TAUOPATIE A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE

TAUOPATIE A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE R. MATÌJ, R. RUSINA SOUHRN Tauopatie tvoří skupinu neurodegenerativních onemocnění, jež jsou charakterizovány hromaděním abnormně modifikovaných forem proteinu zvaného TAU. Molekulárně biologicky dobře definovaná skupina chorob má však dosti heterogenní klinické obrazy a je podstatou několika různých neurodegenerativních onemocnění. Společnými klinickými znaky těchto entit je ve větší či menší míře vyjádřený syndrom frontotemporální. Klinické jednotky, jež se řadí mezi klasické frontotemporální, však nejsou vždy podmíněny jen tauopatií, mnohdy je jejich etiopatogenetická podstata jiná. Účelem tohoto stručného přehledu je utřídění současné úrovně poznání vztahů mezi skupinou tauopatií a frontotemporálních demencí. ABSTRACT Tauopathies and frontotemporal dementia. Tauopathies are neurodegenerative disorders characterized by accumulation of abnormal modified forms of the tau-protein. Tauopathies are well defined from the molecularbiological point of view; the clinical symptomatology itself may however be heterogenic. Common signs of these diseases include a more or less prominent syndrome of frontotemporal dementia. On the other hand, the clinical picture of frontotemporal dementia may not be caused by a tauopathy only; in many cases the ethiopathogenic underlying cause is different. The aim of our review is to classify the relationship between tauopathies and frontotemporal dementias. KLÍÈOVÁ SLOVA tau-protein tauopatie frontotemporální KEY WORDS tau-protein tauopathy frontotemporal dementia ÚVOD Tauopatie tvoří skupinu neurodegenerativních chorob, které mají společný etiopatogenetický původ. Jejich podstatou je porucha metabolizmu intracelulárního proteinu zvaného TAU. Název je odvozen z anglického tubulin associated unit charakterizující zároveň fyziologickou funkci tohoto proteinu. Za normálních okolností vstupuje do interakce s mikrotubuly a je klíčovým proteinem, který se účastní intracelulárního transportu. Za patologických okolností dochází k hyperfosforylaci na specifických vazebných místech, což má za důsledek tvorbu jen obtížně odbouratelných proteinových agregátů. Tím dochází k poruše fyziologických funkcí buňky, jednak ztrátou přirozené funkce tau-proteinu a následně i akumulací objemných neodbouratelných aglomerátů patologických forem tauproteinu. Konečným výsledkem celého procesu je pak selhání funkce buňky a její postupný zánik [3,5]. Pokroky v možnostech molekulárně biologické a biochemické diagnostiky umožnily jasně identifikovat a roztřídit tauopatie do 4 základních skupin podle biochemických a genetických vlastností patogenní formy tau-proteinu (tab. 1). Klinické projevy a neuropatologický podklad onemocnění jsou často do značné míry heterogenní. Kupříkladu jasně definovaná tauopatie se může manifestovat jednou jako převážně fatická porucha (obraz sémantické ), jindy zase jako progresivní apraxie (při kortikobazální degeneraci). Na druhé straně stejný syndrom progredující frontální může být způsoben buď prostou tauopatií nebo Pickovou nemocí s nálezem Pickových tělísek. V následujícím přehledu jsou shrnuty současné poznatky o třídění tauopatií podle klinického obrazu s daným neuropatologickým korelátem a vztah této skupiny neurodegenerativních onemocnění ke skupině tzv. frontotemporálních demencí. intracelulární protein TAU kategorizace tauopatie ÈES GER REV 2006; 4(4) 217

GENERAL DIVISION OF TAUOPATHIES TAB. 1. PØEHLEDNÉ ROZDÌLENÍ TAUOPATIÍ. frontotemporální degenerace progresivní supranukleární obrna s argyrofilními zrny Alzheimerova nemoc* Pickova choroba frontotemporální frontální forma temporální forma (primární progresivní afázie, sémantická ) familiární frontotemporální a parkinsonizmus s vazbou na 17. chromozom kortikobazální degenerace * sporné zařazení, na podkladě přítomnosti neurofibrilárních klubek (tangles), které jsou tvořeny spirálami hyperfosforylovaného tau-proteinu, pro patogenezi Alzheimerovy nemoci jsou však neméně důležité i senilní plaky vznikající agregací beta-amyloidu, proto Alzheimerova nemoc zpravidla není považována za tauopatii MRI OF FRONTAL VARIANT OF FTD: TYPICAL ASYMMETRIC ATROPHY OF THE TEMPORAL AND FRONTAL LOBES ON CARONAR SECTION rozdělení neuropatologický substrát společný rys onemocnění Obr. 1. MRI u frontální varianty FTD. Koronární řezy s typickou stranovou asymetrií v atrofii temporálních a frontálních laloků Za obrazovou dokumentaci děkujeme ZRIR IKEM, Praha KLINICKÉ MANIFESTACE A NEUROPATOLOGICKÉ OBRAZY TAUOPATIÍ Společným rysem tauopatií je postižení frontálních výkonných (exekutivních) funkcí, související s neuropatologickými změnami v čelních lalocích a v podkoří. Postižení exekutivních funkcí se pak může projevit na jedné straně neschopností inicializovat vhodné a přiměřené chování a na straně druhé nemožností přerušit nebo ukončit nevhodné a nepřiměřené chování. Rozvinutý dysexekutivní syndrom se vyznačuje poruchou rozhodování, plánování, určování priorit, alterací emocí a sociálního chování (např. nedostatek taktu a empatie, může se objevit i desinhibice) [6]. FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE (FTD) Společným rysem této poněkud nesourodé skupiny onemocnění je primární postižení frontální a temporální kůry, mnohdy s výraznou asymetrií. Představují odhadem asi 10 % demencí, je však k dispozici jen málo epidemiologických studií [3,4,5]. Z klinického hlediska je praktické rozdělení podle převahy postižení na formu frontální a na formu temporální. Zvláštní přidruženou entitou je velmi vzácná familiární frontotemporální a parkinsonizmus s vazbou na chromozóm 17 (FTDP-17T) s prokázanou mutací genu pro tau-protein. Společným rysem této skupiny onemocnění je jejich neuropatologický substrát [3]. Neuropatologické změny zahrnují úbytek neuronů, inkluze agregátů abnormálních forem tau-proteinů a astrocytární gliózu. Pickova choroba se vy- 218 ÈES GER REV 2006; 4(4)

CT OF FRONTAL VARIANT OF FTD. EVEN CT DEMON STRATES IN ADVANCED STAGE OF THE DISEASE SEVERE ASYMMETRICAL ATROPHY OF FRONTAL REGION Obr. 2. CT u frontální varianty FTD. V pokročilé fázi onemocnění je i na CT patrná těžká asymetrická atrofie frontální krajiny. Snímky zapůjčilo CT oddělení FTN, Praha SPECT IN FRONTOTEMPORAL DEMENTIA IS ACCOMPANIED BY PERFUSION DIS TURBANCES IN LARGE AREAS OF FRONTAL, TEMPO RAL AND PARIE TAL CORTEX Obr 3. SPECT u frontotemporální nachází poruchu perfuze v rozsáhlých oblastech frontální, temporální a parietální kůry. Obrázky zapůjčilo radioizotopové pracoviště IKEM, Praha značuje balonovitým zduřením neuronů a specifickými diagnostickými Pickovými inkluzemi. Byl prokázán úbytek serotonergních a noradrenergních i dopaminergních neuronů. Klíčovým etiopatogenetickým dějem je abnormální metabolizmus tau-proteinů a jejich intraneuronální ukládání, proto jsou FTD řazeny do skupiny tauopatií. Situaci nicméně poněkud komplikuje skutečnost, že řada případů frontotemporálních lobárních degenerací nemá specifické histologické markery, nebo jejich morfologický substrát zahrnuje odlišné znaky, které souvisí s poruchou jiných skupin proteinů. FRONTÁLNÍ VARIANTA Typickým příkladem je Pickova choroba, pojmenovaná po význačném pražském psychiatrovi Arnoldu Pickovi. Na tomto místě je vhodné připomenout, že Pickova nemoc není synonymem pro FTD, ale je pouze jednou z jejích forem (jde o frontální variantu s Pickovými tělísky, přičemž jiné varianty FTD nemají prokazatelná Pickova tělíska). Příznačné pro frontální variantu FTD je časné postižení osobnostních rysů a chování, s apatií a abulií a/nebo s projevy dezinhibice a ztrátou společenského taktu. Z těchto důvodů je velmi Pickova choroba absence histologických markerů ÈES GER REV 2006; 4(4) 219

FTD CRITERIA TAB. 2. KRITÉRIA FTD. typické znaky podpůrné příznaky neurologické vyšetření neuropsychologie pomalý začátek, postupný rozvoj časná porucha sociálního chování časné změny osobnosti časné postižení emocí chybí náhled (anosognózie) chování: perseverace, utilizační chování, stereotypie, poruchy příjmu potravy řeč: echolalie, změna fluence, perseverace, mutizmus archaické reflexy, inkontinence, akinezie, hypotenze dysexekutivní profil, není amnézie MRI OF SEMANTIC DEMENTIA. AXIAL MRI DEMONSTRA TES SEVERE ASYMMETRICAL ATROPHY OF TEM PORAL LOBES sémantická primární progresivní afázie behaviorální expresivní afázie Obr. 4. MRI u sémantické. Axiální MRI zobrazí těžkou asymetrickou atrofii temporálních laloků Za obrazovou dokumentaci děkujeme radiologické klinice FNKV, Praha příhodné označení behaviorální. V iniciálních stadiích nemoci býváme svědky kontrastu mezi zjevnou alterací chování a často minimálním až téměř normálním nálezem při běžném psychologickém vyšetření. Tudíž bývá diagnóza stanovována mnohdy až se značnou časovou prodlevou. Paměťové funkce jsou relativně zachovány, na rozdíl od Alzheimerovy choroby bývá postižena pouze výbavnost. V popředí je emotivní oploštění, stereotypie a perseverace. Cílená neuropsychologická evaluace nachází poruchy pozornosti, schopnosti plánování, abstraktního myšlení nebo řešení problémů (tedy postižení frontálních exekutivních funkcí) [5,7]. Atrofie mozku a hypoperfuze jsou při vyšetření SPECT (single photon emission CT/jednofotonová emisní počítačová tomografie) nejvýrazněji vyjádřeny ve frontálních oblastech. Typická je markantní asymetrie v atrofii a ve srovnání s jinými mi nápadně pokročilý stupeň atrofie (obr. 1, 2, 3). TEMPORÁLNÍ VARIANTA Je vzácnější, zahrnuje 2 klinické jednotky sémantickou demenci (SD) a primární progresivní afázii (PPA) [2]. Projevují se izolovaným postižením řečových funkcí bez zjevného morfologického korelátu v CT nebo MRI-obrazech (tedy nenacházíme ischemii, krvácení, tumor apod). Sémantická připomíná Wernickeovu afázii, zatímco PPA je podobná Brocově afázii. Postupně se postižení rozšiřuje i na další oblasti kognice. Atrofie je největší v oblasti temporálních pólů a středních i dolních temporálních závitů. Kromě těchto dvou podob existují jednotlivá kazuistická pozorování postihující i jiné oblasti mozku, například relativně vymezené oblasti čelního a spánkového laloku pravé hemisféry. PRIMÁRNÍ PROGRESIVNÍ AFÁZIE Expresivní afázie s nízkou verbální plynulostí řeč je obtížná, těžkopádná s gramatickými chybami a obtížným vybavováním slov. Porozumění je relativně dobře zachováno. Porucha řeči je izolovaná, v pozdějším vývoji se mohou objevit poruchy chování typické pro FTD. Zde považujeme za vhodné upřesnit, že PPA je syndrom, který může mít různou etiologii, většina publikovaných případů PPA jsou tauopatie, nicméně 220 ÈES GER REV 2006; 4(4)

obraz PPA může být způsoben i Alzheimerovou nemocí, pokud je dysproporčně postižen řečově dominantní frontální lalok (při standardní dominanci hemisfér) [4]. SÉMANTICKÁ DEMENCE Těžká porucha porozumění s anomií, řeč je plynulá a snadná, relativně zachováno je opakování, čtení nahlas, i psaní dle diktátu. Obtížné je rozpoznávání významu a obsahu zrakových vjemů (asociativní agnózie). Ztráta obsahu verbálních i nonverbálních pojmů (sémantika), přitom jsou zachovány vizuospaciální funkce a autobiografická paměť. Na rozdíl od PPA je sémantická mnohem homogennější, zpravidla vždy se jedná o frontotemporální demenci [5,6]. Terapeutické ovlivnění frontotemporálních demencí je zatím omezené, nicméně velmi slibné jsou zkušenosti s podáváním atypických neuroleptik a některých antidepresiv (SSRI), poruchy chování mohou dobře reagovat na vyšší dávky trazodonu, objevily se i údaje o možném příznivém účinku memantinu (obr. 4). PROGRESIVNÍ SUPRANUKLEÁRNÍ OBRNA Syndrom Steeleho, Richardsona a Olszewského je progresivní sporadické onemocnění, které řadíme do skupiny tauopatií. Epidemiologická data jsou nesourodá, četnost výskytu se odhaduje na 1 7/100 000 obyvatel starších 55 let [1]. Typický klinický obraz je tvořen kombinací 4 hlavních projevů: 1. Porucha okohybných pohybů, především vázne pohled dolů, postiženy jsou nejdříve volní pohyby (automatizmy jsou zachovány poměrně dlouho např. je-li pohled fixován na terč, lze pohybem hlavy dosáhnout plného rozsahu pohybu) a může se vyskytnout spontánní retrakce víček ( fenomén udiveného pohybu ). 2. Extrapyramidový akineto-hypertonický syndrom bývá výrazný, často bez třesu, typická je axiální převaha rigidita s hyperextenzí hlavy a šíje, někdy s dystonickými projevy. Chůze bývá nejistá, ataktická, s časnými pády, většinou dozadu (retropulze). Levodopa bývá neúčinná. 3. Pseudobulbární syndrom s dysartrií, palilalií a poruchami polykáni nebývá vzácností. syndrom Steeleho- Richardsona- Olszewského klinický obraz terapeutické možnosti u SD

NEUROPATHOLOGY TAU PROTEIN A) ARGYROPHILIC GRAINS IN HIPPOCAMPAL REGION POSITIVE IN IMMUNOHISTO CHEMICAL REAC TION WITH MONO CLONAL ANTI BODY AGAINST HYPERPHOSPHO RYLATED FORM OF TAU PROTEIN B) LARGE NUMBER OF PICK BODIES IN THE CYTOPLASMA OF NEURONS OF FRONTAL CORTEX POSITIVE IN IMMUNOHISTO CHEMICAL REACTION WITH MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST HYPERPHOSPHO RYLATED FORM OF TAU PROTEIN neuropatologické změny typický syndrom argyrofilní zrna a Obr. 5. Neuropatologie tau-protein. (a) Argyrofilní zrna v hipokampální formaci pozitivní v imunohistochemické reakci s monoklonální protilátkou proti hyperfosforylované formě tau-proteinu. (b) Velké množství Pickových tělísek v cytoplazmě neuronů frontální kůry pozitivní v imunohistochemické reakci s monoklonální protilátkou proti hyperfosforylované formě tau-proteinu. 4. Subkortikální postižení kognitivních funkcí s rozvojem frontálního typu je rovněž častým příznakem a může předcházet rozvoji parézy pohledu. Onemocnění je považováno za klasický prototyp subkortikální, při níž převažuje bradypsychismus, stereotypie, perseverační tendence, typická bývá apatie, častá je deprese. Obraz doplňují poruchy myšlení, úsudku i plánování a apraxie. Paměť může být dlouho zachována s alterací pouze výbavnosti při dobré vštípivosti Diagnóza je pouze klinická, MRI-vyšetření někdy může prokázat atrofii mozkového kmene (především mezencefalu). Neuropatologickým korelátem jsou především různé typy tau-pozitivních neurofibrilárních inkluzí, které lze najít převážně subkortikálně (thalamus, globus pallidus, colliculi, pontinní jádra a některá mozečková jádra např. nucleus dentatus) [1,3]. Terapeutické možnosti jsou omezené, vzhledem k typické neúčinnosti levodopy lze zkusit různé kombinace dopaminových agonistů (slibný se zdá amantadin), důležitá je včasná a cílená rehabilitace a podpůrná léčba. KORTIKOBAZÁLNÍ DEGENERACE Kortikobazální degenerace je vzácné onemocnění, které má pravděpodobně blízko ke skupině frontotemporálních demencí [1]. Časným projevem ve většině případů bývá extrapyramidový parkinsonský syndrom, nápadně asymetrický, ke kterému se typicky přidružují korové dysfunkce, zejména v parietální oblasti ( parkinson plus ). Vedoucím příznakem b je apraxie a korové poruchy čití (hemihypestézie s astereognózií). Diagnosticky cenným příznakem jsou dystonie a příznak cizí ruky (alien hand phenomenon), samovolné stáčení nebo automatické pohyby postižené končetiny, bez poruchy vědomí, které si nemocný často ani neuvědomuje. Někdy nacházíme třes a myoklonie. V pozdějších fázích se může objevit afázie, pravidlem je frontální dysexekutivní syndrom. Důležitým diferenciálně diagnostickým rysem je zachování pracovní i anterográdní a retrográdní paměti. Při vyšetření MRI se nachází fokální, často výrazná a asymetrická atrofie především v parietální oblasti, někdy i frontálně. Neuropatologické změny připomínají nález u frontotemporálních demencí, nacházejí se mikrovakuolární změny v neuropilu, inkluze s abnormálními formami tau-proteinu a astrocytární glióza. Rovněž ubývá serotonergních a noradrenergních i dopaminergních neuronů. Vzhledem k abnormálnímu metabolizmu tau-proteinů a intraneuronálnímu ukládání patologických forem se i kortikobazální degenerace řadí do skupiny tauopatií [1,3]. Terapeutické možnosti zahrnují podávání levodopy a serotoninergních antidepresiv, zkoušejí se dopaminergní agonisté a amantadin. NEMOC S ARGYROFILNÍMI ZRNY Nově bylo popsáno onemocnění, které se neuropatologicky projevuje depozity patologické formy tau-proteinu ve formě tzv. argyrofilních zrn, jež daly tomuto onemocnění pojmenování [8]. 222 ÈES GER REV 2006; 4(4)

V současné době je zřejmé, že se nejedná o variantu Alzheimerovy nemoci, ale o samostatnou jednotku, která se nicméně často vyskytuje společně s tímto onemocněním. V kontrastu s přesně definovanými neuropatologickými kriterii je však klinický obraz různorodý a nejednoznačný. Jednán se o onemocnění pokročilého věku, jehož základním klinickým projevem je porucha kognitivních funkcí jen velmi obtížně odlišitelná od ostatních forem tzv. limbických demencí. Na definici a klinických kriteriích tohoto onemocnění se v současné době intenzivně pracuje. Terapie je prakticky identická s léčbou Alzheimerovy nemoci. ZÁVÌR Tauopatie jsou poměrně heterogenní skupinou onemocnění, které mají společný etiopatogenetický podklad patologickou agregaci hyperofosforylovaného tau-proteinu. Ačkoliv jejich terapeutické ovlivnění je v současné době stále velmi omezené, považujeme diagnostiku tauopatií za důležitou, neboť se intenzivně zkoumají možnosti ovlivnění fosforylace kritických vazebných míst tau-proteinu a zavedení účinnější léčby v blízké budoucnosti není vůbec vyloučené. LITERATURA 1. Boeve F, Lang AE, Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann Neurol 2003; 54(Suppl):15 19. 2. Edwards-Lee T, Miller BL, Benson DF et al. The temporal variant of frontotemporal dementia, Brain 1997; 120: 1027 1040. 3. Koukolík F, Jirák R. Demence. Neurobiologie, klinický obraz, terapie. Praha: Galén 2004. 4. Mesulam MM. Primary progressive aphasia a language based dementia. N Engl J Med 2003; 349: 1535 1542. 5. Neary D, Snowden JS, Gustafson L et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: 1546 1554. 6. Neary D, Snowden J, Mann D. Frontotemporal dementia- Lancet Neurol 2005; 4: 771 780 7. Rosen HJ, Hartikainen KM, Jagust W et al. Utility of clinical criteria in differentiating frontotemporal lobar degeneration (FTLD) from AD. Neurology 2002; 58: 1608 1615. 8. Tolnay M, Clavaguera F. Argyrophilic grain disease: A late-onset dementia with distinctive features among tauopathies. Neuropathology 2004; 24: 269 283. do redakce doručeno dne 12. 5. 2006 přijato k publikaci dne 1. 6. 2006 MUDR. RADOSLAV MATÌJ 1,2 MUDR. ROBERT RUSINA 1,3 1 PRACOVNÍ SKUPINA PRO DIAGNOSTIKU A STUDIUM NEURODEGENERATIVNÍCH ONEMOCNÌNÍ 2 ODDÌLENÍ PATOLOGIE FAKULTNÍ THOMAYEROVY NEMOCNICE, PRAHA 3 NEUROLOGICKÁ KLINIKA IPVZ RADOSLAV.MATEJ@FTN.CZ MUDR. RADOSLAV MATÌJ, PH.D. (1974) Promoval na 2. LF UK v Praze (1998). Složil atestaci 1. stupně v oboru patologie (2002) a v tomtéž oboru získal funkční specializaci (2005). Obhájil disertační práci na téma Úloha PAR-2 v patogenezi vybraných lidských onemocnění a byl mu udělen titul Ph.D. (2006). Po promoci působil nejprve v Ústavu patologie 1. LF UK (1998 2000) a posléze na oddělení patologie Fakultní Thomayerovy nemocnice a v Národní referenční laboratoři lidských TSE/CJD (2001 doposud). Je autorem nebo spoluautorem 12 odborných publikací (z toho 7 v impaktovaných časopisech a u 3 je prvním autorem). Je členem Společnosti českých patologů ČLS JEP a Euro-CNS. ÈES GER REV 2006; 4(4) 223