%. V případě vysokého rizika i tandemová ASCT. 4. PET pozitivní reziduum = IF RT 5. Všechno selhává, opakovaně relabující, chemorezistentní nemoc, mladý pacient Nové léky = Brentuximab vedotin, anti CD 30 + MMAE = Nivolumab, check point inhibitor Allo SCT, ale TRM 15%, RR 60%, PFS 20%, OS 40%
Brentuximab vedotin u R/R HL Anti CD 30 + mikrotubulární toxin monomethyl auristatin E (MMAE) po 4 dekádách registrován nový lék poskytující možnost cílené léčby HL vysoká účinnost u R/R forem HL u významně předléčených, prognosticky nepříznivých pacientů specifická, nezanedbatelná toxicita, převážně polyneuropatie gr 1 a 2, typicky po dlouhodobém podávání, převážně reverzibilní kontraindikace současného podávání Bleomycinu
Nivolumab u R/R HL druhý, nový, vysoce účinný lék v posledních letech pro HL anti-pd1 protilátka posilujíci T buněčnou imunitní protinádorovou reakci mimořádná účinnost u zcela rezistentních forem HL, 70-80% specifická toxicita autoagresivní projevy (kůže, plíce, játra)
B-NHL T-NHL High PD- Low L1 PD- L1 MMR MMR deficient proficient Gastric Esophageal HNSC HC C C Overall Response Rate (%) Účinnost monoterapie PD-1 inhibitory u R/R malignit 100 90 80 70 60 50 40 MPDL3280A Pembrolizumab Nivolumab 30 20 10 0 No of patients 87 66 28 17 120 556 655 35 129 117 13 1 29 14 2 394 83 4 40 16 27 21 20 26 34 168 39 28 46 38 33 10 18 39 39 23 99 39 HL Melanom a NSCL C SCL C TNB C Ovary RC C Urothelia l Colorecta l Matsuki E & Younes A, Current Treatment Options in Oncology 2016
Výhledy standardními postupy zřejmě již nebude možno zlepšit zásadně výsledky léčby i když je u většiny dosaženo vyléčení, není to zadarmo, pozdní nežádoucí účinky léčby: sekundární nádory po CHT i RT, neplodnost, kardiotoxicita, plicní toxicita atd.. trendy: 1. ještě větší individualizace léčby a tendence k její redukci (např. pomocí PET po 2.c.) 2. nové (relativně netoxické) léky již v primoléčbě, ne jen pro R/R formy 3. potřeba nových léků a postupů pro R/R
Kazuistika Muž, 44 let, dosud zcela zdráv Od 2/2014 zvýšené pocení, zpozoroval narůstající bulku na krku 5-6/2014 vyšetřován PL 8/2014 referován na onkologii do Motola, na krku zvětšené uzliny kolem 5cm DALŠÍ POSTUP?
Kazuistika Muž, 44 let, dosud zcela zdráv Od 2/2014 zvýšené pocení, zpozoroval narůstající bulku na krku 5-6/2014 vyšetřován PL 8/2014 referován na onkologii do Motola, na krku zvětšené uzliny kolem 5cm Krevní obraz: Leu: 16,39 Ery: 4,83 HB: 124 HTC: 0,385 MCV: 79,7 MCH: 25,7 MCHC: 322 RDW: 16,1 Plt: 347 MPV: 9,4 PCT: 0,330 Dif.stroj. absolutní: Ne abs.: 13,37 Ly abs.: 1,66 Mo abs.: 0,97 Eo abs.: 0,37 Ba abs.: 0,02 Sedimentace: FW/1hod: 7 FW/2hod: 21 Bílkoviny: CRP: 72,8 Transferrin: 1,89 Saturace transferrinu: 6,8 Sérum spec.vyšetření: Ferritin: 315,7 9/2014 extirpace krční uzliny Hodgkinův lymfom, nodulární skleroza
Kazuistika PET/CT před léčbou úvodní staging
Kazuistika HL, KS IIIB, IPS 2, MMT, general. uzlinové postižení Primoléčba: 6xeskal. BEACOPP, 9-12/2014 PET/CT po 3.c.: parciální remise PET/CT po 6.c.: susp. progrese
Kazuistika Histologická verifikace z torakotomie 1/2015, negativní 3xESAP, 2-4/2015 + sběr PBPC Stp. RT protony 30 Gy IF na PET+ reziduum v mediastinu Restaging PET/CT 9/2015 trvající PR, metabol. i morfol. regrese, pokračuje regrese při kontrole 6/2016