Západočeská univerzita v Plzni Fakulta aplikovaných věd. Katedra matematiky

Západočeská univerzita v Plzni Fakulta aplikovaných věd Katedra matematiky Obor: Matematika pro přírodní vědy Modelování šíření viru HIV Semestrální práce - matematické modelování Vypracovala: Radka Zahradníková Datum: 12.2.2009

1 Úvod Lidé trpěli už od svých počátků různými nemocemi. Některé z těchto nemocí se začaly rychle rozšiřovat mezi velké množství jedinců a ústily tak v epidemi. Podstatná část nemocí byla smrtelná a při epidemiích tak umíraly spousty lidí. Velké smrtící epidemie, způsobené nekontrolovatelným rozšířením nemocí jako cholera, tuberkulóza nebo mor, se neslavně zapsaly do historie. Na většinu nemocí, které byly dříve smrtelné máme již dnes léky, ale ačkoli jsou tyto nemoci už téměř vymícené, neznamená to, že se dnešním generacím epidemie vyhýbají. Bohužel ještě dnes existují nemoce a epidemie, při kterých umírají lidé. Vedle epidemií chřipky nebo hepatitidy, které většinou smrtelné nebývají, jsou zde i nákazy mnohem horší. V rozvojových zemích se lidé stále setkávají s epidemiemi cholery, malárie, či žluté zimnice a samozřejmě AIDS, což je jedna z nejnebezpečnějších nemocí dnešní doby. Tato nevyléčitelná nemoc je velkým problémem celého dnešního světa, jak zemí rozvojových, tak i těch nejbohatších. 2 HIV, AIDS AIDS - autoimmune deficiency syndrome, acquired immunodeficiency syndrome (syndrom získaného selhání imunity) HIV (viz. obr. 1) - human immunodeficiency virus (virus lidského imunodeficitu) Obrázek 1: Virus HIV, převzato z wikipedie 2

2.1 Průběh nemoci U lidí nakažených virem HIV dochází k výraznému úbytku jednoho typu bílých krvinek a to T-lymfocytů CD4, které mají důležitou úlohu v našem imunitním systému. Zdravý člověk má asi 1000 buněk tohoto typu v 1 µl krve, u člověka infikovaného virem HIV dochází k poklesu až pod 200 buněk v 1 µl krve. Virus napadá právě tyto buňky, množí se v nich a postupně je zabijí. Dodnes není zřejmé, jestli se u každého pacienta musí nutně objevit stádium AIDS. Ve většině případů nemá člověk nakažený HIV třeba i několik let žádné problémy, toto období se nazývá bezpříznakové nosičství HIV, ale i v tomto období může dojít k přenosu viru. Propuknutí stádia AIDS je ovlivněno mnoha faktory - původní úrovní obranyschopnosti, životním stylem, výživovými návyky atd. Fáze bezpříznakového nosičství viru může trvat 15 i více let. Dnes existují různé terapie, pomocí kterých se lékaři snaží zpomalit množení viru HIV. Inkubační doba od vstupu HIV do buňky je asi 3 týdny a člověk se stává infekčním v podstatě okamžitě po vniknutí viru do těla. Virus HIV se vyskytuje v tělesných tekutinách, zejména v krvi, spermatu, poševním sekretu a v mateřském mléku. Aby došlo k infekci musí do organismu člověka proniknout určité množství viru HIV, hovoříme o tzv. infekční dávce. K nákaze může dojít třemi způsoby a to nechráněným pohlavním stykem, krevní cestou a nebo přenosem viru z matky na dítě. Proti AIDS zatím neexistuje lék, takže jediná možnost ochrany před virem HIV je informovanost a dodržování určitých pravidel. Zatím existují jen určité látky, které dokáží zpomalit množení viru HIV v těle. Ale tyto látky mají spoustu vedlejších účinků od bolestí hlavy až k selhávání funkce jater. Zatím je to ale jediná možnost, jak lidem nakaženým HIV alespoň prodloužit život. Od objevení této nemoci se lékaři a vědci pokouší vynalézt lék a dnes už mají nadějné objevy. Vědci využili vlastnosti enzymů, které jako nůžky prostřihnou provazec DNA na určitých místech a nově ho poskládají. Tato metoda má velkou naději na úspěch a začíná se testovat na myších. Přesto tady nebude lék dříve než za 10 let, protože tato metoda by sice měla být schopná odstarnit vir z těla, ale musí se ještě vyzkoušet vedlejší účinky, které bývají u tzv. léků na AIDS velmi vážné a poškozující organismus. Také není jasné, zda opět nedojde k nějaké mutaci viru, na kterou nebude nová metoda působit. Rychlé proměny viru jsou jedním z důvodů, proč se ještě něpodařilo najít na tuto nemoc lék. V ČR je dnes evidováno 1042 HIV pozitivních lidí a u 239 lidí vypukla AIDS, 133 lidí již na AIDS zemřelo. Odborníci však předpokládají, že počet HIV pozitivních by mohl ve skutečnosti být až desetkrát vyšší. Ve světě bylo ke konci loňského roku podle odhadů asi 33,2 milionů lidí nakažených virem HIV. A ačkoli dnešní medicína už dokáže nakaženým lidem život výrazně prodloužit, musíme brát v úvahu, že více než dvě třetiny lidí v rozvojových zemích, kteří jsou nakaženi virem HIV, nemají přístup k lékům a odborné lékařské péči. A spousta z těchto lidí nemá ani potřebné informace, aby věděli, jak se před nakažením chránit. Takže ačkoli se situace zlepšuje, stále umírá na AIDS obrovské množství lidí. 3

2.2 Historie V březnu roku 1981 došlo v USA k rozpoznání nového onemocnění. Známého specialistu na kožní a pohlavní nemoci Dr. Friedmana Kiena navštívili během jednoho týdne dva muži, kteří měli po těle tmavě zbarvené flíčky. Jednalo se o poměrně vzácné onemocnění - zhoubné bujení kůže, tzv. Kaposiho sarkom. Oba muži byli homosexuálové a netajili se užíváním marihuany, kokainu a LSD. Postupem času se objevovalo stále více případů zvláštních onemocnění, u kterých lékaři nevěděli, čím jsou způsobeny. S přibývajícími případy se přišlo na to, že ačkoli pacienti umírali na různá onemocnění, od Kaposiho sarkomu až po zápal plic, přece jen měly všechny případy jeden společný znak. A tím byly poruchy imunitního systému. Protože se toto zvláštní nemoc objevovala zatím pouze u homosexuálních mužů, dostala jméno GRID - gay related immune deficiency. Lékaři stále pátrali po agens (původce nemoci) a úplnou náhodou přišli na muže, který měl asi 2500 partnerů za posledních 10 let. U některých byl schopen udat i adresu. Tak se zjistilo, že někteří z těchto mužů už zemřeli na nové onemocnění. Tento muž se také přiznal k tomu, že kontakty vyhledával v saunách se sporým osvětlením, protože se styděl za fleky na kůži. Tato skutečnost později velmi výrazně přispěla k vydání federálního nařízení k uzavření všech gay saun na území USA. Na konci roku 1981 však došlo k novému objevu, díky kterému padla teorie o jedné rizikové skupině. V USA se totiž ocitla vlna přistěhovalců z Haiti a mezi těmito lidmi byli nalezeni další infikovaní neznámou nemocí. Překvapením, které zbouralo dosavadní teorii, bylo, že infikované byly i některé ženy. Rázem se vedle první rizikové skupiny, tzv. prvního H - homosexuálů, objevilo i druhé H - Hait ané. Ani to však nebyla konečná. Další dvě H na sebe totiž nenechala dlouho čekat. Třetím H se stali heroisté a uživatelé jiných drog, které se do těla dostávají pomocí stříkaček, a jejich děti. Tímto byla potvrzena možnost přenosu nemoci z matky na dítě. A čtvrté H připadlo skupině hemofiliků. S tímto objevem se začal zkoumat přenos agens krevní cestou. U hemofiliků a uživatelů drog se záhy zjistilo, že jsou infikovaní i jejich sexuální partneři a tak tady najednou bylo i páté H - heterosexuálové, tím se tzv. nemoc čtyř H stala hrozbou pro všechny a původní riziková skupina homosexuálů se rozšířila o celé lidstvo. Tím pádem ztrácí nemoc své původní označení GRID a protože se už ví, že je spojena se selháváním imunitního systému, dostává jméno AIDS. Až o dva roky později se objevují první nadějné zmínky o agens, které nakonec ústí v objevení původce nemoci - retroviru HIV. Dodnes však existují teorie o tom, že nemoc způsobuje něco úplně jiného, jedna z nich třeba označuje za původce onemocnění AZT, látku, kterou se nemoc v dnešní době v podstatě léčí. 3 Model SIR Než se dostaneme k modelu přenosu viru HIV, vysvětlíme si kvůli souvislostem alespoň základy jednoduchého modelu šíření epidemií - modelu SIR. Pokud chceme modelovat reálnou situaci, musíme vytvořit takový model, ve kterém je zachycen obraz reality. Samozřejmě není možné do modelu zahrnout úplně všechny 4

aspekty, to ale ani není nutné, stačí pouze ty nejdůležitější a nejpodstatnější. Takový model pak můžeme využít k věrohodnému popisu šíření epidemie. Matematické modely jsou velmi důležité, protože na jejich základě lze učinit příslušná opatření, pokusit se dostat šíření epidemie pod kontrolu a v nejlepším případě jej úplně zastavit. Základní myšlenka modelu spočívá v tom, že v nějaké populaci (lidé, zvířata,...) uvažujeme skupinu infikovaných jedinců. Zajímá nás šíření infekce v této populaci v závislosti na čase. Rozdělíme populaci do tří základních skupin: - S - susceptibles - část populace náchylná k onemocnění, netrpí chorobou, mohou být infikovaní při styku s nemocnými - I - infected - infikovaní jedinci, rozšiřují nemoc mezi členy skupiny S - R - removed - jedinci dříve infikovaní, nyní už nemohou šířit chorobu, jsou trvale imunní, nebo ti, kteří nemoci podlehli Postup jedince v případě nakažení je dán následujícím schématem: S I R Nyní definujeme další předpoklady pro tento model: 1. SIR je model bez vitální dynamiky, tj. celkový počet jedinců v populaci se nemění v čase - je konstantní. 2. Rychlost, s jakou nově infikovaní jedinci přecházejí ze skupiny S do I je úměrná počtu setkání infikovaných jedinců s jedinci náchylnými, platí tedy vztah rsi, kde konstanta r > 0, to vyjadřuje přírůstek v I a zároveň úbytek v S. 3. Rychlost přesunu jedince z I do R (např. vyléčením nemoci) je úměrná hodnotě I, platí tedy vztah ai, kde konstatnta a > 0. 4. Jedinci v R jsou v této skupině trvale. 5. Choroba má krátké inkubační období, doba mezi nákazou a onemocněním jedince je zanedbatelná 6. Předpokládáme, že uvedené tři třídy populace se rovnoměrně pohybují. Každý jedinec má tedy stejnou pravděpodobnost potkat kohokoliv jiného. Na základě uvedených předpokladů můžeme sestavit následující soustavu obyčejných diferenciálních rovnic: ds di dr = rsi (1) = rsi ai (2) = ai (3) 5

kde a > 0 a r > 0 jsou konstanty. Zajímá nás samozřejmě pouze nezáporné řešení pro S, I, R. Tento model se nazývá klasický Kermack-McKendrick model (r. 1927). Je sice jednoduchý, ale dá se přesto na některé epidemie využít. Na začátku tohoto odstavce jsme definovali, že uvažujeme konstantní velikost populace. Tato vlastnost je v modelu zahrnuta, protože pokud sečteme rovnice (1)-(3), dostaneme: Proto platí: ds + di + dr = rsi + rsi ai + ai = 0 S(t) + I(t) + R(t) = N (4) kde funkce S, I, R jsou funkce času a N je celkový počet jedinců v populaci. Nyní doplníme tento model o počáteční podmínky: S(0) = S 0 > 0,I(0) = I 0 > 0,R(0) = 0 (5) Základní otázka, která nás při modelování epidemií zajímá, je, jestli se uvažovaná infekce rozšíří nebo ne. V případě, že ano, chceme vědět, jak bude šíření nákazy probíhat v čase. Z (2) můžeme pro t = 0 napsat: [ ] di = rs 0 I 0 ai 0 = I 0 (rs 0 a) (6) t=0 víme,že I 0 > 0, kladnost či zápornost celého výrazu (6) tedy ovlivní výraz v závorce: (rs 0 a) S 0 = a r se nazývá kritický parametr Z (1) pak víme, že: pokud platí: S 0 > a r rs 0 a > 0 I 0 (rs 0 a) > 0 a pokud je: S 0 < a r rs 0 a < 0 I 0 (rs 0 a) < 0 a tedy Pokud je tedy a proto platí: ds 0, protože r > 0,S 0,I 0 S S 0 S 0 < a r, pak také S < a r di = I(rS a) 0, t 0 (7) 6

což znamená, že I(t) < I 0 pro t. V tomto případě žádná epidemie nenastane a nákaza vymizí. Pokud naopak S 0 > a r, pak také S > a r platí: di = I(rS a) > 0, t 0 (8) a tedy I(t) > I 0 nějaké t > 0 a nastává epidemie. Označíme ρ = a, kritická hodnota ρ se nazývá relativní rychlost vyřazení (z angl. r the relative removal rate). Převrácená hodnota ρ se značí σ a nazývá se rychlost kontaktu infikovaných (z angl. the infection s contact rate). Označíme R 0 = rs a 0, R 0 se nazývá základní reprodukční rychlost infekce (z angl. the basic reproduction rate of the infection). Toto číslo vyjadřuje počet jedinců, které nakazí jeden infikovaný jedinec. Pokud R 0 > 1, jeden infikovaný jedinec tedy nakazí více než jednoho dalšího jedince, vznikne epidemie. Pokud R 0 < 1, nákaza vymizí. Na grafech z obrázků 2 a 3 můžeme vidět, jak závisí průběh epidemie na volbě parametrů. U grafu na obrázku 2 jsou parametry a počáteční podmínky voleny následovně: r = 0, 05, a = 0, 02, S 0 = 10, I 0 = 1, R 0 = 0. Z toho je zřejmé, že: S 0 > a a tedy r dojde k rozšíření epidemie, což ukazují grafy průběhu funkcí S, I, R v čase. 10 Graf vývoje S, I, R pocet 9 8 7 6 5 4 3 2 1 S I R 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 t (dny) Obrázek 2: Graf vývoje S,I,R v čase, epidemie vznikne U grafu na obrázku 3 volíme parametry (a počáteční podmínky) tak, aby epidemie nevznikla, tedy např. takto: r = 0, 01, a = 1, S 0 = 10, I 0 = 1, R 0 = 0. Pak tedy platí: S 0 < a a epidemie se nerozšíří, což plyne z našich předchozích úvah a také z r 7

následujícího grafu: 10 9 8 Graf vývoje S, I, R S I R 7 6 pocet 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 t (dny) Obrázek 3: Graf vývoje S,I,R v čase, nákaza vymizí Z klasického Kermack-McKendrick modelu můžeme samozřejmě odvodit další důležité poznatky jako např. celkový a maximální počet nakažených jedinců nebo jak se skupina R mění v čase. Tyto poznatky získáváme různými úpravami diferenciálních rovnic (1)-(3). Tento model se dá použít např. při morových nebo chřipkových epidemiích. Dále už se však nebudeme modelem SIR zabývat a přejdeme k základnímu modelu přenosu viru HIV. 4 Základní model epidemie pro infekci HIV Jedná se o Andersonův model z roku 1986, který popisuje vývoj epidemie AIDS v homosexuální populaci. Je to jeden z prvních modelů této epidemie a je založený na tzv. postupovém diagramu (viz. obr. 4). Z tohoto diagramu pak vychází následující soustava 4 diferenciálních rovnic: dx dy da dz = B µx λcx,λ = βy N (9) = λcx (υ + µ)y (10) = pυy (d + µ)a (11) = (1 p)υy µz (12) 8

Obrázek 4: Postupový diagram a dále platí: N(t) = X(t) + Y (t) + A(t) + Z(t) (13) kde: X(t) - část populace náchylná k onemocnění (u SIR modelu S-susceptibles) Y(t) - infikovaní jedinci (u SIR modelu I-infected) A(t) - pacienti, u nichž propuklo stádium AIDS Z(t) - HIV pozitivní, kteří jsou ale neinfekční N(t) - celkový počet jedinců v populaci, narozdíl od SIR modelu se mění v čase, tedy není konstantní B - konstantní reprezentant doplňování lidí náchylných k infekci µ - úmrtnost (přirozená, tedy ne vlivem AIDS) β - pravděpodobnost přenosu nákazy cλ - míra přenosu ze skupiny náchylných do skupiny infikovaných, přičemž λ je pravděpodobnost získání infekce od náhodně vybraného partnera a c je počet partnerů υ - míra převodu ze skupiny infikovaných do skupiny jedinců, u kterých vypukla AIDS p - podíl HIV pozitivních, kteří jsou infekční d - úmrtnost způsobená AIDS Podstatný fakt je, že v tomto modelu, narozdíl od modelu SIR, neuvažujeme konstantní velikost populace. Pokud sečteme rovnice (9)-(12), dostaneme následující výraz: dn = B µn da (14) Pokud jsme v počátečním stavu, znamená to, že t = 0 a potom tedy dostaneme z rovnice (13), že X N (předpokládáme, že populace se zatím skládá pouze ze zdravých jedinců a do této populace je uveden 1 infikovaný jedinec) a pro čas blízký 9

času t = 0 můžeme rovnici (10) napsat takhle: kde dy βy N cn (υ + µ)y βy c υy µy (βc υ µ)y (15) υ( βc υ µ υ 1)Y υ(r 0 1)Y R 0 βc υ protože průměrná inkubační doba AIDS, která je vyjádřena výrazem: 1 je mnohem kratší než průměrná délka života zdravého jedince, kterou můžeme vyjádřit υ jako: 1, platí µ << υ a pak je zlomek: µ velmi malý, tedy ho můžeme zanedbat, µ υ když aproximujeme výraz v závorce výrazem R 0, což vyjadřuje stejně jako u SIR modelu reprodukční rychlost infekce. A stejně jako u předchozího modelu platí, že epidemie vzniká, pokud je R 0 > 1. Zajímavé informace získáme také pokud uvažujeme, jak vypadají rovnice soustavy v počátečním stavu (což je počáteční stupeň epidemie). Polpulace se zatím skládá téměř výhradně z jedinců náchylných k onemocněním, tedy jedinců skupiny X, (platí X N), tedy rovnici (10) můžeme aproximova pomocí (15). Řešení této rovnice získáme separací proměnných a má tvar: (16) Y (t) = Y 0 e υ(r 0 1)t = Y 0 e rt (17) kde R 0 je reprodukční rychlost infekce, 1 υ je inkubační doba nemoci a Y 0 je počáteční hodnota infikovaných jedinců, kteří se dostanou do populace náchylné k onemocnění, r = υ(r 0 1) je skutečná míra růstu a je kladná pouze pro R 0 > 1. Pokud nyní dosadíme za Y (t) z výrazu (17) do rovnice (11), která vyjadřuje počet pacientů, u kterých propukla AIDS, dostaneme: da = pυy (0)ert (d + µ)a (18) Na začátku epidemie ještě nepropukla AIDS u žádného jedince, tedy A(0) = 0 a pokud vyřešíme rovnici (18), což je diferenciální rovnice s pravou stranou, (kde nejprve řešíme homogenní rovnici, v tomto případě separací proměnných, a pak rovnici nehomogenní), dostaneme: A(t) = pυy (0) ert e (d+µ)t r + d + µ (19) Příklad: I v tomto případě samozřejmě závisí průběh epidemie na volbě parametrů, u tohoto modelu už je to ale podstatně složitější. Pokud například zvolíme parametry a počáteční podmínky takto: X 0 = 100, Y 0 = 1, A 0 = 0, Z 0 = 0, B = 10, µ = 1 32, c = 2, υ = 0, 2, p = 0, 5, d = 0, 8 a β = 0, 5 (některé údaje převzaté z Murray, J. D. Mathematical Biology. I.An Introduction. 3rd edition, Springer 2002), dostaneme průběh epidemie znázorněný na obrázku 5: 10

120 100 Graf vývoje X, Y, A, Z X Y A Z 80 pocet 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 t Obrázek 5: Graf vývoje X, Y, A, Z Zhodnocení: Z grafu vidíme např., že AIDS dosáhne svého vrcholu po uplynutí 10 až 12 let od vniknutí viru do populace. Je to model z roku 1986, dnes bychom samozřejmě měli očekávat trochu jiné výsledky, hlavně proto, že už existují léky, které dokáží velmi výrazně zpomalit množení viru HIV a tak oddálit propuknutí stádia AIDS. Tento model je jednoduchý a dnes už je používán spíše jako pedagogický, ale stal se základem pro mnoho dalších, složitějších modelů přenosu viru HIV, které velmi pomáhají s objasňováním některých záležitostí, týkajících se této nemoci. Přes značnou jednoduchost tohoto modelu, byly však výsledky výpočtů v souladu s analýzou skutečného pozorování v některých homosexuálních skupinách lidí. 5 Základy modelování kombinované léčby Existují 2 druhy léků, které dokáží výrazně zpomalit množení viru HIV. První skupinou léků jsou tzv. Inhibitory proteázy (z angl. protease inhibitors), což jsou léky zpomalující proteázu viru HIV. Proteáza (viz. obr.7) znamená, že 1 z enzymů (jednoduché či složené bílkoviny, které katalyzují chemické přeměny v živých organismech) umožňuje parazitovi narušit tkáň hostitele a usnadňuje mu tím průnik tkáněmi. Druhou skupinu představují tzv. Inhibitory reverzní transkriptázy (z angl. reverse transcriptase inhibitors). Reverzní transkriptáza (viz. obr.6) je enzym, který katalyzuje (katalyzátor - látka vstupující do chemické reakce, která ji urychluje a vystoupí z ní nezměněná) proces přepisu genetické informace z RNA (ribonukleová 11

kyselina) do DNA (deoxyribonukleová kyselina). Při přepisu genetické informace je obvyklý opačný proces tzv. transkripce, což je přepis z DNA do RNA. Reverzní transkriptázu využívají retroviry, z nichž nejznámější je virus HIV. Retroviry si tento enzym přenášejí na svém těle. Obrázek 6: Reverzní transkriptáza, převzato z wikipedie Obrázek 7: Proteáza, převzato z wikipedie Inhibitory proteázy ani reverzní transkriptázy nedokáží množení viru HIV zastavit, pouze zpomalit. Způsobí, že nově produkované viry nejsou infekční. Je však jen otázkou času, kdy dojde k mutaci viru do podoby imunní vůči léku. Virus HIV má velmi vysokou schopnost rychlé mutace. Zjistilo se, že pokud se do organismu dodá kombinace inhibitorů proteázy a reverzní transkriptázy (nejznámější látkou je AZT), tak je doba, za kterou se virus stane odolný proti léku, mnohem delší, než když bojuje pouze s jedním druhem léku. K tomu, že byla vynalezena tato metoda léčby přispěly poměrně významně matematické modely. Pomocí nich se totiž zjistilo, že je denně vyprodukováno přes bilion nových virových částeček, což vyvrátilo do té doby velmi rozšířený názor, že během bezpříznakového nosičství HIV je virus neaktivní. 12

Model šíření viru s využitím léčby pomocí inhibitorů: dt dt dv I dv NI = s + pt(1 T T max ) d T T kv I T = (1 n rt )kv I T δt = (1 n p )NδT cv I (20) = n p NδT cv NI kde: T - neinfikované buňky T - produktivní infikované buňky (ne všechny infikované buňky produkují virus) V I - infekční viry V NI - neinfekční viry V rovnici pro zdravé buňky předpokládáme, že jsou buňky ničeny přímo úměrně množství infekčního viru a počtu buněk s mírou aktivity viru k. Pokud ještě není v organismu infekce, je tento systém v ustáleném stavu, takže máme kvadratický polynom pro T, vyjadřující dynamiku systému. Tento kvadratický polynom je tzv. logistický člen rovnice a vyjadřuje množení buněk v závislosti na T max, což je něco jako kapacita prostředí. Buňky nemohou přesáhnout tuto hodnotu. s,p,t max,d T,k jsou kladné konstanty. s - zdroj nových buněk (brzlík) d T - úmrtnost cílových buňek Po aplikaci inhibitoru reverzní transkriptázy do organismu dochází ke zpomalování množení infikovaných buněk s úspěšností 0 n rt 1. Pokud n rt = 0, odpovídá to stavu před aplikací léku, pokud n rt = 1, znamenalo by to, že je lék stoprocentně účinný. V rovnici pro infikované buňky vyjadřuje první člen nárůst infikovaných buňek redukovaný RT-inhibitorem a druhý člen přirozenou smrt buňek s mírou úmrtnosti δ. Inhibitor proteázy působí na zdroj viru a proto se člen n p (míra efektivity inhibitoru) objeví v rovnici pro infekční virus. V prvním členu této rovnice je také faktor N, což je průlomový parametr pro produkci viru po rozpadu buňky (smrt buňek vlivem proniknutí viru do buňky a jeho následného množení). První člen této rovnice tedy vyjadřuje nárůst infekčního viru redukovaý inhibitorem proteázy, druhý člen pak úmrtnost viru s mírou c. Neinfekční vir se množí v závislosti na úspěšnosi léku, což vyjadřuje první člen rovnice a druhý člen znázorňuje stejně jako u infekčního viru přirozenou úmrtnost. Zhodnocení: Tento model byl využit pro zjištění spousty důležitých poznatků ohledně viru HIV. Některé modely předpokládají určitá zjednodušení, např. v prvních fázích léčby považují některé z členů rovnic za konstanty, nebo malá zanedbatelná čísla, což vede k různým aproximacím. I pomocí takto zjednodušených modelů však bylo dosaženo velmi přesných výsledků. Pokud uvažujeme celý nelineární model (20), zjistíme, že má dva ustálené stavy a jedním z nich je již zmíněný stav před proniknutím in- 13

fekce do organismu. Pomocí toho se zjistilo třeba to, jak velká musí být úspěšnost podávaných léků, aby došlo ke zlepšení stavu pacienta a také to, že když se do nemocného organismu dodá kombinace inhibitorů proteázy i reverzní transkriptázy, tak může být úspěšnost léků menší, což zvyšuje šanci na prodloužení života pacientů. 6 Závěr Nyní jsme si ukázali základní principy dvou modelů šíření viru HIV a také modelu SIR. První model - SIR, (klasický Kermack-McKendrick model), je jednoduchý, ale přesto se dá použít k modelování některých reálných situací a výsledky jsou velmi uspokojivé. Tento model jsme si ukázali hlavně pro pochopení základních principů modelování šíření epidemií, protože je velmi jednoduchý a dá se na něm dobře pochopit princip této problematiky. Druhý model už se týkal šíření infekce viru HIV. Tyto modely jsou celkově složitější. Andersonův model založený na postupovém diagramu je nejjednodušší z nich. Dají se z něj sice získat celkem přesné výsledky, ale je použitelný pouze pro homosexuální populaci. A dnes už není AIDS ani zdaleka problémem jen této skupiny. Proto se v součastné době používají modely mnohem složitější. Tento model se však stal takovým výchozím bodem pro všechny ostatní a dnes se využívá jako pedagogický, protože je velmi názorný a dají se na něm pochopit právě tak důležité základní principy, které se potom rozšiřují a doplňují. V posledním modelu jsme se dostali již do dost složité problematiky, kdy je do modelu zahrnuto i užívání léků. Tento model je velmi přesný, není však již jednoduché ho matematicky vyřešit. Dají se z něj zjistit poznatky, které jsou pro vědce snažící se najít lék na AIDS velmi důležité. Modelů týkajících se tohoto problému už bylo vytvořeno hodně a všechny posouvají naše poznání zase o krok dál. Asi žádný matematický model nebude nikdy zahrnovat všechny aspekty, přesto jsou matematické modely velmi důležité ve všech oblastech, protože s jejich pomocí můžeme učinit některé závěry nebo opatření, která nám pomohou získat kontrolu nad daným problémem. 7 Zdroje -MURRAY, J. D. Mathematical Biology. I.An Introduction. 3rd edition, Springer 2002 -ALLMAN E., RHODES J.,Mathematical Models in Biology. An Introduction.(CUP 2004) -Internet: www.aids-hiv.cz 14