Cytosorb v terapii jaterního selhání Pavlík P. CKTCH Brno
Použití na CKTCH (od 8/2016) n = 40, podání = 60 Profylakticky během ECC studie (n = 14) SIRS/vasoplegie po OTS/VAD/ECMO (5) SIRS/vasoplegie po OTS (3) LVAD implantace + ECMO (1) ECMO u kardiogenního šoku + rhabdomyolýza (2) Jaterní selhání/selhání štěpu po OTJ (11) Pooperační SIRS/sepse pozdní (6)
Použití na CKTCH (od 8/2016) n = 37, podání = 56 Profylakticky během ECC studie (n = 14) SIRS/vasoplegie po OTS/VAD/ECMO (5) 0% mortalita SIRS/vasoplegie po OTS (3) - mortalita (2) 66%, z toho humor. rejekce (1) 20 dní po OTS LVAD implantace (1) 100% mortalita Jaterní selhání/selhání štěpu po OTJ (11) Pooperační SIRS/sepse pozdní (5) 100% mortalita Celkem zemřelo 11 pac.
Nerovnováha prozánětlivých/protizánětlivých dějů v průběhu systémového zánětu Excesivní zánět Orgánové poškození a dysfunkce imunosuprese/paralýza a infekční komplikace Kumpf O, Schumann RR, J Innate Immun. 2010;2(5):381-94.
Source: Konrad Reinhart et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:609-634
Pro- a protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny Protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny : TNF, IL-1, IL6, M- CSF : Aktivují imunitní buňky a přitahují je do ložiska infekce po invazi patogenem, zajišťují lepší perfúzi postižené tkáně. Protizánětlivé cytokiny: IL-4, IL-10 : Zajištují, aby zánětem oslabené aktivované imunokompetentní buňky byly deaktivovány a ze tkání odstraněny po eradikaci patogena. 6
Anti-cytokine trials 7
Studie v terapii sepse Method TNF- - AK (MONARC, RHAMSES) Result Negative Immunoglobulin (SBIT), Negative Antibody against IL-1r, Negative AT III, (Kybersept trial) primary study goal Negative AT III (Kybersept trial) no Heparin APC (PROWESS), primary study goal Negative Negative ENHANCE (Xigris Oct. 2012 withdrawn from the market) Negative Hydrocortisone (Corticus), primary study goal Negative New study with Hydrocortisone (HYPRESS) for patient with severe Sepsis Negative Selene in severe Sepsis Negative Source: CytoSorbents 04/2015
Extracorporeal Renal Replacement Therapies in the treatment of sepsis Quelle : 2015_Forni LG, Ricci Z, Ronco C_Extracorporeal renal replacement therapies in the treatment of sepsis - where are we_semin Nephrol.;35(1)55-63.
Three categories of solutes for removal in CRRT Deplece tekutin + chemických látek Dosažitelná konvekcí i difuzí. ALE: s určitými rozdíly Large Middle CONVECTION Small DIFFUSION 10
Three categories of solutes for removal in CRRT Deplece tekutin + chemických látek Molekulární hmotnost substancí/toxinů, eliminovatelných adsorpcí ADSORPTION 11
Attack points CytoSorb Toraymyxin Source: Konrad Reinhart et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:609-634 Optimal endotoxin elimination should be early in the course of sepsis, which is challenging
Adsorber performance - size selektivita Myoglobin Bilirubin IL-18 No elimination of immunoglobulins: IgG: 150 KD IgM: 971 KD IgE: 198 KD IgA: Monomer: 160 KD Dimer: 385 KD IgD: 172 KD IL-8 MIP-1α IL-1a TNF-α Monomer IFN-γ Monomer IL-1Ra MCP-1 IL-13 IL-10 G-CSF IL-4 HMGB1 TGF-β IL-6 sfas Ligand stnfr MCP-1(Glycosylated) IFN-γ dimer TNF-α Trimer Free Hemoglobin Albumin 0 10 20 30 40 50 60 70 kda CytoSorb Dialysis
Odstraňování středně velkých molekul Volný Hemoglobin, 35 kd Myoglobin, 17 kd Bilirubin, 8 kd
Velká aktivní plocha (45 000 m2) Vysoký stupeň bio- a hematokompatibility Bez aktivace koagulačního a komplementového systému Neodstraňuje: Fibrinogen (340 KD) Coagulation inhibitors AT III / Prot. C (65 KD / 62 KD) Bez významnější deplece albuminu (64 KD) Minimální ovlivnění počtu trombocytů Rychlost deplece závislá na koncentračním spádu (auto-regulace)
Jednoduché použití Perfuze celé krve (bez separace plazmy) Kompatibilní s běžnými přístroji na kontinuální eliminace, mimotělním oběhem Možnost použití během hemoperfuze, ECC nebo v kombinaci s jakýmkoliv CRRT filtrem Antikoagulace vedená obvyklým způsobem (heparín nebo citrát) Bez potřeby dalšího okruhu nebo přístroje
Evidence účinnosti
U kterých pacientů hyperinflamační stavy Infekce: Sepse a septický šok Non-infekční etiologie: SIRS u traumatu polytrauma Velká chirurgie / kardiochirurgie Těžká akutní pankreatitida Popáleniny / inhalační trauma Ostatní systémové zánětlivé syndromy Hepatální selhání s MOF a encefalopatií
Experimentální data
Klinická data
Efekt adsorpce cytokinů na rozvoj SIRS po kardiochirurgickém výkonu na aortě a srdci Cíl studie: Testování hypotézy, že adsorpce cytokínů v průběhu mimotělního oběhu ovlivní laboratorní a klinické projevy syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) po komplexním kardiochirurgickém výkonu na srdci a aortě. Podpora vnitřním grantem CKTCH
Metody Typ : otevřená, randomizovaná, N 32 (18 kontrola, 14 Cytosorb), Čas provedení: září 2015 srpen 2016; Výkony: Rossova operace (70%), Ao. Homografts(12%) Intervence: Cytokine Adsorber Cytosorb v průběhu ECC > 3 hod. Prim. endpoints: Procalcitonin, C-Reactive protein, Klinické známky SIRS, Sec. endpoints: Krevní ztráty, Orgánové dysfunkce, M A E (IM, CMP, mortalita).
Leu Results 18 16 p < 0,047 Leukocytes x 10 9 /L 1,8 1,6 Lymphocytes (Diff) p < 0,042 14 1,4 12 1,2 10 8 Control Cytosorb 1 0,8 Control Cytosorb 6 0,6 4 0,4 2 0,2 0 preop postop 1. day 2. day 3. day 0 preop postop 1. day 2. day 3. day
Lab. Results μg/l 1,2 1 p < 0,029 Procalcitonin p < 0,049 mg/l 180 160 140 CRP p < 0,037 0,8 0,6 0,4 Control Cytosorb 120 100 80 60 P 0,047 Control Cytosorb 0,2 40 20 0 preop postop 1. day 2. day 0 preop postop 1. day 2. day 3. day
Hodnocení výsledků: Intraoperační adsorpce cytokínů vede k poklesu některých laboratorních projevů SIRS po komplexním kardiochirurgickém výkonu na srdci a aortě v ECC. Nebyly zaznamenány závažné vedlejší účinky. Klinický význam pozorovaných laboratorních změn by měl být objasněn probíhajícími multicentrickými studiemi.
Použití na CKTCH n = 40 (resp 26), podání = 60 (resp 46) Profylakticky během ECC studie (n = 14) SIRS/vasoplegie po OTS/VAD/ECMO (5) 0% mortalita SIRS/vasoplegie po OTS (3) - mortalita (2) 66%, z toho humor. rejekce (1) 20 dní po OTS LVAD implantace (1) 100% mortalita ECMO u kardiogenního šoku + rhabdomyolýza (2) 50 % mort Jaterní selhání/selhání štěpu po OTJ (11) - zemřeli (4) Pooperační SIRS/sepse pozdní (6) 80% mortalita Celkem zemřelo 12 pac.
PSFA Prometheus Separace plasmy - přímá adsorpce - high-fluxová dialýza Bilirubín Amoniak Žlučové kyseliny Hydrofóbní aminokyseliny Kreatinin, Urea Korekce encefalopatie
Použití na CKTCH jaterní selhání n = 11, podání = 29 Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkal se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb
Použití na CKTCH jaterní selhání Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkala se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb
Použití na CKTCH jaterní selhání Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkala se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb
Závěr 1 - vhodní pacienti: Hemoadsorbce vhodná u pacientů v hyperinflamačním stavu (SIRS) - s výraznou oběhovou nestabilitou (zjm. refrakterní vasoplegií) - MOF (indikace CRRT) Jaterní selhání s hyperbilirubinemií, hyperamoniémií, jaterní encefalopatií, klinické výsledky srovnatelné s PSFA Prometheus Ostatní indikace (rhabdomyolýza, intoxikace )
Závěr 2 podmínky použití: Zahájení terapie v časných fázích Respektovat časové omezení kapsle Cytosorb na maximálně 24 hod. (12 hod. u vybraných pacientů) Adjuvantní terapie k ostatním terapeutickým intervencím (korekce volemie, podpora oběhu, eradikace příčiny sepse, ATB )
ĚKUJI