Organokovy v organické syntéze. P Pd tbu tbu OAc O B O H
Literatura 1. M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester. 2. C. Elschenbroich, Organometallics 2006, WILEY-VCH, Weinheim. Third, Completely Revised and Extended Edition. 3. A. de Meijere, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 2004, WILEY-VCH, Weinheim. Second Edition, Vol. 1 a 2. 4. P. Knochel, Handbook of Functionalized Organometallics 2005, WILEY- VCH, Weinheim. Vol. 1 a 2. 5. E. V. Anslyn, D. A. Dougherty, Modern Physical Organic Chemistry, 2006, University Science Books, New York. Chapter 12: Organotransition Metal Reaction Mechanism and Catalysis. 6. D. Dvořák, Chemie organokovových sloučenin přechodných kovů 1994, skriptum, VŠCHT Praha.
Úvod do chemie organokovových sloučenin (OS) - chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán nejběžněji na atom uhlíku a/nebo jiné prvky hlavní skupiny. - kovy M jsou nejčastěji alkalické kovy (Li/Na/K), kovy alkalických zemin (Mg), prvky hlavní skupiny (B/Al/Sn/Si/As/Se) apřechodné kovy. alkali and alkaline earth metals main group metals transition metals
Historie - organokovy jsou známy již více než 140 let. - hlavními pionýry a objeviteli na poli chemie organokovových sloučenin byli např. R. W. Bunsen (1840), E. Frankland (1850), S. N. Reformatzky (1887), V. Grignard (1900), W. Schlenk (1922), H. Gilman (1930), G. Wittig (1930), M. S. Kharasch (1930) nebo K. Ziegler (1930). - po druhé světové válce (po roce 1940) zaznamenala chemie organokovových sloučenin nebývalý rozmach až do dnešní podoby, kdy organokovová činidla jsou naprosto běžným nástrojem organického chemika. - hlavním důvodem masového rozšíření OS je nukleofilita/bazicita organických zbytků vázaných na M a využití takových sloučenin v organické syntéze. - moderními průkopníky chemie OS jsou např. P. Knochel, A. Suzuki, E. Negishi, K. Sonogashira, J.-E. Bäckvall, S. L. Buchwald, A. de Meijere, F. Diederich, J. K. Stille, R. F. Heck a mnoho dalších.
Historie 1827 Zeiseho sůl (první OS s přechodným kovem) 1- + [PtCl 4 ] 2- Cl Pt -Cl - Cl Cl 1849 Organozinečnaté sloučeniny (Frankland) 1900 Grignardovy sloučeniny (Grignard) 1951 Ferrocen (Pauson, Wilkinson, Rosenblum, Woodward)
Polární organokovové sloučeniny - jedná se o OS alkalických kovů (Li/Na/K), kovů alkalických zemin (Mg) a rovněž sloučeniny zinku (Zn) OSsloučeniny Mg/Zn budou probrány separátně. - tyto sloučeniny se vyznačují polární vazbou uhlík(c)-kov(m), nicméně polarita této vazby je silně ovlivňována druhem kovu -reaktivita it sloučenin č Na a K je dominována předevšímř nukleofilitou/bazicitou, i it reaktivita sloučenin Li/Mg/Zn je doplňována rovněž elektrofilitou kovu -nejběžnější j způsob popisu p polárních OS je na bázi přisouzení záporného náboje atomu uhlíku na kterém je kov vázán a kovový protipól je pak označován jako kation vznik tzv. karbaniontu. M + C - M C M C - nicméně bez znalosti úplné struktury OS nelze toto zjednodušení generalizovat a agregaci, koordinaci a solvataci OS nelze zanedbávat!
Koordinace, agregace, solvatace - pokud jsou přitažlivé síly mezi OS silnější než síly odpudivé, mohou OS vytvářet větší organické struktury klustery. - obecně se kovy v OS snaží o maximální zaplnění svého koordinačního čísla, kdy elektronově-deficitní vazby (můstky) jsou nejběžnějším způsobem vzniku klusterů, agregátů g čioligo(poly)merníchg jednotek (typicky (yp y molekula diboranu). - takovéto sloučeniny lze nalézt v plynné i pevné fázi jakožto v roztoku!!! - typické koord. číslo pro Li/Mg/Zn je čtyři, pro kationty jako Na/K šest, nicméně specifické efekty mohou koordinační číslo zvýšit/snížit. Fu Fu Li Li Fu Fu
Koordinace, agregace, solvatace - shrnutí - v uhlovodících (typicky hexan) a aromátech (benzen, toluen) je koordinační číslo organolithných sloučenin vyšší než v éterech (Et 2 O, THF) nbuli je hexamerní v hexanu, tetramerní v Et 2 O nebo THF. - sterické nároky snižují agregaci sbuli nebo tbuli nejsou v hexanu hexamerní ale tetramerní. - hybridizace (zvyšující se s-charakter) snižuje agregaci iprli je v etherech vždy tetramerní, PhLi existuje jako ekvilibrium dimeru a tetrameru (v závislosti na teplotě). - rozložení náboje snižuje agregaci 2-methylallyllithium/potassium jsou v THF monomerní - nízká teplota způsobuje deagregaci nbuli tetramer v THF se rozloží na dimer při tepl. pod -100 C, PhLi bude přítomno v rovnováze dimeru a monomeru. - agregáty (3 avýše) jsou poměrněě ě nereaktivní ki aproto,aby mohly polární OS reagovat musí nastat úplná nebo částečné deagregace. -alkyllithium OS velice ochotně kombinují sjinými OS (Mg/Zn/B/Na) za vzniku stabilnější heterooligomerů
Reaktivita polárních OS dle použitého kovu - reaktivita polárních OS závisí především na typu použitého kovu a rovněž na organickém zbytku - čím je kov více elektropozitivní, tím více bude mít vazba C-M iontový charakter a tím více se bude OS chovat jako obnažený karbaniont resp. báze (typicky K/Na). -méně elektropozitivní kovy (Zn/Mg) budou vázány spíše kovalentně a výsledná OS bude typickým nukleofilním činidlem - reaktivitu polárních OS lze z pohledu použitého kovu seřadit zhruba takto:
Reaktivita polárních OS dle organického zbytku - reaktivita polárních OS je rovněž ovlivňována použitým organickým zbytkem. - poměrně efektivně lze měřit reaktivitu karbaniontů pomocí protonových afinit (bazicita) měřených nejčastěji v plynné fázi (obrázek) Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 21.
Reaktivita polárních OS příklady - bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči tbucl H 3 C CH 3 Cl CH 3 nbuli nbumgbr nbuzncl H 2 C H Bu H 3 C Cl Li CH 3 nereaguje H 3 C -LiCl H 3 C CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 + nbuzncl 2 H 3 C nbu CH 3 CH 3 - bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči acetofenonu
Reaktivita polárních OS příklady - nukleofilita acetilidů R C N + M Ph R C N R=CH 3, Ph M=BrMg,Li,Na,K M Ph H 2 O R C O Ph - srovnání reaktivity acetilidů lithného/draselného s alkoxidy - stereoselektivita adice polárních OS na karbonylové sloučeniny M ax vs. ek OH ZnBr 85:15 O M CH 2 CH CH 2 + MgBr 45:55 OH Li 35:65 Na 35:65 axiální ekvatoriální K 37:63
Příprava polárních OS oxidativní adice - v principu existují dvě metody příprav OS oxidativní adice nebo vzájemná interkonverze, příprava OS obecně vyžaduje zvládnutí techniky Schlenkových nádob avakuum-inertní linky Oxidativní adice X-M jedná se o inzerci elementárního kovu do vazby C-X X, kde X mohou být H, halogeny, Hg/Sn, O, S nebo C (tzv. UMPOLUNG) Oxidativní adice halogen-m relativní reaktivita halogenů při oxidativní adici je v pořadí I>Br>Cl. Obecně je reakce halogenderivátu s kovem poměrně zdlouhavá a proto je potřeba kov (zejména Zn a Mg) aktivovat t použitím práškových kovů, Rieke kovy (Zn, Mg, Cu ), disperze kovů v etherech, ultrasonická lázeň nebo přidáním reaktivních halogenalkanů jako jsou CH 3 I, EtBr, BrCH=CHBr nebo I 2.
Oxidativní adice halogen-m - alifatické organosodné sloučeniny lze připravovat z halogenderivátů poměrně obtížně, pouze chlorderiváty poskytují uspokojivé výtěžky, nicméně OS je potřebař poměrněě ě rychle spotřebovat, ř aromatické iké sloučeniny č lze připravovat rovněž reakcí se sodnou disperzí nebo sodným pískem (velikost částic kovu opět významně ovlivňuje průběh a výtěžek reakce). - organodraselné sloučeniny lze připravovat obdobně, nicméně ve vyšších výtežcích [pentylpotassium (35%), fenylpotassium (55%), vinylpotassium (73%)] - všechny alkalické kovy vytváří s aromáty (akceptory) v etherických roztocích temně zelené nebo modré radikál-anionty 1:1 adukty jako jsou naftalen-lithium, bifenyl-lithium nebo Freemanovo činidlo (4,4 -di-tbutylbifenyl-lithium, LiDTBB), která lze aplikovat jako lithiační činidla tolerující amidy, acetaly, dvojné vazby Cl Li Li Freeman
Oxidativní adice halogen-m lithné OS - organolithné sloučeniny patří mezi nejdůležitější polární OS a jsou široce využívány v organické syntéze (komerčně dostupné) nbucl(br) Cl Li-drát nbuli hexan nejčastěji jako 1.6-10M roztoky Li/Na slitina nebo v hexanu/heptanu (komerčníč produkty) disperze Li hexan CH 3 Cl CH 3 Br Cl Br Li-drát Et 2 O Li-drát Et 2 O Li/Na slitina THF Li Et 2 O CH 3 Li CH 3 Li.LiBr Li Li.LiBr nejčastěji jako 1.6-2.2M roztoky v diethyletheru (komerční produkty) chlorbenzen v Et 2 O pomalu/rychle v THF
Oxidativní adice chalkogen-m - inzerce kovu do vazeb C-O nebo C-S probíhá obtížněji než do vazby C-halogen, tzn. že ethery lze použít jako vhodná rozpouštědla pro polární OS, nicméně i jejichji použití je limitováno, i čehožh ž lze ale využít propřípravu např. ř polárních OS. - diaryl nebo aryl-alkyl ethery podléhají dekompozici poměrně snadno H 2 C OCH 3 2 H Li 2 C Li THF OCH 3 H 3 C C CH 3 K/Na slitina Et 2 O 2 K H 3 C C CH 3 kumylpotassium
Oxidativní adice H-M - nejběžnější reakce je příprava acetylidů nejčastěji reakcí alkalického kovu v kapalném amoniaku (lze izolovat i pevné) M/NH 3 (l) R H R M - významné rovněž při přípravě cyklopentadienylových (Cp) OS (M = Na/K/Li) - ethylen reaguje s lithiem při -25 C v THF za vzniku vinyllithia reakce běží přes 1,2-dilithioethan, který odštěpuje hydrid lithný
Vzájemná interkonverze - jedná se o rovnovážnou reakci mezi R-X (X = M, halogen, chalkogen, C, H) a komerčně dostupnou OS R -M (nejčastěji nbuli, tbuli, MeLi nebo PhLi) nebo přímou DoM reakci ki(direct ortho-metallation). M i ) Vzájemná interkonverze M-M reakce mezi dvěma OS, kdy jedna je nejčastěji organolithná OS (komerčně dostupná) a druhá OS patří mezi soft sloučeniny s elektronegativním kovem (metaloidy nejčastěji Hg, Sn nebo Pb OS).
Vzájemná interkonverze halogen-m - synteticky nejvýznamnější reakce, kdy reaguje halogenderivát (substrát, nejčastěji R-Br nebo R-I) s komerčně dostupnou OS za vzniku lithiovaného substrátu hnací silou je rozdíl v bazicitách i reagující í a vznikající í OS ( částečná č á neutralizace ) I Li Poměr OS1/OS2 I + iprli + ipri (OS1) Li 1:10 4 + CH 2 =CHLi + (OS1) (OS2) CH 2 =CHI 250:1 Z uvedeného vyplývá, že pro interkonverzi halogen-m je nejlépe používat alifatických OS, které vykazují nejvyšší bazicitu!!!
Vzájemná interkonverze halogen-m - pomocí interkonverze halogen-kov lze zavádět atom lithia do různých poloh aromátů v závislosti na pozici odstupujícího halogenu (na rozdíl od DoM reakce) - mírné reakční podmínky interkonverze halogen-m dovolují přípravu celé řady lithných labilních OS jakožto celé řady heteroaromatických OS (výměna Br-Li)
Vzájemná interkonverze halogen-m - tribromimidazol (thiazol) lze selektivně lithiovat v pořadí poloh 2/4/5 (Knochel) -některé organolithné OS mohou podléhat postupné metamorfóze za vzniku méně bazického (stabilnějšího) isomeru (isomerizace Li) - tbuli lze využít pro generování dilithných OS dle použitého množství (2/4 ekv.) vzniká mono- nebo dilithiumnaftalen
Vzájemná interkonverze H-M - transfer kovu z OS (R -M) do vazby R-H za vzniku vazby R-M je nejčastěji označovaná jako metalace nebo transmetalace a je to velice důležitý nástroj moderního syntetického chemika! - tatot reakce byla náhodně ě objevena P. Sh Schoriginem ii (1908) - jedná se v podstatě o acido-bazickou reakci, kde je respektováno pořadí bazicit jednotlivých kovů (K >Na>Li>Mg>Zn), tzn. že nejlépe budou transmetalovat organodraselné alifatické OS K-OS dokáží metalovat dokonce i pentan Na/Li-OS metalují benzen nebo toluen Mg/Zn-OS metalují pouze silně aktivované (kyselé) substráty jako jsou např. ř acetylen tl nebo cyklopentadien
Vzájemná interkonverze H-M - nejběžnější, nejlevnější, komerčně dostupné a v etherech či uhlovodích rozpustné jsou organolithné sloučeniny a proto byla provedena celá řada studií objasňující ň jí í jejichji reaktivitu ki i obecně ě Li-OS metalují pouze takové C-H vazby, které jsou nějakým způsobem aktivovány/acidifikovány Aktivace C-H vazby Tenze cyklů čím napnutější cyklus, tím jednoduší metalace Polarizace (homo)konjugované dvojné vazby pomáhají delokalizaci náboje a tím usnadňují metalaci Na O Li
Vzájemná interkonverze H-M aktivace C-H vazby Rezonance opět je principem delokalizace náboje vlivem M-efektu, která napomáhá metalaci protonové afinity allylového resp. benzylové aniontu jsou o 35/45 kcal.mol l -1 nižší než odpovídají 1-propylový anion. - tento efekt je ještě výraznější pokud může být náboj přenesen na heteroatom jako je N,O (enamidy, enaminy, enoláty) Vliv I-efektu jedná se zejména o I efekt některých heteroatomů jako je např. N, nesoucích pozitivní náboj
Vzájemná interkonverze H-M aktivace C-H vazby Rezonancezaúčasti d-ao trimethylsulfoniové nebo tetramethylfosfoniové sole jsou řádově kyselejší než odpovídající tetramethylammoniové sole, což je způsobenoů stabilizací vzniklého karbaniontu za účasti d-ao - tento okyselující efekt lze rozšířit i na ligandy komplexované přechodným kovem (Fe, Cr), kdy ferrocen nebo dibenzenchromium lze (di)metalovat přímo pomocí nbuli
Efekt silných σ-donorů (TMEDA) I slabě aktivované C-H vazby lze metalovat pomocí nbuli s přídavkem TMEDA (N,N,N,N -tetramethylethylendiamin), který má dva důležité efekty: 1. Vznik čtyřčlenného TS ideální proton transfer z C-H vazby na OS by byl přes lineární C-H-C můstek, což by mohlo nastat pouze tehdy, pokud kov M nebude přímo zapojen do vzájemné interkonverze ale bude oddělen jako solvatovaný iont. - solvataci a stabilizaci čtyřčlenného TS, který trpí redukovanými vazebnými úhly a slabými zanikajícími/vznikajícími C-M vazbami, zabezpečují svými koordinačními vlastnostmi N- (TMEDA, DABCO) nebo O-ligandy (crown ethery).
Efekt silných σ-donorů (TMEDA) 2. Zvýšení reaktivity OS jak již bylo zmíněno dříve, polární OS se vyskytují v roztocích jako agregáty (hexamery, tetramery), které jsou poměrně nereaktivní. - TMEDA rozrušuje agregáty polárních OS a vznikají tak reaktivní N-komplexované OS -nicméně ě jak TMEDA, tak i crown ethery podléhají pomalým reakcím kí s aktivovanými OS (TMEDA lithiace na jedné z methyl skupin, crown ethery pomalé β-eliminaci) - tyto problémy lze vyřešit pomocí tzv. superbází LIC-KOR směs alkyllithné sloučeniny a alkoholátu draselného, která využívá efektu sousední skupiny při stabilizaci TS a netrpí neduhy TMEDY či crown etherů popsané výše K C O M H C "LIC-KOR"
Direct ortho-metalation (DoM reakce) -přímá ortho-lithiace anisolu byla objevena Wittigem (1938) a od té doby se tato metoda selektivního zavádění kovu do ortho-polohy vyvinula v mocný nástroj syntetického chemika - dnes lze ortho(alfa)-lithiovat(metalovat) aromáty, heteroaromáty, olefiny i alkany. - okyselující efekt heterosubstituentů klesá se vzdáleností, nicméně v některých případech lze pozorovat i β-lithiaci H O Li O EtO Li O Li S Na N Li TMS
Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - obecně heterosubstituenty (X, O, N, S) v β-poloze usnadňují přímou lithiaci - methoxymethoxy nebo dimethylaminomethoxy deriváty podstupují ortho-metalaci rychleji než samotný anisol O O O N Li Li O O Li OCH 3 - fenol nebo α-naftol lze pomocí tbuli rovněž přímo ortho-lithiovat za vzniku o-lithiumoxyfenyllithia resp. v polohách 2 (β) a8(γ)
Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - alkyl(aryl)thio substituenty aktivují mnohem méně než alkoxy skupiny - sulfony, estery sulfonových kyselin a sulfonamidy mohou být ortho-lithiovány - lithiace karboxamidů je proveditelná v závislosti na přítomných N-substituentech Li NR 2 Li NR C O C OLi R = Et, ipr Me (nelze) R = Me, ipr, Ph -aktivace substituenty t vγ-poloze (omezeně) CF 3 LIC-KOR CF 3 Li
Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - oxazoliny či imidazoliny patří mezi nejsilněji aktivující substituenty pro DoM reakce (syntetické prekurzory ortho-lithiovaných benzoových kyselin) - více aktivujících skupin pokud jsou v meta-polohách tak dochází k násobení síly aktivace, pokud jsou v ortho- a para-polohách, polohách tak dochází k samostatnému řízení (viz tabulka) Klesající síla ortho-aktivace (DMG) -OCONR 2 -SO 2 R -CONR 2 Oxazoliny -C(=NR)OLi -CH 2 NR 2 -OCH 2 OCH 3 -N=C(-OR)OLi -OCH 3 -NR 2 -F -CF 3
Stanovení koncentrace OS v roztoku - stanovení oncentrace používané OS v roztoku nejčastěji dvojí titrace (Gilman, 1964) Totální bazicita nejprve je Li-OS rozložena ledem/vodou na LiOH a ten je titrován 1M HCl na fenolftalein (ruší alkoxidy, oxidy, hydroxidy, uhličitany) Zbytková bazicita Li-OS je neprve selektivně rozložena přebytkem 1,2-dibromethanu na BrR/ethen nebo HR/vinylbromid azbytek je opět titrovány 1M HCl. Rozdíl mezi totální a residuální bazicitou udává koncentraci aktivní Li-OS. Sufferův test použití N-pivaloyl-o-toluidinu (Suffeer, 1989), který se zbarvuje prvním nadbytkem RLi (neruší alkoxidy, hydroxidy, oxidy, uhličitany).
Stanovení koncentrace OS v roztoku Poquetův test titrace alkoholů (iproh, menthol) Li-OS na 1,10-fenantrolin do prvního žlutého zbarvení (Grignardovy činidla) RLi OH - RH OLi N N Ogurův test využívá štěpení ditelluridů působením Li-OS (Ogura, 1989) za vzniku charakteristického žlutého zbarvení (rovněž vhodné pro Grignardova činidla)
Aplikace polárních OS příklady 1. Metalace jedna z nejčastějších aplikací Li-OS - lithiace benzenu pouze pomocí nbuli aktivovaného TMEDA nebo LIC-KOR -příprava 3,5-ditert-butylbenzoové kyseliny - chlorkarbeny CH 2 Cl 2 nbuli -BuH LiCHCl 2 karbenoid -LiCl CHCl chlorkarben styren Ph Ph Cl Cl + - deprotonace terminálních acetylenů
Aplikace polárních OS Metalace - prekurzory pro NLO-phory formylace -aplikace LDA alin(tms) 2 přímá aldolová kondenzace nebo deprotonace
Aplikace polárních OS Metalace, DoM reakce - stereoselektivní lithiace nejčastěji katalyzováno (-)-sparteinem
Aplikace polárních OS Metalace, DoM - formylace - NLO-phory - acylace ethylvinylether jako syntetický prekurzor acylu - využití DoM reakce v cross-coupling reakcích (CC)
Aplikace polárních OS interkonverze 2. Vzájemná interkonverze X-M opět velice častá aplikace polárních OS tam kde přímá metalace není možná nebo je neselektivní - typickým příklad je zavádění m- ap-substituentů na aromáty li hi idi X M i k b blé á id i í di H M - lithiace pyridinu X-M inetrkonverze bezproblémová, oxidativní adice H-M neběží (obdoba Chichibabinovy adice)
Aplikace polárních OS interkonverze -příprava boronových kyselin - příprava p acetylidů z dibromolefinů - Corey-Fuchs dibromolefinace (Corey E. J., Fuchs P. L., 1972) R Br Br nbuli/thf/-78 C R Li 1. CO 2 (s) 2. H 2 O H 2 O R H - lithiace chloralkenů lk ů R COOH
Aplikace polárních OS interkonverze 3. Wurtz a Wurtz-Fittig reakce (Wurtz A., 1855. Fittig R., 1864) jeden z nejstarších couplingů vůbec jednoduchá dimerizace alkylhalogenidů v přítomnosti alkalických li ký kovů ů (Wurtz, S N ) nebo smíšená reakce aromatického a alifatického halogenderivátu (Wurtz-Fittig, S N Ar) - intramolekulární Wurtz reakce Et 2 O/Na Br Cl - klasická Wurtz-Fittig reakce
Aplikace polárních OS příklady 4. Deprotonace organofosfoniových iontů: Wittigova reakce (Wittig G., 1949) příprava olefinů 5. Adice na násobné vazby (karbolithiace) tendence Li-OS se adovat na násobné vazby leží někde mezi Grignardovými činidly a B-OS, lze je adovat na styren nebo konjugované dieny -nbuli/tmeda-iniciovaná polymerace ethylenu nebo EtLi-aktivovaná polymerace isoprenu
Aplikace polárních OS karbolithiace - intramolekulární karbolithiace C-C - stereoselektivní adice Li-OS na C=C vazbu (spartein) - adice na Li-OS na nitrily, amidy (příprava ketonů/aldehydů)
Aplikace polárních OS 6. Výměna kov-kov (M 1 -M 2 ) jedná se o reakci Li-OS s halogenidy přechodných kovů akovů hlavní skupiny (příprava jiných OS). - chemoselektivní adice Ti-OS na karbonylové sloučeniny za využití Li-OS na jejich přípravu Ph MeLi (MeMgBr) ClTi(OiPr) 3 MeTi(OiPr) 3 O O + H Ph CH 3 1 : 1 OH 1. MeTi(OiPr) 3 Ph H + CH 3 2. H + /H 2 O >99 OH Ph CH 3 CH 3 : <1 1. MeLi(MeMgX) Ph OH H + Ph OH CH 3 2. H + /H 2 O CH 3 CH 3 50 : 50
Mg-OS Grignardova činidla (GČ) - objeveny náhodně Victorem Grignardem (1900) při studiu reakcí halogenalkanů, v roce 1912 V. Grignard získal Nobelovu cenu: for the discovery of the so-called Grignard reagent, which in recent years has greatly advanced the progress of organic chemistry - GČ a jejichji jednoduchá d příprava, stabilita areaktivita it vůči celé řadě elektrofilů z nich činní mocný nástroj využívaný generacemi chemiků Příprava primární GČ jsou nejběžněji j přípravovány p přímou oxidativní adici kovu a halogenderivátu v polárním, aprotickém rozpouštědle jako jsou ethery (Et 2 O, THF). -GČ reagují se vzduchem, vlhkostí a jinými elektrofily a proto je nutno reakci provádět pod inertní atmosférou (vakuum-inertní linka) - kov nejčastěji v podobě hoblin, zrníček, prášku nebo nejlépe jako Rieke Mg aktivace kovu pomocí I 2 (aktivace povrchu, kdy vzniklý MgI 2 dosušuje zbylé stopy vlhkosti, iniciaci Grignardovy reakce podporují i reaktivní halogenalkany jako jsou CH 3 I, BrCH 2 CH 2 Br apod.
Mg-OS Grignardova činidla (GČ) - v roztoku jsou GČ přítomna v rovnováze s koordinovaným rozpouštědlem (Schlenkova rovnováha) vznik R 2 Mg a MgX 2 R 2 Mg i RMgX reagují stejně - dynamická rovnováha byla prokázána pomocí NMR - CH 3 MgBr dává jeden signál v 1 HNMRpři lab. teplotě, nicméně pod -100 C již separované signály - EtMgBr - 25 Mg NMR (THF, 37 C): δ = 99.2 (Et 2 Mg), 56.2 (EtMgBr), 13.9 (MgBr 2 ) - Schlenkova rovnováha je zřejmě příčinou proč nelze(až na pár vyjímek) připravit opticky čisté GČ (ztráta stereochemické informace na α-c) - nesolvatované GČ lze připravit i kondenzací par Mg ahalogenalkanu lk Mg + RX 1. kondenzace/-200 C RMgX (s) 2. 20 C
Mg-OS oxidativní adice -při nízkých teplotách lze oxidativně adovat Rieke hořčík i na halogen funkcionalizované halogenaromáty (estery, nitrily) - binární organohořečnaté sloučeniny lze připravovat transmetalací nebo pomocí vhodně zvoleného rozpouštědla (dioxan, polyethery) Mg + R 2 Hg R 2 Mg + Hg 2RMgX 1,4-dioxan R 2 Mg + MgX 2.dioxan roztok roztok sraženina - mechanismus oxidativní adice Mg zatím není zcela objasněn, ale předpokládá se SET
Mg-OS DoM magnesiace - obecně nejsou GČ dostatečně silné báze na přímou deprotonaci tak jako K/Na/Li-OS a navíc je jejich použití limitováno vysokou nukleofilitou GČ (afinitou k elektrofilním substituentům ů nasubstrátu), nicméně ě i některé amidy lze použít na DoM reakce O O O S 1. (ipr) 2 NMgCl/THF/rt O S OH 2. PhCHO ~ 60% Ph SO 2 Ph 1. (ipr) CH N 2 NMgCl/THF/rt 3 CH 3 1. (ipr) 2 NMgCl/THF/rt OH 2. allylbromid ~50% N 2. PhCHO N Ph SO 2 Ph ~80% SO 2 Ph - acetyleny lze (mono)metalovat snadno přímo pomocí GČ SO 2 Ph N
Funkcionalizovaná GČ -připravují se vzájemnou interkonverzí halogen-mg - nejčastěji I-Mg za využití iprmgcl/<0 C (Villiéras, Cahiez, Knochel) reakce toleruje celou řadu funkčních íhskupin přítomných v halogen-substrátě ě (estery, nitrily, il halogeny, ethery, iminy, nitro, ketony...) - alifatické halogenderiváty reagují špatně (rovnováha) - selektivní dimethalace 1,4-dibromtetrafluorbenzenu F F Br Br F F EtMgBr/THF/- 78 C/15 min F F MgBr F F MgBr 93%
Funkcionalizovaná GČ - příklady - funkcionalizovaná GČ s esterovou funkcí (i boronových kyselin) CHO I iprmgcl THF, -20 C COOCH 3 MgCl OH CN -20 C H 3 COOC CN ~83% COOCH 3 - selektivní metalace na C(sp 2 ) vedle C(sp 3 ) a následná cyklizace na isoindolinon -GČ indukovaná intramolekulární cyklizace
Funkcionalizovaná GČ - příklady -příprava GČ na dvojné vazbě - adice na konjugované násobné vazby Cl Cl 1. tbumgcl CN H + CN CN HO 2. Cl(CH 2 ) 4 MgBr O Mg ~78% OH - volné OH a NH 2 skupiny jsou rovněž kompatibilní s GČ!!!
Funkcionalizovaná GČ - příklady - heterocyklické, funkcionalizovaná GČ - selektivní výměna na thiazolu v pořadí C-5/C-2 - pyridin
Lithiumtriorganomagnesiáty příprava/využití R 3 MgLi reakcí organolithného a Grignardova činidla lze připravit trialkylmagnesiáty. y Tatoorganokovová činidla podléhají výměně X-Mg ochotněji, j, reagují rychle i s elektronově bohatými bromaromáty (ve srovnání s iprmgcl). Vyšší reaktivita má za následek ale nižší toleranci k funkčním skupinám v porovnání s běžnými Grignardovými činidly.
Nitroareny a jejich j metalace Grignardovými činidlyy Příprava Grignardových činidel nesoucích nitroskupinu není jednoduchá z důvodu elektrofilního charakteru NO 2 2, nicméně 2-nitroderiváty lze připravit p výměnou I-Mg stéricky objemnými arylhořečnatými činidly za nízkých teplot. 3- a 4-nitroderiváty reagují neselektivně za adice organohořečnatých činidel na nitro skupinu.
Aplikace GČ Pro svoji značnou nukleofilitu našla GČ mnohá uplatnění jak v základní, tak i v pokročilé organické syntéze (Kumada-Corriu CC)
Aplikace GČ -příprava (esterů) boronových kyselin oxidace GČ na fenoly resp aminy aplikace NObis(TMS)hydroxylaminu - oxidace GČ na fenoly resp. aminy aplikace N,O-bis(TMS)hydroxylaminu (Ricciho metoda)
Aplikace GČ vznik arynů - aromatické jodidy/bromidy obsahující dobrou odstupující skupinu (Tosyl) v ortho-polozep podléhají za laboratorní teploty eliminační reakci za vzniku arynů didehydrobenzenu, za nízkých teplot lze provést výměnu I-Mg a aplikovat vzniklé GČ v reakci s elektrofily, aryny reagují ve smyslu [4+2] cykloadice nebo s magnesiumthioláty či amidy jako nukleofily ve smyslu adice.
Aplikace GČ Nitroareny Adici arylhořečnatých činidel na nitroaromáty lze, po redukci vznikajícího diarylhydroxylaminu, y y využít pro přípravu p diarylaminů (Köbrichova metoda). )
Aplikace GČ Nitroareny -při reakci nitroaromátu s GČ dochází v prvním kroku vždy ke ztrátě jednoho ekvivalentu GČ (jako alkoholát) čemuž lze zabránit použitím nitrosoarenu N O N PhMgCl/THF/-20 C/1 hod Ph N OMgCl N FeCl 2 /NaBH 4 r.t./2 hod - nitrosoareny jsou poměrně nepřístupné a navíc značně toxické a proto byly zavedeny azo tosyláty jako vhodné, dostupné a netoxické aminační činidla (doplněk k Buchwald-Hartwig CC) Ph NH N 73% N O NMP
Organozinečnaté sloučeniny (Zn-OS) - Zn-OS jsou známé již od roku 1849, kdy byl E. Franklandem (Marburg) objeven diethylzinek - tyto sloučeniny byly široce používány pro tvorbu C-C vazeb až do objevení GČ (1900), které se ukázaly mnohem reaktivnější než Zn-OS, nicméně stále existuje řada reakcí kde jsou využívány výhradně Zn-OS (Reformatsky, Simon-Smith, Zn-enoláty apod.) - v porovnání s GČ, Zn-OS tolerují ještě více funkčních skupin a velice ochotně transmetalují na jiné přechodné kovy (Cu, Pd, Ni), což je předurčuje jako vhodné kandidáty pro cross-coupling reakce (Negishi CC) - kovalentní charakter vazby Zn-C navíc způsobuje konfigurační stabilitu Zn-OS, kdy na rozdíl od Li-OS či GČ nedochází k racemizaci a lze je tak využít pro přípravu chirálních h OS Názvosloví: RZnX alkyl(aryl)zinkium halogenid R 2 Zn dialkyl(aryl)zinek R 3 ZnLi trialkyl(aryl)zinkát lithný
Organozinečnaté sloučeniny (Zn-OS) - reaktivita Zn-OS vzrůstá s rostoucí elektronegativitou připojeného C(R) a rovněž sagregací g (polarizací kovalentní vazby Zn-C) alkynyl < alkyl < alkeny < aryl < benzyl < allyl RZnX < R 2 Zn < R 3 ZnMgX < R 3 ZnLi - binární R 2 Zn sloučeniny jsou monomerní s lineární molekulou, σ-donory jsou koordinovány velice ochotně - organozink halogenidy RZnX podléhají agregaci obdobě jako Li-OS R Zn R R X Zn Zn X X X Zn R X Zn X Zn X Zn Zn R R R X R Zn X R
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 1. Inzerce zinku do vazby C-X jedná se o oxidativní adici aktivovaného kovového zinku (nejlépe Rieke fólie, prach ca. 325 mesh) s alkyl/aryl y halogenidem (jodidem) - největší roli při této syntéze hraje důkladná aktivace zinku - nejčastěji pomocí 1,2-dibromethanu (5%, THF, 30 s reflux) a následně reakce s trimethylsilylchloridem (5%, 30 s reflux). FG R I Zn prach THF FG R ZnI FG: COOR', enoáty, CN, X, (R'CO) 2 N, (TMS) 2 N, RNH, NH 2, R'CONH,(R'O) 3 Si, (R'O) 2 PO, R'S, R'SO, R'SO 2, PhCOS R: alkyl, aryl, benzyl, allyl
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava - primární alkyljodidy adují Zn při teplotách kolem 50 C, kdežto sekundární již při 25 C; ; zatímco sekundární alkylbromidy y jsou rovněž reaktivní, primární prakticky nereagují; aryl- nebo heteroaryl halogenidy reagují relativně snadno Br ZnBr ZnCl 2 Li/naftalen/r.t./2.5 hod Zn* CH 2 Br Zn/THF/0 C/2 h CH 2 ZnBr COOEt COOEt Zn*/THF/68 C/3 h NC Br NC ZnBr - přídavek LiI/LiBr solí a použití polárních rozpouštědel jako jsou DMAC/NMP zlepšuje inzerci zinku i do vazeb primárních halogen-, tosyl- nebo mesyl-derivátů, konverzi alkylbromidů lze katalyzovat i jodem (1-5%)
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 2. Transmetalace reakce OS, nejčastěji Li-OS, s chloridem nebo bromidem zinečnatým, funkcionalizovaná Li-OS jsou nejčastěji j připravovány p lithiací, DoM reakcí nebo C-X interkonverzí
Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava -příprava heterocyklických Zn-OS pomocí DoM reakce - α-lithiace vinylesterů/karbamátů - fluorované Zn-OS
Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava - diorganozinky R 2 Zn jsou reaktivnější než organozink halogenidy RZnX - připravují p seinterkonverzí C-X kde X značí nejčastěji j halogen (I) () nebo bór 1. Interkonverze C-I starší metoda oxidativní adice Zn do vazby C-I je omezena pouze na nefunkcionalizovaná Zn-OS, reakce alkyl(aryl)jodidů s dialkylzinečnatými činidly je univerzální metodou přípravy funkcionalizovaných Zn- Os typu R 2 Zn - přidání solí CuI nebo Li(acac) a použití (ipr) 2 Zn dnes představují nejlepší způsobů interkonverze za mírných podmínek
Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava 2. Interkonverze C-B jedná se o hydroborační reakci alkenu s vhodným organoboranem následovanou transmetalací na Zn - objevena Zakharinem/Okhlobystinem (1960) a Thielim (1965) - jako hydroborační činidla nejčastěji Et 2 BH, IpcBH 2 nebo 9-BBN - produkt nejčastěji ve formě (E)-izomeru -stereoselektivní hydroborace za účasti ( )-IpcBH 2 opticky čisté Zn-OS
Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava - další příklady aplikace ( )-IpcBH 2 1. (-)-IpcBH 2 2. Et 2 BH 3. ipr 2 Zn O O O 1. (-)-IpcBH 2 O 2. Et 2 BH 3. ipr 2Zn ZniPr ZniPr - aplikace 9-BBN jako hydroboračního činidla
Triorganozinkáty lithné R 3 ZnLi - příprava -připravují se nejčastěji reakcí alkyl(aryl)lithných OS (3 ekvivalenty) s chloridem zinečnatým nebo adicí alkyl(aryl)lithné y( y) OS na dialkylzinek - obecně jsou nejreaktivnější z trojice Zn-OS: RZnX < R 2 Zn < R 3 ZnLi - funkcionalizované triorganozinkáty lze připravovat i C-I interkonverzí
Aplikace Zn-OS 1. Reformatsky reakce (Reformatsky S.,1887) reakce α-brom esterů karboxylových kyselin se zinkem a následně s elektrofily (aldehydy, y, ketony) za vzniku substituovaných β-hydroxy esterů - asymetrická verze O Br O Zn(Cu)/THF/PhCHO Ph Ph Ph OH O O HO - intramolekulární verze N(CH 3 ) 2 97%, 60% ee
Aplikace Zn-OS 2. Simmons-Smith reakce (Simmons H. E., Smith R. D., 1958) generace reaktivních karbenů zdijodmethanu a jeho analogů a následná cyklopropanace p atakující částice je karbenoid CH 2 I 2 Zn/Et 2 O ICH 2 ZnI MeOOC MeOOC - expanze arenů
Aplikace Zn-OS 3. Nukleofilní adice na vazbu C=O reakce Zn-OS s aldehydy a ketony, lze i stereoselektivně - stereoselektivní adice I O OEt Zn/Cu IZn O 1. Ti(OiPr) 2 Cl 2 OEt 2. BuO O H N Bn O BuO O H N Bn OH COOEt H 80%, (4S):(4R) = 16:1
Aplikace Zn-OS stereoslektivní adice na C=O - stereoselektivní adice Zn-OS na aldehydy je poměrně propracována a využívaná metoda katalyzovaná celou řadou alkoholů čiaminů a Lewisovými kyselinami (Ti) - nejběžnější katalyzároty jsou 1,2-bissulfonamidy, TADDOLy (Seebach, D., 1991) či DAIB H Ar O Ar OH O OH H Ar Ar TADDOL - intramolekulární proces
Aplikace Zn-OS 4. Michaelova adice (Michael A., 1887) 1,4-adice Zn-OS na konjugované násobné vazby, reaktivita Zn-OS je zvyšována přítomností polárních rozpouštědel jako je N-methylpyrrolidinon (NMP) PivO Hex CN Zn PivO 2 TMSCl/THF/NMP/-30 C/1-3 hod 82% NO 2 (chex) 2 Zn THF/NMP/-30 C/3 hod Hex chex NO 2 83% O TMS CN 1. Et 2 BH Zn 2. Et 2 Zn THF/NMP/-30 C/3 h 2 - intramolekulární proces nevyžaduje aktivaci 79% O
Aplikace Zn-OS Michaelova adice - mnohem efektivnější přenos organických zbytků přítomných na zinku na Michaelův akceptor lze dosáhnout použitím směsných diorganozinečnatých sloučenin (CH 3 - nebo TMSCH 2 -skupiny jsou označovány jako nepřenosné dummy) O (TMSCH 2 ) 2 Zn OPiv ZnCH 2 TMS PivO Zn 2 0.5-0.6 ekv. TMSBr/THF/NMP/-20 C/12 h O 70% OPiv Cl(CH 2 ) 4 ZnI (TMSCH 2 ) 2 Zn THF/-78 C COOBu Cl(CH 2 ) 4 ZnCH 2 TMS Cl TMSCl/THF/NMP/-20 C/12 h 76% COOBu TMS = Si(CH 3 ) 3 CHO EtOOC Zn Si(CH 3 ) 3 Bu EtOOC TMSCl/THF/NMP/-20 C/12 h 71% Bu CHO
Aplikace Zn-OS 5. Elektrofilní kyanace - reakce tosyl kyanidu se Zn-OS poskytuje příslušné nitrily. (EtO) 3 Si ZnI TsCN/THF/r.t./3 h (EtO) 3 Si CN 67% ZnBr TsCN CN 76% 1. CuCN.2LiCl 2. TsCN CN 80% ZnBr Hex + THF/35 C/1 h MgBr Hex ZnBr MgBr 1. TsCN 2. H 2 O Hex CN 93%
Aplikace Zn-OS 6. Příprava funkcionalizovaných fosfinů fosfiny se dnes využívají jako ligandy komplexující celou řadu přechodných kovů (Pd, Ni, Cu apod.) atyto komplexy našly významné uplatnění v cross-coupling (CC) reakcích - na tvaru, velikosti a vlastnostech P-ligandu mnohdy záleží úspěch prováděné CC reakce! - reakce Zn-OS s různými chlorfosfiny poskytuje polyfunkcionalizované fosfiny
Aplikace Zn-OS 7. Transmetalační reakce za účasti Cu využití reakce THF-rozpustné soli CuCN.2LiCN s RZnX, kdy je generována Cu/Zn-OS typu RCu(CN)ZnX - takovéto směsné organokupráty našly široké uplatnění v celé řadě crosscoupling reakcích (bude probráno dále) 8. Negishi coupling cross-coupling reakce, kde v transmetalačním stupni figurují Zn-OS (bude rovněž probrána dále)
Organokovové sloučeniny bóru (B-OS) - od objevení hydroborace (Brown H. C., 1956) a, o dvě desetiletí později, aplikace boronových kyselin v Suzuki-Miyaura cross-coupling reakci (Suzuki A., Miyaura N., 1979) se B-OS staly naprosto běžně využívanými OS v organické syntéze - vazba B-C v B-OS má značně kovalentní charakter, což způsobuje kompatibilitu B-OS s celou řadou funkčních skupin a tudíž otevírá jejich široké uplatnění v syntetické laboratoři - trialkylborany R 3 B jsou stabilní (i ve vodě) a na rozdíl od BH 3 monomerní - hydridy - BH 3,R 2 BH a RBH 2 tvoří dimery s hydridovými můstky -některé B-OS jsou pyroforické a při spalování uvolňují značné množství tepla (raketová paliva) - bór tvoří celou plejádu sloučenin, nicméně dále budou podrobně probírány pouze významné B-OS běžně aplikované v organické syntéze
Méně běžné B-OS - přehled - komplexy typu boryl-kov (-BR 2 ) a borylen-kov (=BR) komplexy (Hartwig) - heterocyklické sloučeniny obsahující bór - ti(di) tri(di)merizacei boronových kyselin aaminoboranů ů
Organokovové sloučeniny bóru (B-OS) - NMR -sloučeniny bóru lze velice efektivně sledovat pomocí NMR spekter B má dva izotopy [ 10 B (20%, I=3) a 11 B (80%, I=3/2)] - 11 B-NMR je téměř exluzivně užívána pro sledování B-NMR rozsah δ je zhruba od -60 do 150 ppm, interakční konstanty J( 11 B, 1 H) jsou v rozmezí 30-200 Hz Převzato z http://www.chemistry.sdsu.edu/research/bnmr/
Primární B-OS - příprava - oxidativní adice B je neschůdná (B málo reaktivní a drahý) a proto spíše transmetalační reakce - reakce halogenidů boritých - hydridy borité nejčastěji z halogenidů boritý nebo trialkylborátů (NaBH 4 )
Funkcionalizovaná B-OS - příprava - moderní metody příprav funkcionalizovaných B-OS využitelných v organické syntéze (zejména boronové kyseliny y a jejich j estery nebo borany) zahrnují hydroboraci, transmetalaci, DoM reakci, C-H borylaci nebo cross-coupling reakci. 1. Hydroborace (Brown H. C., 1956) jedná se formálně o elektrofilní adici hydridů HBR 2 na násobnou vazbu ( + BR 2 jako elektrofil) reakce je regioselektivní (protimarkovnikovská), stereoselektivní (cis-adice) a rovněž reverzibilní (izomerizace olefinů) H R' H R' H H OH O H + /H 2 O OH - /H 2 O 2 HCrO 4-4 H BR 2 R' Ag 2 O I 2 /OH - H R' H R' I R' H R' OH
Hydroborace - činidla - moderní a selektivní hydroborační činidla využívají objemných substituentů - HBCat,, 9-BBN,, dimesitylboran,, dicyklohexylboran y nebo chirální ( )-IpcBH p 2 HBCat catecholboran - 1,3,2-benzodioxaborol (Brown H. C., Gupta S. K., 1971) jednoduchá příprava z katecholu a boranu (THF), dnes běžně komerčně dostupný 9-BBN 9-borabicyklo[3.3.1]nonan připravuje se reakcí cyklookta-1,5-dienu s diboranem, dnes opět komerčněč ě dostupný
Hydroborace - činidla Dimesitylboran bis(2,4,6-trimethylfenyl)boran připravuje se oxidativní adicí Mg amesitylbromidu (GČ), reakcí s BF 3.Et 2O a následnou redukcí LiAlH 4 Br Mg/THF/90 C MgBr BF 3.OEt 2 BF 1/4 LiAlH 4 BH 2 2 Dimesitylboran Dicyklohexylboran jednoduchá syntéza z cyklohexenu a komplexu boran-dimethyl sulfidu (komerčně dostupný) ( )-IpcBH 2 Isopinocampheylboran dvoukroková syntéza z ( )-α-pinenu reakcí s boran-dimethyl sulfidem za vzniku diisopinocampheylboranu a jeho reakce s BF 3.Et 2 O
Hydroborace aplikace - uvedená hydroborační činidla slouží většinou pro in-situ přípravu funkcionalizovaných B-OS a jejich j následnou aplikaci v Suzuki-Miyaura CC (bude probráno dále) - stereoselektivitu hydroborace lze otočit pomocí katalýzy Rh + (Wilkinson)
Transmetalace 2. Transmetalace reakce halogenderivátů RX s polárním OS (R M = GČ, Li-OS nebo Zn-OS) následovaná reakcí vzniklé OS s vhodným derivátem BY 3 (borylace) za vzniku boronových kyselin a nebo jejich esterů (Knochel) - jako činidla BY 3 nejčastěji B(OCH 3 ) 3, B(OiPr) 3, BCl 3, BBr 3 nebo 2-methoxy- 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan
Transmetalace - příklady - transmetalace je vůbec nejčastější způsob přípravy funkcionalizovaných B-OS, zejména (esterů) boronových kyselin BF 3 - K + 1. B(OCH 3 ) 3 2. KHF 2 MgBr B 1. B(OCH 3 ) 3 O O 2. H 2 O 3. pyridin B B. pyridin O I B(OH) 2 N 1. BuLi/THF 2. B(OiPr) 3 3. H 2 O/NH 4 Cl N N Br 1. BuLi/THF 2. B(OiPr) 3 3. HCl 4. kryst. CH 3 CN N BO 3 HgOAc B(OH) 2 Hg(OAc) 2 1. BH 3 2. H 2 O N N N Ts Ts Ts
Transmetalace - příklady - přestože jsou reakce RLi s organoboráty velice efektivní, Knochel zavedl LiCl-komplexovaná Grignardovy činidla typu iprmgcl.licl jako vhodná OS pro výměnu X-Mg tolerující řadu funkčních skupin
DoM reakce 3. DoM reakce klasická DoM reakce následovaná reakcí s trialkylborátem (borylace) za vzniku (esteru) boronové kyseliny, y, jako metalační činidla nejčastěji j nbuli nebo lépe amidy (LDA, LiTMP) - labilně substituované substráty je lépe metalovat t pomocí amidů
Borylace 4. C-H borylace zavedení bóru přímo do neaktivované vazby C-H je velice efektivní, levná a ekologická metoda přípravy p B-OS, jedná se o poměrně mladou metodiku vyvinutou především Hartwigem a Miyaurou - reakce je katalyzována Rh 3+ nebo Ir 3+ katalyzátory
Cross-coupling 5. Cross-coupling reakce pinakolboranu nebo bis(pinacolato)diboronu s R-X za katalýzy ýy Pd-komplexy (Pd(OAc) ( 2, PdCl 2 2( (PPh 3 3) 2, Pd(dba) 2 apod.), jako báze nejčastěji KOAc, či Et 3 N - CC reakce s pinacolboranem
Cross-coupling - CC reakce s bis(pinacolato)diboronem - syntéza BPA (4-boronylphenylalanin, léčivo maligních melanomů a nádorů mozku) OTf Ph Ph O B O O B O nebo pin 2 B 2 Ph Ph Ph PdCl 2 (dppf)/dppf/koac/dmf/100 C O B O Ph Pd(OH) 2 /C/H 2 B(OH) 2 74% NHCbz NHCbz NH 2 COOBn COOBn COOH (S)-BPA
B-OS - aplikace 1. Suzuki-Miyaura cross-coupling - nejširší uplatnění B-OS (podrobně bude probráno dále) 2. Stereoselektivní redukce Alpine-boran nebo DIP-Chlorid
B-OS aplikace (redukce) - C=O vedle násobných vazeb (9-BBN) - redukce dvojných C=C a C=N vazeb (NaBH 4, 9-BBN, HBCat)
B-OS aplikace (redukce) - redukce využívající trialkylhydroboráty LiR 3 BH (trialkylborohydridy) jsou reaktivnější než NaBH 4 arovněž značně stericky náročné (lepší stereoselektivita), celá řadajekomerčně dostupných, lze je velice jednoduše připravit z LiH/NaH a trialkylboranů - konverze alkylhalogenidů a tosylátů na příslušné alkany
B-OS - aplikace 3. α-alkylace pomocí organoboranů α-halogen(diazo)karbonyl(nitril) sloučeniny jsou hladcealkylovány y pomocí triorganoboranů (přenos pouze jedné R skupiny) 4. Náhrada bóru jinými i funkčními skupinami i B v B-OS lze nahrazovat za celou řadu jiných funkčních skupin (OH, NH 2,X,H) - výměna B-OH klasická reakce s peroxidem vodíku, někdy lépe m-cpba nebo (CH 3 ) 3 N-O
B-OS - aplikace - výměna B-NH 2 reakce trialkylboranů s chloraminem (in-situ) nebo hydroxylamin-o-sulfonovou y kyselinou (max. dvě alkyl skupiny jsou transformovány) - výměna B-X (halogenolýza) - výměna B-Br nebo B-I poměrně snadno pomocí Br 2 resp. I 2 O 8 OCH 3 BH 3.THF/0 C B O 9 OCH 3 O Br 2 /NaOCH 3 /0 C Br 9 3 OCH 3 85% B 3 I 2 /NaOCH 3 - výměna B-H (protonolýza) B-OS nereagují s vodou a proto je reakci nutno provádětvpřítomnosti RCOOH a za zvýšené teploty I
B-OS - aplikace 5. Příprava alkoholů, aldehydů a ketonů s využitím B-OS - di/trialkylborany reagují s haloformy jako jsou dichlormethylmethylether y nebo CHCl 3 za spontání migrace všech alkylů na uhlík a následná oxidace poskytuje keton/alkohol - trialkylborany poskytují terciální alkoholy ( one-pot reakce) - dialkylmethoxyborany poskytují ketony
B-OS - aplikace - karbonylace organoboranů reakce oxidu uhelnatého s organoborany za vzniku ketonů nebo aldehydů (po oxidaci) BH B 1. CO/K(iPrO) 3 BH OHC 94% 2. H 2 O 2 /OH - 1. ThxBH 2 2. CO/70 atm/50 C 3. H 2 O 2 /NaOAc O BH 3.NEt 3 H H 1. CO/HOCH2 CH 2 OH H OH H B 2. H 2 O 2 /OH - 70% H - kyanoboráty obdobná karbonylační reakce, kdy reagují trialkylborany s kyanidy za vzniku soli kyanoborátu kdy přídavek acylačního činidla (elektrofil) navodí přesmyk dvou nebo všech tří alkylů H
B-OS - aplikace - kyanoborační reakce za vzniku tricyklohexylmethanolu (nadbytek acylačního činidla,, delší reakční čas a vyšší teplota = migrace všech tří alkylů) Chex 3 B 1. KCN Chex 3 C-OH 2. (CF 3 CO) 2 Opřebytek 3. H - 2 O 2 /OH 6. Adiční reakce B-OS allylové B-OS reagují poměrně snadno s aldehydy nebo ketony za vzniku alkoholů - syn:anti selektivita it dle konfigurace na dvojné vazbě výchozího ýh allylu! l O OH 1. PhCHO B (Z) O 2. N(CH 2 CH 2 OH) Ph 3 CH 3 O OH 1. PhCHO B (E) O 2. N(CH Ph 2 CH 2 OH) 3 CH 3 syn anti
B-OS - aplikace 7. Aldolová kondenzace B-enolátů adice vinyloxyboranů (B-enolátů) na aldehydy, y, regioselektivita vzniku enolátu dána reakčními podmínkami a objemností zbylých dvou R v R 2 BOR - syn:anti selektivita opět dle konfigurace na dvojné vazbě výchozího enolu!
B-OS - aplikace 7. Reakce boronových kyselin nejběžnější aplikací je Suzuki-Miyaura CC, nicméně boronové kyseliny y a jejich j estery poskytují mnoho dalších reakcí NH 2 OH H 2 O 2 ROH O 1. H 2 O NIS/NBS nebo NCS ROR 2 R B 2. 4 A MS/Cu(OAc) 2 /TEA O CO RNH 2 RX (X = I, Br, Cl) - 1,4-adice aryl nebo alkenyl boronových kyselin nebo fluoroborátů na α,β-nenasycené ketony, estery či amidy R 2 CO
B-OS - aplikace 8. Petasis reakce (Petasis N. A., 1997) jednokroková, tříkomponentní Manichova reakce boronových kyselin, aldehydů aaminů - syntéza derivátů fenylglycinu R 1 B(OH) R 2 1 HN R 2 + CHO H 2 N R 2 COOH COOH toluen/25 C R 3 R 3 R 1 =R 2 = 4-OCH3PH, R 3 =allyl-90% R 1 =CH 3 R 2 =Ph,R 3 =OCH 3-82% R 1 =CH 3 R 2 =Ph,R 3 =vinyl-77% NH + - 3 Cl AcOH/H 2 O/HCl COOH R 3 R 1 =R 2 =4-OCH3PH,R 3 = allyl - 62% - heteroarylboronové kyseliny X B(OH) 2 X = O,S Ar 2 NH + CHO COOH DCM/25 C X Ar N Ar COOH AcOH/H 2 O/HCl X NH 3 + Cl - COOH 79-80%
B-OS - aplikace - opticky čisté α-hydroxyaldehydy reagují za vzniku anti-β-aminoalkoholů ve vysokém enantiomerním a diastereoizomerním přebytku - experimentálně velice nenáročná metoda (není nutno bezvodé prostředí ani inertní atm.) - obdobně lze syntetizovat i anti-α-trifluormethyl-β-aminoalkoholy
Organokovové sloučeniny hliníku (Al-OS) - známé již více něž sto let a přesto našly širší uplatnění až po roce 1950 zásluhou K. Zieglera - reaktivita Al-OS je dominována především silnou Lewisovou aciditou (tvorba solvátů i s rozpouštědly jako jsou ethery (R 3 Al.OEt 2 ) nebo halogeny (Al-X), což značně mění jejich reaktivitu ( oxygenophilicity ), kontakt R 3 Al sloučenin s CHCl 3 nebo CCl 4 může být dokonce explosivní - (stereochemický) průběh reakcí Al-OS je silně ovlivňován použitým rozpouštědlem - v porovnání s předchozími OS 1 a 2 skupiny vykazují Al-OS mnohem vyšší schopnost adice na alkeny či alkyny (karbaluminace, hydroaluminace) - Al-OS vykazují značnou tendenci tvorby dimerů (R 6 Al 2 ), s rostoucí objemností substituentů tů R je tatot tendence potlačována č (Me 3 Al dimerní, Ph 3 Al monomerní (v uhlovodících)) - Al-OS jsou rovněž průmyslově vyráběné a aplikované organokovy (Ziegler- Nattův způsob polymerizace olefinů) - obecně jsou R 3 Al bezbarvé kapaliny reagující rychle se vzduchem a explozivně s vodou, jsou pyroforické - reagují se všemy organickými rozpouštědly kromě uhlovodíků
Organokovové sloučeniny hliníku (Al-OS) - v roztoku jsou Al-OS asociovány (dimerizovány) potvrzeno pomocí 1 H-NMR kdy Me 3Al vykazuje při -50 C dva 1 H-NMR signály s relativní intenzitou 1:2 (0,50 ppm/můstkové CH 3 skupiny a -0,65 ppm/terminální CH 3 skupiny), s teplotou koalescence při -25 C a pouze jedním signálem při 20 C (-0,3 ppm) - strukturu Al-OS lze rovněž studovat pomocí 27 Al-NMR - standard Al(acac) 3 ) rozsah chemických posunů od cca -200 do 300 ppm Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 121.
Al-OS - příprava -celářada základních trialkyl Al-OS komerčně dostupná - trimethylaluminium Me 3Al a triethylaluminium Et 3Al - pomocí oxidativní adice Al do vazby C-X (aktivace Al pomocí Et 3 Al odstranění oxidů) - Zieglerův přímý způsob vhodný pro vyšší trialkylaluminium OS, slitina Al/Ti (0.01-2%) reaguje s vodíkem v přítomnosti trialkylaluminia a vzniklý hydrid se poté aduje na alken -vpřípadě poměru Al/alken 1:2 vzniká dialkylaluminium hydrid R 2 AlH
Al-OS příprava - Zieglerůvpřímý způsob jelikož je hydroaluminační krok Zieglerovy reakce vratný a afinita Al-H k alkenům rostevpořadí CH 2=CH 2>CH 2=CHR>CH 2=CR 2 lze z triisobutylaluminia připravit celou řadu nižších R 3 Al l b t í ří jč těji t t l úč ti RLi RH b - laboratorní přípravy nejčastěji transmetalace za účasti RLi, RHg nebo redukce alkenů dostupnými hydridy
Al-OS příprava LiAlH 4 lithium aluminium hydrid (LAH) průmyslově připravován přímo z prvků (Na/Al/H 2 2) a následně převáděn pomocí LiCl na LAH - laboratorně lze připravit z hydridu lithného a chloridu hlinitého - komerčně běžně dostupný jako bílý/šedivý prášek nebo emulze v oleji, výborné redukční činidlo, reaktivnější než NaBH 4 ibu 2 AlH resp. (ibu 2 AlH) 2 diisobutylaluminium l i i hydrid (DIBAL, DIBAH) opět hojně využívané redukční čindlo, připravuje se β-eliminací ibu 3 Al, - komerčně dostupný (kapalina) nebo jako roztok (toluen)
Al-OS reakce 1. Ziegler-Nattova polymerizace olefinů (aufbau reaction) významná průmyslová aplikace Al-OS pro přípravu p terminálních alkenů nebo primárních alkoholů, vpřípadě ethenu dochází k opakované inzerci až do C 200 R 3 Al O 2 R R Al O O RAl(OR) 2 Al(OR) 3 R - vyšší alkeny pouze dimerizují dimerizace propenu za vzniku isoprenu (Goodyear) Pr 3 Al +CH 2 =CHCH 3 hydroaluminace +CH 2 =CHCH 3 karbaluminace CH 3 Pr 2 AlH Pr 2 Al CH 2 CH dehydroaluminace Pr ( -eliminace) CH 3 -H 2 C C /krakování CH CH 3 -CH 4 H 3 C isopren polymerizace EtLi/pentan n 1,4-cis-polyisopren
Al-OS reakce R 3 Al -celářada více či méně využitelných reakcí 2. Karbaluminace adice R 3 Al na dvojnou resp. trojnou vazbu, obdoba hydroborace, reakce stereoselektivní (cis-adice), regioselektivní (protimarkovnikovská), alkyny reagují lépe než alkeny, využití hlavně pro přípravu Al-OS apolymerizace
Al-OS reakce R 3 Al 3. Hydroaluminace adice hydridů hlinitých typu R 2 AlH na C=C nebo C C vazby, synteticky y významnější než karbaluminace, rovněž stereoselektivní (cis-adice), míra regioselektivity (antimarkovnikovská) již záleží na substituci alkenu - reaktivita použitého alkenu klesá s jeho rozvětvením CH 2 =CH 2 >CH 2 =CHR > CH 2 =CR 2 > RCH=CHR - produkt hydroaluminace je mnohem snáze oxidován (O 2 ) než produkt hydroborace (H 2 O 2 /OH - ), nevýhodou je ale nižší chemoselektivita hydroaluminace
Al-OS reakce R 3 Al - solvent effect adice DIBALu na alkyny dává obecně (Z)-izomer (cis-adice), pokud je ale reakce provedena pouze v hexanu, dochází ke spontání izomerizaci (rotaci kolem C=C) a vzniku (E)-izomeru dáno koordinací π-elektronů s prázdným d AO na hliníku, reakce v přítomnosti Et 3 N nebo v etheru dává pouze (Z)-izomer (saturace prázdného d AO σ-donory) 4. Redukce LAH/DIBAL využívají se na redukci esterů, karboxylových kyselin, aldehydů aketonů na příslušné alkoholy, LAH je mnohem reaktivnější než NaBH 4 nicméně vazby C=CC nebo C C obecně nepodléhají redukci (DIBAL ano) - nitrily, amidy, oximy nebo nitro sloučeniny jsou redukovány na příslušné aminy - epoxidy jsou redukovány na méně stéricky bráněné straně
Al-OS reakce R 3 Al 5. Adiční reakce Al-OS lze rovněž využít jako nukleofily a adovat je na polarizované násobné vazby typu C=O, objemná činidla typu MAD nebo MAT - samotné MeLi reaguje s cyklohexanonem za vzniku převážně axiálního alkoholu, přítomnost MAD nebo MAT činidel zvyšuje a obrací stereoselektivu - rovněž adice GČ na chirální aldehydy je silně stereoselektivní v přítomnosti MAT (Cramovo pravidlo asymetrické ti kéindukce) CH CH 3 CH 3 CH 3 MgI/MAT 3 CH CH 3 + Ph 3 Ph CHO Ph OH OH Cramův anti-cramův diastereoizomer diastereoizomer CH 3 MgI (64%) 72 28 MAT/CH 3 MgI (96%) 7 93
Al-OS reakce R 3 Al 6. Tebbeho činidlo Cp 2 TiCH 2 ClAl(CH 3 ) 2 činidlo na methylenaci karbonylových sloučenin C=O -příprava činidla z titanocendichloridu a trimethylaluminia Ti Cl + (CH toluen CH 3) 3 Al 2 CH 3 72 h/25 C Ti Al Cl Cl CH 3 90% Tebbeho činidlo + CH 4 + (CH 3 ) 2 AlCl Ti CH 2 Cl Al CH 3 CH 3 pyridin -(CH 3 ) 2 AlCl Ti CH 2 Schrockův karben - konverze ketonů na olefiny (obdoba Wittigovy reakce) - konverze esterů na vinyl ethery
Al-OS reakce R 3 Al 7. Claisenůvpřesmyk klasická verze Claisenova přesmyku vyžaduje záhřev na vysoké teploty, v přítomnosti Al-OS dochází k přesmyku již za laboratorní či za nízkých teplot (MAPH, MABR) - objemné Al-OS MAPH nebo MABR lze využít jako velice efektivní činidla ibu O MABR/DCM/-78 C (64%) MAPH/toluen/-20 C (85%) Tepelný přesmyk + CHO ibu ibu CHO cis (Z) trans (E) 93 3 7 97 8 92
Organokovové sloučeniny křemíku (Si-OS) -křemík leží ve stejné (14) skupině jako uhlík a tudíž rozdíl elektronegativit obou prvků je malý (Pauling, C2,55; Si 1,9) z čehož vyplývá nízká polarita vazby Si-C a nižší reaktivita Si-OS k nukleofilům/elektrofilům (většina Si-OS sloučenin je stabilní ve vodě -Me 4 Si, soft organokovy ), obdobně jako C je Si tetravalentní s tetraedrální strukturou - jednoduchá příprava, inertnost k celé řadě funkčních skupin Si-OS jsou kompatibilní s mnoha syntetickými metodami - obecně potřebují Si-OS aktivaci vhodnými nukleofily (pentakoordinovaný Si) nebo naopak elektrofilní aktivaci substrátu, aby mohly vystupovat jako nukleofilní činidla - Si-OS poskytují mnoho cyklických a tandemových reakcí - častot aplikovány v totálníchtál syntézách přírodních í produktů - nízká toxicita a dostupnost dělá z Si-OS vhodné kandidáty pro aplikaci v organické syntéze (zejména Hiyama CC) - průmyslové aplikace sloučenin křemíku zejména jako silikony (oleje, vazelíny, elastomery, pryskyřice vysoká tepelná a chemická stálost, odolnost vůči korozi, dobré dielektrické a viskozitní chování, hydrofobicita, fyziologicky inertní (implantáty)) - trialkylsilany jako standardy v 1 H-NMR (Me 4 Si)