Cytosorb v perioperační péči. Petr Pavlík CKTCH Brno

Transkript

1 Cytosorb v perioperační péči Petr Pavlík CKTCH Brno

2 SIRS, infekce, sepse, těžká sepse, septický šok trauma bacteria burn infection fungi parasites sepsis severe sepsis septic shock SIRS intoxication hemorrhage acute pancreatitis virusus other nach Bone RC et al., Chest Jun;101(6):

3 Nerovnováha prozánětlivých/protizánětlivých dějů v průběhu systémového zánětu Excesivní zánět Orgánové poškození a dysfunkce imunosuprese/paralýza a infekční komplikace Kumpf O, Schumann RR, J Innate Immun. 2010;2(5):

4 Source: Konrad Reinhart et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:

5 Pro- a protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny Protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny : TNF, IL-1, IL6, M-CSF : Aktivují imunitní buňky a přitahují je do ložiska infekce po invazi patogenem, zajišťují lepší perfúzi postižené tkáně. Protizánětlivé cytokiny: IL-4, IL-10 : Zajištují, aby zánětem oslabené aktivované imunokompetentní buňky byly deaktivovány a ze tkání odstraněny po eradikaci patogena. 5

6 Pro- a protizánětlivé cytokiny Mediátory zánětu Pro-inflammatory Anti-inflammatory 6

7 IL-1 and IL-6 are versatile cytokines 7

8 Místa produkce cytokinů. From THE CYTOKINESTORM DURING SEPSIS von Jean-Marc Cavaillon 8

9 Cytokine Storm Causes Direct Organ Injury Cytokine Storm Clotting Renal Failure Shock Lung Injury Cell Death Immune Paralysis Inflammation, Organ Failure and Infection 9

10 Hladiny cytokinů, závažnost onemocnění a mortalitou. Kellum et al. Arch. Intern. Med Aug , 167,

11 Is the cytokine pattern associated with disease severity and survival? IL-6 Plasma Levels Rodriguez-Gaspar et al. Cytokine 2001, 15,

12 !!! Cytokiny představují základní regulátory imunitních dějů - zásah do zánětlivé kaskády může mít závažné následky!!! 12

13 Anti-cytokine trials 13

14 Studie v terapii sepse Method Result TNF- - AK (MONARC, RHAMSES) Negative Immunoglobulin (SBIT), Negative Antibody against IL-1r, Negative AT III, (Kybersept trial) primary study goal Negative AT III (Kybersept trial) no Heparin APC (PROWESS), primary study goal Negative Negative ENHANCE (Xigris Oct withdrawn from the market) Negative Hydrocortisone (Corticus), primary study goal Negative New study with Hydrocortisone (HYPRESS) for patient with severe Sepsis Negative Selene in severe Sepsis Negative Source: CytoSorbents 04/2015

15 Léčba cytokinové bouře Zlatý grál Redukce intenzity cytokinové bouře je v centru snah farmakologických firem již po několik desetiletí. o Schopnost některých farmak nebo procesů snížit hladinu nebo účinnost jediného cytokinu v terapii selhává. o Tyto strategie pomíjejí obrovskou redundanci imunitních dějů. o V současnosti neexistuje lék nebo proces, který by zásahem na úrovni cytokinů, nevedl současně k navození stavu významné imunosuprese. 15

16 Souhrn: role cytokinů v průběhu zánětu a infekce Cytokiny jsou elementární a esenciální regulátory imunitních dějů V průběhu normálně probíhající lokální infekce, jsou prozánětlivé a protizánětlivé cytokiny v rovnováze, což představuje základní předpoklad pro efektivní eradikaci patogena z místa infekce, ale současně i včasné vyhasnutí zánětlivé reakce Když je rovnováha narušena, rozvíjí se hyperinflamační nebo imunosupresivní stav. Buď se nepodaří adekvátně odstranit patogena nebo imunitní děje probíhají nadále i bez přítomnosti vyvolávajícího agens. Zevní zásah do této rovnováhy může být přínosný, ale může mít také závažné negativní důsledky probíhají další klinické studie. 16

17 Extracorporeal Renal Replacement Therapies in the treatment of sepsis Quelle : 2015_Forni LG, Ricci Z, Ronco C_Extracorporeal renal replacement therapies in the treatment of sepsis - where are we_semin Nephrol.;35(1)55-63.

18 Three categories of solutes for removal in CRRT Deplece tekutin + chemických látek Dosažitelná konvekcí i difuzí. ALE: s určitými rozdíly Large Middle CONVECTION Small DIFFUSION 18

19 Three categories of solutes for removal in CRRT Deplece tekutin + chemických látek Molekulární hmotnost substancí/toxinů, eliminovatelných adsorpcí ADSORPTION 19

20 Attack points CytoSorb Toraymyxin Source: Konrad Reinhart et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25: Optimal endotoxin elimination should be early in the course of sepsis, which is challenging

21 Adsorber performance - size selektivita Myoglobin Bilirubin IL-18 No elimination of immunoglobulins: IgG: 150 KD IgM: 971 KD IgE: 198 KD IgA: Monomer: 160 KD Dimer: 385 KD IgD: 172 KD IL-8 MIP-1α IL-1a TNF-α Monomer IFN-γ Monomer IL-1Ra MCP-1 IL-13 IL-10 G-CSF IL-4 HMGB1 TGF-β IL-6 sfas Ligand stnfr MCP-1(Glycosylated) IFN-γ dimer TNF-α Trimer Free Hemoglobin Albumin kda CytoSorb Dialysis

22 Odstraňování středně velkých molekul Volný Hemoglobin, 35 kd Myoglobin, 17 kd Bilirubin, 8 kd

23 CytoSorb a zánětlivá reakce Zánětlivé cytokiny (orgánové selhání) & další působky Protizánětlivé cytokiny & znovunastolení imunokompetence Bakteriální toxiny Obnovuje proper leukocyte trafficking, tím snižuje stupeň orgánového poškození MAP Zlepšení makrohemodynamických poměrů Redukce intenzity kapilárního leaku

24 cytokinetický model - J. Kellum Extravascular Low gradient High gradient Intravascular The restoration of the CYTOKINE (+) concentration gradient between intra- and extravascular space allows a more targeted fighting of the focus. Source: Rimmelé T, Kellum JA, Anesthesiology Jun;116(6):

25 Velká aktivní plocha ( m2) Vysoký stupeň bio- a hematokompatibility Bez aktivace koagulačního a komplementového systému Neodstraňuje: Fibrinogen (340 KD) Coagulation inhibitors AT III / Prot. C (65 KD / 62 KD) Bez významnější deplece albuminu (64 KD) Minimální ovlivnění počtu trombocytů Rychlost deplece závislá na koncentračním spádu (auto-regulace)

26 Jednoduché použití Perfuze celé krve (bez separace plazmy) Kompatibilní s běžnými přístroji na kontinuální eliminace, mimotělním oběhem Možnost použití během hemoperfuze, ECC nebo v kombinaci s jakýmkoliv CRRT filtrem Antikoagulace vedená obvyklým způsobem (heparín nebo citrát) Bez potřeby dalšího okruhu nebo přístroje

27 Evidence účinnosti

28 Praktická doporučení hyperinflam -mation / sepsis Standard therapy recovery NA need > 0,3µg/kg/min No stabilization of circulation and second organ dysfunction present State / situation < hrs. PCT > 3ng/ml IL 6 > 500 pg/ml adjuvant therapy with CytoSorb No sufficient stabilization after 24 hrs. => 2. (3.) adsorber needed Sufficient stabilization after 24 hrs. In rare cases with myoglobin and bilirubin (plateau after initial improvement) => adsorberreplacement after 8-12 hrs.

29 U kterých pacientů hyperinflamační stavy Infekce: Sepse a septický šok Non-infekční etiologie: SIRS u traumatu polytrauma Velká chirurgie / kardiochirurgie Těžká akutní pankreatitida Popáleniny / inhalační trauma Ostatní systémové zánětlivé syndromy Hepatální selhání s MOF a encefalopatií

30

31 Experimentální data

32 Klinická data

33 Publicly available information - website 33

34 Časná proti pozdní terapii (14 patients) CONCLUSIONS The authors observed a pronounced reduction in catecholamine dosages and blood lactate values during CytoSorb therapy in these critically ill patients The patients in whom therapy was started early (<24 hours after diagnosis) showed a significantly higher survival rate than patients with a delay in the start of therapy These observations show that a preferably early start of CytoSorb therapy not later than 24 hours after diagnosis of severe sepsis / septic shock, could have a favorable effect on the probability of survival

35

36

37

38

39

40

41

42 Cardiac surgery - which patient

43 Cardiac surgery postop which patient / when to start 24 ardiac surgery: ostoperative use Basic prerequisites nset o or ongoing acute systemic hyperin ammation Standard therapy established and optimized latelets l, no NR order n case o sepsis, yto orb is to be employed as ad unctive, not as causative therapy Treatment duration and indication for exchange of adsorber depend on the clinical course, ma imum treatment time per adsorber hours Continuous treatment is recommended over intermittent one ypical blood o rate 0 00 ml min nticoagulation ith heparin or citrate, a o 0 0 sec is su cient or CytoSorb With stand-alone mode heparin anticoagulation only Contraindications for extracorporeal blood circuits apply Early start of therapy: Rather avoid than treat organ failure. siehe Aufbauschema Seite xx

44 Databáze Cytosorbens 3/2017

45

46 Efekt adsorpce cytokinů na rozvoj SIRS po kardiochirurgickém výkonu na aortě a srdci Cíl studie: Testování hypotézy, že adsorpce cytokínů v průběhu mimotělního oběhu ovlivní laboratorní a klinické projevy syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) po komplexním kardiochirurgickém výkonu na srdci a aortě. Podpora vnitřním grantem CKTCH

47 Metody Typ : otevřená, randomizovaná, N 32 (18 kontrola), Čas provedení: září 2015 srpen 2016; Výkony: Rossova operace (70%), Ao. Homografts(12%) Intervence: Cytokine Adsorber Cytosorb v průběhu ECC > 3 hod. Prim. endpoints: Procalcitonin, C-Reactive protein, Klinické známky SIRS, Sec. endpoints: Krevní ztráty, Orgánové dysfunkce, M A E (IM, CMP, mortalita).

48 Demographics CYTOSO RB N 14 CONTR OL N 18 P- value Age 42 ± 8 39 ± 9 0,873 BMI 30 ± 5 28 ± 7 0,698 ES II. CP B 3,7 ± 2,4 2, 9 ± 1,2 0, ± ± 10 0,798

49 Leu Results Leukocytes p < 0,047 x 10 9 /L 1,8 1,6 Lymphocytes (Diff) p < 0, ,4 12 1, Control Cytosorb 1 0,8 Control Cytosorb 6 0,6 4 0,4 2 0,2 0 preop postop 1. day 2. day 3. day 0 preop postop 1. day 2. day 3. day

50 Lab. Results μg/l 1,2 1 Procalcitonin p < 0,029 p < 0,049 mg/l CRP p < 0,037 0,8 0,6 0,4 Control Cytosorb P 0,047 Control Cytosorb 0, preop postop 1. day 2. day 0 preop postop 1. day 2. day 3. day

51 Klinické nálezy Mediastinal drain. (ml) Cytosorb N 14 Control N ± ± 240 Organ dysfunctions (AKI) MAE 1 (stroke) Hosp. (days) 10,3 ± 1, 6 9,4 ± 2,1

52 Hodnocení výsledků: Intraoperační adsorpce cytokínů vede k poklesu některých laboratorních projevů SIRS po komplexním kardiochirurgickém výkonu na srdci a aortě v ECC. Nebyly zaznamenány závažné vedlejší účinky. Klinický význam pozorovaných laboratorních změn by měl být objasněn probíhajícími multicentrickými studiemi.

53 Použití na CKTCH n = 37 (resp 23), podání = 56 (resp 42) Profylakticky během ECC studie (n = 14) SIRS/vasoplegie po OTS/VAD/ECMO (5) 0% mortalita SIRS/vasoplegie po OTS (3) - mortalita (2) 66%, z toho humor. rejekce (1) 20 dní po OTS LVAD implantace (1) 100% mortalita Jaterní selhání/selhání štěpu po OTJ (11) - zemřeli (4) Pooperační SIRS/sepse pozdní (5) 100% mortalita Celkem zemřelo 11 pac.

54 Použití na CKTCH jaterní selhání n = 11, podání = 29 Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkala se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb

55 Použití na CKTCH jaterní selhání Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkala se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb

56 Použití na CKTCH jaterní selhání Jaterní selhání s MOF (n = 7) - 4x bridge k OTJ (u jedné pacientky i po OTJ, reotj) - 1x recovery - 1x v septickém kontextu s plícními abscesy exitus - 1x fulminantní průběh, nedočkala se dárce - exitus Selhání štěpu po OTJ (n = 5) - 2x exitus Nejvíce použití u jednoho pacienta 6x, u jedné pacientky (reotj) 2x Prometheus, 3x Cytosorb

57

58 Závěr 1: Hemoadsorbce vhodná u pacientů v hyperinflamačním stavu (SIRS) - s výraznou oběhovou nestabilitou (zjm. refrakterní vasoplegií) - MOF (indikace CRRT) Jaterní selhání s hyperbilirubinemií, hyperamoniémií, jaterní encefalopatií, se zdá jako velmi vhodné Ostatní indikace (rhabdomyolýza, intoxikace )

59 Závěr 2: Zahájení terapie v časných fázích (do? hod) Respektovat časové omezení kapsle Cytosorb na maximálně 24 hod. (12 hod. u vybraných pacientů) Adjuvantní terapie k ostatním terapeutickým intervencím (korekce volemie, podpora oběhu, eradikace příčiny sepse, ATB )

60 ĚKUJI