Klinická data bevacizumabu v úvodní léčbě karcinomu vaječníků: GOG-0218 Professor Bradley J. Monk Division of Gynecologic Oncology Department of Obstetrics and Gynecology Creighton University School of Medicine at St. Joseph s Hospital and Medical Center, a Member of Catholic Healthcare West Phoenix, AZ, USA
Nově diagnostikovaný karcinom vaječníků
Standard primární léčby Operace se snahou o maximální cytoredukci Chemoterapie: i.v. platina + taxane (karboplatina AUC 6 7,5 iv + paclitaxel 175 mg/m 2 iv) každé 3 týdny, 6x 2004 Consensus Statements on the Management of Ovarian Cancer: Final Document of the 3rd International GCIG Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004) Annals Of Oncology 16 (Supplement 8) Viii7 viii12, 2005
Východiska současného standardu: systémová léčba Studie prokazující, že kombinace paklitaxel/cisplatina je lepší než cyklofosfamid/cisplatina GOG protokol 111 1 EORTC-NCIC OV 10 2 Studie prokazující, že účinnost kombinace paklitaxel/karboplatina je nejméně ekvivalentní režimu paklitaxel/cisplatina studie AGO 3 GOG protokol 158 4 1. McGuire, et al. NEJM 1996; 2. Piccart, et al. JNCI 2000 3. DuBois, et al. JNCI 2003; 4. Ozols, et al. JCO 2003
Bevacizumab: první cílený lék aktivní u karcinomu vaječníků 2005: Kasuistika o aktivitě monoterapie 1 2007: Studie fáze II prokazující účinnost monoterapie 2 2008: Studie fáze II s kombinační léčbou 3 2010: Publikována data randomizované studie fáze III (GOG-0218) 4 1. Monk, et al. Gynecol Oncol 2005; 2. Burger, et al. JCO 2007 3. Garcia, et al. JCO 2008; 4. Burger, et al. ASCO 2010
7 Studie fáze III s bevacizumabem v primární léčbě pokročilého epitelového nádoru vaječníků, primárního karcinomu peritonea a nebo vejcovodů: Studie Gynecologic Oncology Group (GOG) R.A. Burger, 1 M.F. Brady, 2 M.A. Bookman, 3 J.L. Walker, 4 H.D. Homesley, 5 J. Fowler, 6 B.J. Monk, 7 B.E. Greer, 8 M. Boente, 9 S.X. Liang 10 1 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; 2 Gynecologic Oncology Group Statistical and Data Center, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; 3 University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ; 4 University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK; 5 Brody School of Medicine, Greenville, NC; 6 James Cancer Hospital at the Ohio State University, Hilliard, OH; 7 University of California, Irvine Medical Center, Orange, CA; 8 Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; 9 Minnesota Oncology and Hematology, Minneapolis, MN; 10 State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA J Clin Oncol 2010;28 (suppl):18s (abstract LBA1)
GOG-0218: schéma Primární léčba: epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo peritonea Stádium III optimální (makroskopicky) Stádium III suboptimální Stádium IV N=1 873 Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 Placebo Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 Placebo Karboplatina (C) AUC 6 Stratification variables Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 GOG performance status stage/debulking status Bevacizumab 15 mg/kg Bev = bevacizumab R A N D O M I Z A C E 1:1:1 Bev 15 mg/kg Rameno I II III 15 měsíců Burger, et al. ASCO 2010
Pacientky ve studii GOG-0218 měly pokročilý nádor vaječníků Histologicky potvrzený epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo peritonea Po operaci s maximálním debulkingem: stádium III optimální (makroskopické reziduum 1 cm) nebo suboptimální (>1 cm), nebo stádium IV bez předchozí chemoterapie 1 12 týdnů po operaci GOG PS 0 2 Bez anamnézy významných cévních příhod bez známe střevní obstrukce vyžadující parenterální podporu Písemný informovaný souhlas Burger, et al. ASCO 2010
Vstupní charakteristiky byly mezi rameny dobře vyvážené Charakteristika, % Rameno I CP (n=625) Rameno II CP + Bev (n=625) Rameno III CP + Bev Bev (n=623) Střední věk, roky, (rozptyl) 60 (25 86) 60 (24 88) 60 (22 89) GOG PS 0/1/2, % 50/44/7 50/43/6 49/43/8 Stádium III optimální (makroskopicky) III suboptimální IV 35 41 25 33 41 26 35 39 27 Histologie Serózní Endometrioidní Světlebuněčný Mucinózní 87 3 2 1 84 2 4 <1 84 4 3 1 Grade, % 1/2/3* Nespecifikován, chybí *Grade 3 zahrnuje všechny světlebuněčné nádory 5/15/66 14 4/12/70 14 3/15/69 14 Vzhledem k zaokrouhlení a kategorizaci nemusí být součty rovny 100 % Burger, et al. ASCO 2010
V rameni se samotnou chemoterapií ukončilo léčbu pro progresi více nemocných 11 Arm I Arm II Arm III Charakteristika CP (n=625) CP + Bev (n=625) CP + Bev fi Bev (n=623) Střední počet cyklů Bev/placebo (rozptyl) 11 (0 22 * ) 12 (0 22 * ) 14 (0 21) V době analýzy dosud léčeno, n (%) 86 (14) 82 (13) 117 (19) Léčba dokončena dle protokolu, n (%) 100 (16) 104 (17) 148 (24) Léčba ukončena, n (%) Progrese 299 (48) 264 (42) 164 (26) Nežádoucí příhody 69 (11) 86 (14) 94 (15) v cyklu 1 6 57 (9) 73 (12) 59 (9) v cyklu 7 12 (2) 13 (2) 35 (6) Úmrtí 8 (1) 7 (1) 13 (2) Odmítnutí pacientkou 44 (7) 55 (9) 50 (8) Jiné důvody 19 (3) 27 (4) 37 (6) * V každém rameni dostala jedna nemocná Bev/placebo v cyklu 1 Vzhledem k zaokrouhlení a kategorizaci nemusí být součty rovny 100 % Burger, et al. ASCO 2010
Významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při pokračující léčbě bevacizumabem v porovnání se samotnou chemoterapií 1,0 Rameno I CP (n=625) II CP + BEV (n=625) Rameno III CP + Bev Bev (n=623) Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,8 0,6 0,4 0,2 0 *hraniční hodnota p = 0,0116 Chemo (Rameno I) + Bev (Rameno II) Nemocné s příhodou, n (%) 423 (67,7) 418 (66,9) Medián PFS (měsíce) 10,3 11,2 HR, stratifikovaná nalýza (95% CI) + Bev pokračující Bev (Rameno III) 0 12 24 36 Doba (měsíce) 0,908 (0,759 1,040) p (jednostranný log rank) 0,080* 360 (57,8) 14,1 0,717 (0,625 0,824) <0,0001* Burger, et al. ASCO 2010
Regulatorní analýza s cenzurou nemocných s progresí dle CA-125 Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Chemo (Rameno I) I CP (n=625) III CP + Bev Bev (n=623) Nemocné s příhodou, n (%) 339 (54,2) 255 (40,9) Medián PFS (měsíce) 12,0 18,0 HR, stratifikovaná analýza (95% CI) 0,645 (0,551 0,756) p (jednostranný log rank) <0,0001* Cenzura pro CA-125 (%) 20 29 0 0 12 24 36 *hraniční hodnota p = 0,0116 + Bev pokračující Bev (Rameno III) Doba (měsíce) Roche, Data on file Burger, et al. ASCO 2010
Benefit PFS při pokračující léčbě bevacizumabem byl pozorován ve všech podskupinách nemocných II vs I III vs I n HR n HR Stádium III optimální 423 0,780 434 0,618 Experimentální rameno je lepší Kontrolní rameno je lepší III suboptimální 510 0,981 496 0,763 IV 317 0,923 318 0,698 Histologie Serózní 106 6 0,913 1068 0,701 Jiný 184 0,893 180 0,713 Grade 1/2 232 1,039 235 0,578 3 847 0,891 842 0,700 GOG performance status 0 626 0,877 616 0,710 1/2 624 0,961 632 0,690 Věk, roky <60 616 0,976 630 0,680 60 69 414 0,892 408 0,763 70 220 0,841 210 0,678 Modře porovnání ramene II vs rameno I Žlutě porovnání ramene III vs rameno 0.33 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 Poměr rizik Burger, et al. ASCO 2010
Data o celkovém přežití ve studii GOG-0218 OS jsou předběžná Rameno I CP (n=625) Rameno II CP + Bev (n=625) Rameno III CP + Bev Bev (n=623) Úmrtí, n (%) 156 (25,0) 150 (24,0) 138 (22,2) Přežití 1 rok (%) 90,6 90,4 91,3 Do doby uzavření databáze zemřelo 24 % nemocných Burger, et al. ASCO 2010
Četnost nežádoucích příhod ve studii GOG-0218 je konsistentní s dříve publikovanými daty pro bevacizumab Nežádoucí příhody, n (%) Rameno I CP (n=601) Rameno II CP + Bev (n=607) Rameno III CP + Bev Bev (n=608) GI příhody* (stupeň 2) 7 (1,2) 17 (2,8) 16 (2,6) Hypertenze (stupeň 2) 43 (7,2) 100 (16,5) 139 (22,9) Proteinurie (stupeň 3) 4 (0,7) 4 (0,7) 10 (1,6) Bolest (stupeň 2) 250 (41,7) 252 (41,5) 286 (47,1) Neutropenie (stupeň 4) 347 (57,7) 384 (63,3) 385 (63,3) Febrilní neutropenie 21 (3,5) 30 (4,9) 26 (4,3) Žilní tromboembolie 35 (5,8) 32 (5,3) 41 (6,7) Arteriální tromboembolie 5 (0,8) 4 (0,7) 4 (0,7) Krvácení v CNS 0 0 2 (0,3) Krvácení mimo CNS (stupeň 3) 5 (0,8) 8 (1,3) 13 (2,1) Syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie *Perforace, píštěle, nekróza, netěsnost; p<0,05 0 1 (0,2) 1 (0,2) Burger, et al. ASCO 2010
Dlouhodobá monoterapie bevacizumabem byla snášena dobře 17 Vybrané nežádoucí příhody, n Rameno I CP Rameno II CP + Bev rameno III CP + Bev fi Bev Nemocné, n (n=601) (n=483) (n=607) (n=457) (n=608) (n=464) Cykly, n 2906 4059 2911 4204 2891 4677 Fáze léčby * Cycles 2 6 Cycles 7 22 Cycles 2 6 Cycles 7 22 Cycles 2 6 Cycles 7 22 GI příhody (stupeň 2) 6 1 16 1 15 1 Hypertenze (stupeň 3) 21 22 64 36 60 79 Proteinurie (stupeň 3) 2 2 4 0 0 10 Bolest (stupeň 3) 127 123 117 135 112 174 Neutropenie (stupeň 4) 345 2 382 2 385 0 Febrilní neutropenie 21 0 30 0 26 0 Žilní tromboembolie 26 9 27 5 27 14 Arteriální tromboembolie 4 1 1 3 3 1 Komplikace hojení 11 6 14 8 13 5 Krvácení v CNS 0 0 0 0 0 2 Krvácení mimo CNS (stupeň 3) 3 2 8 0 10 3 Syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie 0 0 1 0 0 1 * S projevy do 30 dnů od poslední léčby; Perforace, píštěle, nekróza, netěsnost Burger, et al. ESMO 2010
Závěry Studie GOG-0218 splnila primární cíl prodloužení přežití bez progrese (PFS) při úvodní léčbě pokročilého karcinomu vaječníků PFS při léčbě CP + bevacizumab fi pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců (rameno III) bylo statisticky významně lepší než při samotné chemoterapii CP (rameno I) Léčba byla dobře snášena, profil bezpečnosti bevacizumabu byl podobný jak u jiných typů nádorů Režim CP + bevacizumab fi pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců by měl být považován za standard léčby pokročilého karcinomu vaječníků
Děkuji Bradley.monk@chw.edu