Gastrointestinální stromální nádor Endoskopický Seminář Jablonec nad Nisou 4.12.2012 Zdeněk Linke, KOC Motol, Praha 1
2 GIST: Primární lokalizace GIST může být primárně lokalizován kdekoli v GIT, peritoneu či retroperitoneu Tlusté střevo/rectum (5%) Jícen (2%) Ostatní (mesenterium, retroperitoneum 8% 60% Žaludek 25% Tenké střevo Corless et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813.
3 GIST: Definice Mezenchymální nádor (pojivová tkáň) Primární lokalizace: GIT žaludek, tenké střevo, rektum, tlusté střevo, omentum a mesenterium 0.2-4.0 % všech GI nádorů 80% všech GI sarkomů Ve většině případů (až 97%) přítomná KIT pozitivita Nejčastější non-epiteliální nádor GIT HU, Hounsfield units. Upravené obrázky použité Choi H et al z publikácie Choi H et al. Am J Roentgenol. 2004;183:1619-1628. Miettinen M et al. Arch Pathol Lab Med. 2006;130:1466-1478.
4 c-kit genové mutace u GIST Extracellular Juxtamembrane Ligand (SCF)-binding Gene maps between 4q11 and 4q121 21 exons EXON 9 (~5% 10% of mutations) Intracellular Juxtamembran e EXON 11 (~70% of mutations) TK1 EXON 13 (~5% of mutations) Kinase insert TK2 EXON 17 (~5 % of mutations)
Primární GIST riziko recidivy GIST po radikální resekci 5 RFS závisí na velikosti nádoru a na mitotickém indexu Mitotický index Velikost nádoru 1.0 3 mitos/30 HPF 1.0 0.75 mezi >3 a 15 mitos/30 HPF 0.75 <5 cm 5-10 cm RFS 0.50 RFS 0.50 >10 cm 0.25 0 0 P = 0.0001 >15 mitos/30 HPF 20 40 60 80 měsíce 0.25 0 P = 0.03 0 20 40 60 80 měsíce Singer S et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898-3905. Adapted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
GIST: Stanovení maligního potenciálu dle Fletchera 6 Riziko Vysoké Velikost Mitotický poměr (HPF) Všechny velikosti >10/50 HPF >10 cm Všechny mitotické poměry >5 cm >5/50 HPF Střední 5-10 cm <5/50 HPF <5 cm 6-10/50 HPF Nízké 2-5 cm <5/50 HPF Velmi nízké <2 cm <5/50 HPF Všechny GIST mají větší či menší riziko metastatického potenciálu ŽÁDNÝ GIST NENÍ JEDNOZNAČNĚ BENIGNÍ byly pozorovány progrese po více než 30 letech od diagnózy primárního tumoru HPF, high power fields. Reprinted from Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459.
RIZIKO DLE LOKALIZACE TUMORU Miettinen M, Lasota J, 2006 7 Mitozy velikost Žaludek Jejunum / ileum Duodenum rectum <2 cm ŽÁDNÉ ŽÁDNÉ ŽÁDNÉ ŽÁDNÉ < 5/50 HPF >2 cm < 5 cm > 5 cm < 10 cm VELMI NÍZKÉ NÍZKÉ NÍZKÉ NÍZKÉ NÍZKÉ STŘEDNÍ > 10 cm STŘEDNÍ VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ <2 cm ŽÁDNÉ VYSOKÉ NEZNÁMÉ VYSOKÉ > 5/50 HPF >2 cm < 5 cm > 5 cm < 10 cm STŘEDNÍ VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ > 10 cm VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ VYSOKÉ
8
9 Dlouhodobé výsledky sledování - B2222 (medián sledovaní 63 měsíců) Analýza dát potvrdila dlouhodobou účinnost imatinibu Počet dosažených léčebných odpovědí u 68% pacientů, klinický benefit u 84% pac. Medián OS byl 57 vs. 19 měsíců u historických kontrol 5-leté přežití bylo signifikantně vyšší u pacientů s dosaženou ORR nebo SD v porovnáním s pacienty s primární progresí na léčbě 55% vs 9% OS celkové přežití, SD stabilizace choroby Demetri GD et al; EJC Supp. 6; 2008; 1-14
LÉČIT DÁLE I PO DOSAŽENÍ KOMPLETNÍ REMISE??? 10 Blay; BFR; phase III RR 52% = PR 42% + CR 10% SD 36% PD 6% NA 6% Při léčeb. odpovědi po 1 roku léčby: A/ stop - během 2 let 85% relapsů B/ léčit dále během 2 let 16% relapsů!! V rameni A velmi rychlá progrese!!!! Blay a Oosteroom LÉČIT IMATINIBEM I PŘI DOSAŽENÉ LÉČEBNÉ ODPOVĚDI (!! I PŘI KOMPLETNÍ REMISI)
Má význam primární eskalace Glivecu? 11 S0033; Rankin; phase III Sarcoma Group Study 400 mg vs. 800 mg N = 746 pts. 2 leté přežití 400:800 mg 78% : 73% 2 leté PFS 400:800 mg 50% : 53% Medián OS 400:800 mg 55 : 51 měsíců 168 pts. s PD na LD 400 mg 88 pts. 800 mg 68 hodnotitelných PR 5/68 (7%); SD 20/68 (29%) DOPORUČENO ZAČÍT 400 MG/DEN, PŘI PROGRESI JE BENEFIT PŘI ZVÝŠENÍ NA 800 MG/DEN (nově výjimka mutace exon 9???)
12 Fáze2 Adjuvantní trial: ACOSOG Z9000 Vysoce rizikový GIST (>10 cm, mufokalita, ruptura pseudopouzdra) Kompletní resekce KIT+ nádoru Perorální imatinib 400 mg/den na 12 měsíců Výstupy Primární cíl: přežití Sekundární cíle: rekurence v 2. a 5. roce; toxicita DeMatteo R et al. ASCO 2005; Abstract 9009.
Fáze 2 ACOSOG Z9000 Adjuvant Trial: Souhrn 13 Celkové přežití (OS) po dokončené léčbě: v 1. roce: 99 % v 2. roce: 97% v 3. roce: 97% Před érou imatinibu přežití v 3.roce po resekci okolo 50 60% Přežití bez zn. recidivy (RFS) po dokončené léčbě: v 1. roce: 94 % v 2. roce: 73% v 3. roce: 61%
ACOSOG Phase 3 Trial: Adjuvantní imatinib u pacientů po resekci GIST vysokého rizika 14 ACOSOG Z9001: Randomizovaná, dvojitě slepá, klinická studie o užití adjuvantního imatinibu vs placeba po resekci primárního GIST Primární cíl: přežití bez recidivy - Recurrence free survival (RFS) 10 let nebo do úmrtí Placebo x 1 year Primarní Kit + GIST ( 3 cm) Kompletní resekce 14-70 dnů před léčbou Recidiva Recidiva Imatinib 400 mg x 2 roky Imatinib 800 mg x 2 roky F O L L O W Imatinib 400 mg x 1 rok American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. Available at: http://www.acosog.org/studies/synopses/z9001_synopsis.pdf.
ACOSOG Phase 3 Trial: Adjuvantní imatinib u pacientů po resekci GIST vysokého rizika 15 Léčba imatinibem je velmi dobře tolerována u většiny pacientů RFS (N = 644) Placebo Imatinib 400 mg 1.rok 83% 98% 2.rok 71% 90% P* <0.001 HR* 3.07 (95% CI, 1.8-5.04) Jeden rok léčby imatinibem redukuje riziko recidivy GIST o 82% Po odslepení studie při významných rozdílech během interim analýzy byl pacientům s placebem roční adjuvantní imatinib nabídnut *1-year data. DeMatteo et al ASCO 2007; Late Breaker Abstract Medpage Today, June 6, 2007:http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASCOMeeting
16
17
18 Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO) H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall, J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann, G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge, R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen, P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt
SSGXVIII: Cíle 19 Primární cíl: RFS Čas od randomizace do recidivy nebo úmrtí Sekundární cíle: Bezpečnostní profil Celkové přežití
20 SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT populace) % 100 80 86.6% 65.6% 36 měsíců 12 měsíců 60 60.1% 40 20 Hazard ratio 0.46 (95% CI, 0.32-0.65) P <.0001 47.9% Medián follow-up 54 měsíců 0 Počet pacientů (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 36 měsíců imatinib 198 184 173 133 82 39 8 0 12 měsíců imatinib 199 177 137 88 49 27 10 0 Roky
Skupina Počet pacientů Hazard ratio (95% CI), RFS P value 36 měsíců lépe 12 měsíců lépe Věk 65 256 0.47 (0.30-0.74).001 >65 141 0.49 (0.28-0.85).01 Pohlaví Muži 201 0.46 (0.28-0.76).002 Ženy 196 0.46 (0.28-0.76).002 Velikost nádoru žaludek 202 0.42 (0.23-0.78).005 ostatní 193 0.47 (0.31-0.73) <.001 Tumor size 10 cm 219 0.40 (0.23-0.69) <.001 >10 cm 176 0.47 (0.29-0.76).002 Mitosy/50 HPF (lokální) 10 mitos 209 0.76 (0.43-1.32).33 > 10 mitos 154 0.29 (0.17-0.49) <.001 Mitosy/50 HPF (centrální) 10 mitos 256 0.58 (0.34-0.99).04 > 10 mitos 137 0.37 (0.23-0.61) <.001 Ruptura tumoru Ne 318 0.43 (0.28-0.66) <.001 Ano 79 0.47 (0.25-0.89).02 Mutační stav KIT exon 9 26 0.61 (0.22-1.68).34 KIT exon 11 256 0.35 (0.22-0.56) <.001 Wild type 33 0.41 (0.11-1.51).16 Jiné 51 0.78 (0.22-2.78).70 0.1 1.0 10 21
SSGXVIII: Celkové přežití (ITTpopulace) 22 % 100 80 96.3% 92.0% 94.0% 81.7% 60 40 20 Hazard ratio 0.45 (95% CI, 0.22-0.89) P =.019 36 měsíců 12 měsíců No. at risk (n=397) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 36 měsíců imatinib 198 192 184 152 100 56 13 0 12 měsíců imatinib 199 188 176 140 87 46 20 0 Roky
23 Lokálně pokročilý GIST rekta technicky inoperabilní Imatinib mesylát nasazen od 2/02 Histologie: velmi vysoká buněčnost, jaderné atypie, vysoký počet mitóz 3/03 13 měsíců léčby Radikální resekce při významném down stagingu Histologie: Nádor složený z řídce uložených vřetenitých buněk bez výraznějších atypií v hutném hyalinizovaném kolagenním vazivu = výrazně regresivně změněný po předchozí léčbě
Imatinib rezistentní GIST SUNITINIB 24 STUDIE fáze III sunitinib Demetri a van Oosterom N = 312 2 ramena dvojitě slepá čas do progrese (TTP) rameno sunitinib TTP 6.3 měsíců (27.3 týdnů), rameno placebo TTP 1.5 měsíce (6.4 týdne) snížení riziko úmrtí v prvém roce follow-up o 51% Přežívání po 6 měsících rameno sunitinib přežívalo 79% pacientů rameno s placebem přežívalo 57% pacientů Léčebná odpověď Rameno se sunitinibem PR 2%, SD 57% Čas do progrese 34 týdnů Rameno s placebem SD 7%, PR 0
GIST Regorafenib In Progressive Disease (GRID): Study Design 25 Metastatický/ neresekovalný GIST progredující minimálně po imatinibu a sunitinibu (n=236 skrínovaných; n=199 randomizovaných) R A N D O M I Z A C E 2 : 1 Regorafenib + best supportive care (BSC) 160 mg 1x denně 3 týdny, poté 1 týden pausa (n=133) Placebo + BSC 3 týdny, poté 1 týden pausa (n=66) Progrese choroby nezávislé centrální hodnocení Odslepení Crossover -na placebu nabídnutí regorafenibu -s progresí na regorafenibu možnost i tak další aplikace Regorafenib (odslepený) do další potvrzené progrese U K O N Č E N Í L É Č B Y Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze III 17 zemí Evropy, Severní Ameriky, Asie a Oceánie Stratifikace: počet léčebných linií (2 vs >2 léčebných linií před ř í )
GRID Study: Progression-Free Survival (primární cíl hodnocený nezávislým centrálním výborem - centrální review) 26 Regorafenib signifikantně zvyšuje PFS oproti placebo (p<0.0001); DOSAŽENÍ PRIMÁRNÍHO CÍLE STUDIE
DALŠÍ PREPARÁTY V LÉČBĚ POKROČILÉHO GIST studie 27 Nilotinib Sorafenib Vatalanib Masatinib Motesanib Cediranib Sorafenib Blokátor heat shock proteinu Retaspimycin (Hps-90) IPI-504 Blokátor heat shock proteinu ganetespib (STA-9090) Dasatinib ASCO 2011 Imatinib + PKC412 mtor everolimus (RAD001) Imatinib + doxorubicin Imatinib + perifosine Imatinib + bevacizumab Imatinib + LBH589 (panobinostat) Crenolanib PDGFR D842V predikce
Česko-slovenský register 28 zapojená centra FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 MOÚ Brno Žlutý kopec 7 656 53 Brno NOÚ Bratislava Klenová 1 83310 Bratislava VOÚ Košice Rastislavova 43 04190 Košice FN Banská Bystrica Námestie L. Svobodu 1 975 17 Banská Bystrica OÚSA Bratislava Heydukova 10 81250 Bratislava FN Martin Kollárova 2 036 59 Martin FN Hradec Králové Šimkova 870 500 38 Hradec Králové 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 NĚMECKO 1 9 8 RAKOUSKO Všeobecná FN Praha U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno - Bohunice FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc 1 0 1 1 ČESKÁ REPUBLIKA 2 10 11 3 6 POLSKO 7 5 4 SLOVENSKO MAĎARSKO
Kumulativní počet pacientů zařazených do registru N = 1137 Počty záznamů k datu 12. 11. 2012 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 29 2006-12 2007-02 2007-04 2007-06 2007-08 2007-10 2007-12 2008-02 2008-04 2008-06 2008-08 2008-10 2008-12 2009-02 2009-04 2009-06 2009-08 2009-10 2009-12 2010-02 2010-04 2010-06 2010-08 2010-10 2010-12 2011-02 2011-04 2011-06 2011-08 2011-10 2011-12 2012-02 2012-04 2012-06 2012-08 2012-10 2012-11 Kumulativní počet pacientů Stav k poslednímu dni daného měsíce Nárůst zařazených pacientů k říjnu 2011 je způsoben zapojením centra FN Olomouc.
Lokalizace primárního nádoru 30 Lokalizace N žaludek 373 jejunum 136 ileum 82 duodenum 49 rektum 29 retroperitoneum 27 peritoneum 23 omentum 18 jícen 13 sigmoideum 7 tenké střevo blíže neurčeno 7 cékum a apendix 6 colon transversum 5 pankreas 5 colon ascendens 4 játra 4 colon descendens 3 žlučník 1 jiná 37 neznámo 16 % pacientů 0 10 20 30 40 50 44,1 16,1 9,7 5,8 3,4 3,2 2,7 2,1 1,5 0,8 0,8 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,1 4,4 1,9 N = 845 Lokalizace - skupiny 1,9% 18,1% 3,4% 44,1% 5,8% 26,6% žaludek N = 373 tenké střevo N = 225 duodenum N = 49 rektum N = 29 ostatní N = 153 neznámo N = 16
Léčebné kombinace v rámci systémové léčby 31 N = 491 pacientů se záznamem o systémové léčbě U pacientů se zadanou systémovou léčbou byly dle fáze léčby a použitého preparátu zaznamenány následující léčebné sekvence: Legenda: ADJUVANCE PALIACE % pacientů 0 20 40 60 80 I. imatinib 53,6 N= 263 II. imatinib 16,3 N= 80 III. imatinib sunitinib 14,1 N= 69 IV. imatinib sunitinib imatinib 3,5 N= 17 V. chemoterapie imatinib 1,4 N= 7 VI. imatinib sunitinib nilotinib imatinib 1,0 N= 5 VII. imatinib imatinib 0,8 N= 4 VIII. imatinib sunitinib nilotinib 0,8 N= 4 IX. jiná léčebná sekvence 8,6 N= 42
Zaznamenaná systémová léčba 32 N = 845 % pacientů se záznamem o dané terapii imatinib sunitinib chemoterapie nilotinib sorafenib jiná biologická terapie bez záznamu o systémové léčbě 0 10 20 30 40 50 60 70 14,1 3,4 2,4 0,9 0,8 41,9 57,2 N= 483 N= 119 N= 29 N= 20 N=8 N= 7 N= 354
Přežití pacientů od zahájení léčby imatinibem v paliaci 33 Podíl žijících pacientů 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 OS 1) 0 24 48 72 96 120 144 OS Počet pacientů 399 Medián přežití (95% IS) 65,2 měsíce (53,6; 76,8) 2leté přežití (%, 95% IS) 82,2 (78,2; 86,2) 5leté přežití (%, 95% IS) 54,5 (48,3; 60,7) 1) Časový interval mezi datem zahájení léčby imatinibem v paliaci a datem smrti. Žijící pacienti jsou cenzorováni k datu poslední kontrolní návštěvy. Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Čas (měsíce) Podíl pacientů bez progrese PFS 2) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 24 48 72 96 120 144 Čas (měsíce) PFS Počet pacientů 399 Medián přežití (95% IS) 32,3 měsíce (27,6; 37,1) 2leté přežití (%, 95% IS) 58,8 (53,6; 64,1) 5leté přežití (%, 95% IS) 29,0 (23,5; 34,5) 2) Časový interval mezi datem zahájení léčby imatinibem v paliaci a datem progrese onemocnění. Pacienti bez známek progrese jsou cenzorováni k datu poslední kontrolní návštěvy. Pacienti, kteří zemřou před projevem progrese jsou zahrnuti do hodnocení jako platné body ( events ). Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera.
Přežití pacientů dle rozsahu onemocnění v době zahájení paliativní léčby imatinibem 34 OS 1) Podíl žijících pacientů 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 p = 0,470 0 24 48 72 96 120 144 Medián přežití N OS PFS lokalizované 71 metastatické 328 80,3 měsíce 63,3 měsíce 43,0 měsíce 28,1 měsíce Čas (měsíce) Podíl pacientů bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 PFS 2) p = 0,019 0 24 48 72 96 120 144 lokalizované 71 55,9 % (41,3; 70,5) metastatické 328 54,2 % (47,3; 61,1) 5leté přežití (95% IS) 41,3 % (27,1; 55,5) 26,4 % (20,4; 32,3) Čas (měsíce)
Přežití pacientů od zahájení léčby sunitinibem 35 OS 1) Podíl žijících pacientů 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 OS Počet pacientů 119 Medián přežití (95% IS) 20,6 měsíce (10,7; 30,5) 1leté přežití (%, 95% IS) 70,6 (62,0; 79,2) 2leté přežití (%, 95% IS) 46,4 (36,2; 56,7) 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Čas (měsíce) Podíl pacientů bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 PFS 2) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 PFS Počet pacientů 119 Medián přežití (95% IS) 7,2 měsíce (5,4; 9,0) 1leté přežití (%, 95% IS) 32,8 (23,9; 41,6) 2leté přežití (%, 95% IS) 16,4 (9,1; 23,8) Čas (měsíce)