Léãba pacientû s monogenním diabetem

Léãba pacientû s monogenním diabetem MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. lékafiské fakulty UK a FN Motol, Praha Souhrn Průhová Š.. Remedia 2011; 21: 34 39. Monogenní diabetes představuje zvláštní formu diabetu mellitu, jež je způsobena heterozygotním nosičstvím mutace v jednom genu a vyskytuje se u přibližně 2 % diabetických pacientů. Nejčastěji se setkáváme s glukokinázovým diabetem a HNF diabetem. Pacienti s glukokinázovým diabetem mají trvalou mírnou hyperglykemii, kterou ve většině případů není nutné léčit a která se vyskytuje v rodině v několika generacích. HNF diabetes je typický dědičností závažnějších forem diabetu, s velkým rizikem chronických diabetických komplikací a nutností farmakologické léčby. Léky první volby jsou deriváty sulfonylurey, ty mohou pomoci obejít genetický defekt v β-buňce a udržet pacienta dobře kompenzovaného a tím zpomalit rozvoj diabetických komplikací. Vzácně se setkáváme s pacienty s novorozeneckým diabetem a diabetem způsobeným mutací v genu pro inzulin. I v těchto případech lze optimalizovat léčbu podle výsledku genetického vyšetření. Klíčová slova: monogenní diabetes HNF diabetes MODY glukokinázový diabetes. Summary Pruhova S. Treatment for patients with monogenic diabetes. Remedia 2011; 21: 34 39. Monogenic diabetes is a distinct form of diabetes mellitus occurring in approximately 2% of diabetic patients. It is caused by a heterozygous mutation in a single gene. The most common types of monogenic diabetes are glucokinase diabetes and HNF diabetes. Patients with glucokinase diabetes have persistent mild hyperglycemia in the family through several generations. In most cases there is no need for the treatment. HNF diabetes is typically hereditary and is characterized by more serious forms, a high risk of diabetic complications, and the need for pharmacological treatment. The first-line treatment are sulphonylurea derivates which are able to bypass the genetic defect in the beta cell, and therefore keep the patient well compensated in an attempt to slow down the development of diabetic complications. Reports of patients with neonatal diabetes or monogenic diabetes caused by mutations in the insulin gene are rare. Also in these cases the treatment can be optimized based on genetic testing results. Key words: monogenic diabetes HNF diabetes - MODY glucokinase diabetes. Diabetes mellitus pfiedstavuje heterogenní skupinu onemocnûní s rozdílnou pfiíãinou, ale s podobn m prûbûhem. Oba nejbûïnûj í typy diabetu diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) mají genetick základ, ale na jejich vzniku se podílejí odchylky ve více genech spolu s vlivy prostfiedí. Jedná se tedy o tzv. polygenní onemocnûní. PfiibliÏnû 2 % diabetick ch pacientû trpí diabetem zpûsoben m odchylkou jen jediného genu, tedy monogennû podmínûn m diabetem [1]. Vût ina pfiípadû monogenního diabetu je zpûsobena mutacemi v genech regulujících funkci β-bunûk. Vzácnû mûïe diabetes vzniknout i díky mutaci vedoucí ve svém dûsledku k velmi tûïké inzulinové rezistenci nebo jako monogennû podmínûn autoimunitní diabetes mellitus. Velmi ãasto je monogenní diabetes zamûnûn za bûïné formy diabetu (T1DM nebo T2DM). Pfiitom správná diagnóza onemocnûní umoïní v bûr optimální terapie a terapeutické rozhodování je v mnoh ch aspektech odli né od bûïn ch doporuãení pro vût inové typy diabetu [2, 3]. V klinické praxi se setkáváme pfiedev ím se dvûma hlavními skupinami pacientû s monogenním diabetem. Jsou to pacienti s glukokinázov m diabetem a HNF (hepatocytární nukleární faktor) diabetem. Na základû klinického podezfiení je v ideálním pfiípadû pacientovi a jeho rodinû doporuãeno molekulárnû genetické vy etfiení vzorku DNA, pfii nûmï se stanoví, v jakém genu je nesena mutace, a následnû je urãena pfiesná genetická diagnóza diabetu. Od této diagnózy se poté odvíjejí léãebná doporuãení. Nejãastûj í typy monogenního diabetu jsou shrnuty v tab. 1. Glukokinázov diabetes (familiární mírná hyperglykemie, MODY2, GCK diabetes) Pro glukokinázov diabetes zpûsoben heterozygotním nosiãstvím mutace genu pro glukokinázu (GCK) je typická chronická mírná hyperglykemie od narození do stáfií, s minimální progresí bûhem Ïivota [1, 4]. Hyperglykemie pfii glukokinázovém diabetu vzniká na podkladû poru ení funkce enzymu glukokinázy, kter je senzorem β-bunûk pro glukózu. V dûsledku tohoto genetického defektu zahajují β-buàky sekreci inzulinu pfii vy í glykemii, neï je obvykl ch 5 mmol/l. Tento defekt je pfiítomen jiï intrauterinnû a zv enou glykemii nalaãno lze zachytit v kterémkoli vûku [2]. Osoby s mutací v genu pro glukokinázu jsou asymptomatické a ke zji tûní poruchy dochází vût inou náhodnû. Vûk pfii stanovení diagnózy závisí na prvním vy etfiení glykemie a v prûmûru se pohybuje kolem 25 let (± 17) [2, 4]. MÛÏe se v ak jednat i o záchyt mírné hyperglykemie v novorozeneckém nebo kojeneckém vûku. V âeské republice je glukokinázov diabetes nejãastûji diagnostikovanou formou monogenního diabetu [5, 6]. Následující projevy vedou k podezření na glukokinázový diabetes [7]: Hyperglykemie nalaãno je stejná a stabilní bûhem mûsícû aï let [8]. HbA 1c je typicky na horní hranici normy nebo ji lehce pfiekraãuje. Pfii ogtt (orální glukózov toleranãní test) je vzestup glykemie mezi 0. a 120. minutou mírn (typicky o ménû neï 3 mmol/l), i kdyï se doporuãuje vzhledem k variabilitû v ogtt nepovaïovat tuto hodnotu za absolutní pravidlo [8, 9]. Rodiãe mohou mít T2DM nebo b t bez diabetu. Pfii testování má jeden z rodiãû mírnû zv enou glykemii nalaãno v rozmezí 5,5 8,5 mmol/l, coï potvrzuje autozomálnû dominantní dûdiãnost [8]. Glukokinázový diabetes u dětí U dûtí pfiedstavuje glukokinázov diabetes více neï 50 % v ech pfiípadû náhodnû zachycené mírné hyperglykemie [10]. Jak jiï bylo zmínûno, mûïe b t zachycena v kterémkoli vûku vãetnû novorozeneckého období. Ke standardnímu vy etfiovacímu programu patfií rodinná anamnéza se stanovením glykemie nalaãno u obou rodiãû, dynamické zátûïové testy (ogtt, pfiípadnû ivgtt intravenózní glukózov toleranãní test), stanovení hladiny autoprotilátek (anti-gad, anti-ia2, pfiípadnû také pro- 34

tilátek proti zinkovému transportéru a inzulinu) a HbA 1c s cílem odli it pfiedev ím premanifestní fázi T1DM. Na základû klinického podezfiení je pak doporuãeno molekulárnû genetické vy etfiení, které potvrdí diagnózu monogenního diabetu. Dûti s glukokinázov m diabetem jsou vût inou sledovány v dûtské diabetologické poradnû s kaïdoroãní kontrolou glykemie, glykovaného hemoglobinu, hladiny lipidû a BMI. Îádná dietní ani léãebná opatfiení nejsou nutná [11]. Doporuãuje se zdrav Ïivotní styl, prevence obezity a zamezení konzumace nápojû s velk m náhl m pfiívodem sacharidû (typu cola) [12]. V pfiípadû, Ïe byla zahájena léãba mal mi dávkami inzulinu pfied stanovením genetické diagnózy, je moïné ji bez náhrady vysadit. Pokud jsou tyto dûti léãeny inzulinem, dochází k supresi vlastní tvorby inzulinu. To je patrnû dûvod, proã se u nich pfii léãbû inzulinem nevyskytují hypoglykemie [12]. Velmi vzácnû mûïe dojít k situaci, kdy mutace postihne obû alely glukokinázového genu. V tom pfiípadû se narodí dítû s tûïkou formou permanentního novorozeneckého diabetu s nutností celoïivotní léãby inzulinem [4]. V âechách jsme takov pfiípad zatím nezachytili. Těhotenství pacientek s glukokinázovým diabetem je ãasto prvním momentem, kdy se zjistí hyperglykemie. Díky aktivnímu screeningu glykemie je ance zachytit vût- inu tûhotn ch Ïen s GCK diabetem, které po celé dûtství a dospívání unikaly diagnóze. Mutace v genu pro GCK je nalezena cca u 1 4 % Ïen s gestaãním diabetem [13]. Identifikace GCK diabetu mezi pacientkami s gestaãním diabetem je dûle- Ïitá, neboè tyto pacientky mají jin prûbûh diabetu, a pfiedev ím nosiãství mutace samo o sobû ovlivàuje velikost plodu. Îeny s GCK diabetem mají v tûhotenství perzistující hyperglykemii nalaãno, mal vzestup glykemie pfii ogtt (o ménû neï 3 mmol/l) a pozitivní rodinnou anamnézu [13]. Zvlá - tû dûdiãn gestaãní diabetes v rodinû mûïe b t nápadn m vodítkem. Îeny s GCK diabetem jsou v prûbûhu tûhotenství ãasto léãeny inzulinem ke korekci hyperglykemie a ochranû plodu. Nicménû, jak bylo dokázáno, je to kombinace genotypu matky a dítûte, která rozhoduje o velikosti plodu, nikoli jen korekce glykemie [14]. Vlastní inzulin je pro vyvíjející se plod hlavním rûstov m faktorem, jenï ovlivàuje velikost plodu. Také proto mají novorozenci diabetick ch matek s nekorigovanou hyperglykemií v tûhotenství tendenci k makrosomii. Z toho vypl vá, Ïe by dûti matek s glukokinázov m diabetem mûly b t pfii narození makrosomické. Bylo skuteãnû dokázáno, Ïe jinak zdravé dûti, které se narodily matkám s GCK diabetem, jsou ve srovnání se sv mi pfiíbuzn mi prûmûrnû o 600 g tûï í [15, 16]. Jiná situace ale nastává, jestliïe dítû nese také mutaci v GCK genu. V tom pfiípadû má plod sníïené vnímání matefiské hyperglykemie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu, a nedojde tudíï ani k nadmûrnému rûstu plodu. Takové dûti se pak rodí s normální porodní hmotností i pfiesto, Ïe jejich matka mûla v tûhotenství neléãen gestaãní diabetes. MÛÏe také nastat situace, kdy zdravá normoglykemická matka nese plod s mutací v GCK genu. V takovém pfiípadû se dítû rodí s niï- í porodní hmotností v prûmûru o 520 g. Stejná moïnost mûïe nastat také tehdy, pokud je matka v tûhotenství léãena vysok mi dávkami inzulinu s korekcí glykemie do normálních aï nízk ch hodnot. Dítû se pak mûïe narodit s nízkou porodní hmotností [17]. Rozhodnutí o léãbû tûhotné Ïeny s gestaãním diabetem zpûsoben m mutací v GCK genu by tedy mûlo b t vïdy uãinûno na základû peãlivého sledování rûstu plodu. Inzulin by se mûl aplikovat pfiedev ím tehdy, hrozí-li dle ultrazvukového vy etfiení makrosomie plodu. Pokud je inzulin aplikován, doporuãují se plné dávky ke korekci glykemie. Po porodu je pak moïné léãbu inzulinem ihned ukonãit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykemii bez nutnosti dal í léãby. Glukokinázový diabetes v dospělosti a stáří Ve svém pfiirozeném prûbûhu pfiedstavuje glukokinázov diabetes neprogredující poruchu metabolismu projevující se mírnou hyperglykemií aï do stáfií a je nejãastûji zamûàován za T2DM. Pfii ogtt se nejãastûji setkáváme s hraniãní úrovní poruchy glukózové tolerance nebo tûsnû na hranici kritérií pro diabetes [8]. V této podobû zûstává prûbûh ogtt stabilní po mnoho let [9] s jen minimálním rizikem diabetick ch komplikací [16, 18, vlastní studie]. Pokud je pacient s pfiirozen m prûbûhem glukokinázového diabetu léãen, má glykemii nalaãno i hladinu glykosylovaného hemoglobinu prakticky stejnou jako bez léãby. Nejlep ím dûkazem je situace, kdy po zji - tûní genetické diagnózy pacientovi léãbu zkusmo vysadíme a po nûkolika mûsících i po roce zji Èujeme zcela totoïné v sled- Tab. 1 TYPY MONOGENNÍHO DIABETU VYCHÁZEJÍCÍ Z PORU ENÉ FUNKCE β-bunùk HNF diabetes glukokinázov novorozeneck novorozeneck DM diabetes transkripãních faktorû diabetes DM/MODY gen HNF-1α HNF-4α HNF-1β GCK INS KCNJ11 ABCC8 typick vûk pfii diagnóze < 25 let (40 let u pfiíbuzn ch) hyperglykemie < 6 mûsícû/ < 6 mûsícû od narození, < 25 let náhodn nález optimální léãba PAD (deriváty SU) inzulin bez léãby inzulin PAD (deriváty SU) ve vy í dávce rodinná anamnéza DM 2 3 generace rodinná mírná NDM spontánní/ vût inou spontánní mutace rodiãe zdrávi anamnéza hyperglykemie, MODY: T2DM, GD 2 3 generace DM klinické projevy sníïen zv ená renální cysty, HbA 1c 6 %, 20 % má 20 % má neurologické postiïení, renální práh, porodní malformace minimální riziko neurologické opoïdûní PMV, epilepsie pozitivní hmotnost, genitálu, dna diabetick ch postiïení glykosurie novorozenecké komplikací hypoglykemie upraveno podle [3] Shepherd, et al., 2008 T2DM diabetes mellitus 2. typu; PAD perorální atidiabetika; SU sulfonylurea; GD gestaãní diabetes; HbA 1c glykosylovan hemoglobin; NDM novorozeneck diabetes mellitus; PMV psychomotorick v voj 35

ky, jaké mûl pacient s vyuïitím pfiedchozí léãby (aè uï se jednalo o malé dávky inzulinu, nebo perorální antidiabetika). Na druhou stranu glukokinázov diabetes nepfiedstavuje Ïádnou ochranu pfied jin mi typy diabetu, ale ani zv ené riziko pro jejich vznik [19]. Obézní ãlovûk s glukokinázov m diabetem proto velmi snadno mûïe dospût do diabetu mellitu 2. typu s jeho typick mi projevy (inzulinová rezistence a dyslipidemie se zv enou hladinou triglyceridû). Stejnû tak u star ího pacienta, v jehoï rodinû se z jedné strany pfiená í gkukokinázov diabetes a z druhé strany klasick diabetes 2. typu, mûïe po mnoha letech neprogredující mírné hyperglykemie dojít ke zhor ení glykemií a k rozvoji diabetu mellitu 2. typu. V tûchto pfiípadech se pacienti musí léãit dle doporuãení pro léãbu pacientû s T2DM. Jejich cílová glykemie v ak bude stejná jako u glukokinázového diabetu, protoïe ani dietou, ani farmakoterapií se nesníïí glykemie nalaãno pod úroveà danou poruchou enzymu glukokinázy (s v jimkou pln ch substituãních dávek inzulinu, které zcela zablokují vlastní tvorbu) [7, 11]. Cílové hodnoty pro léčbu pacientů s glukokinázovým diabetem lze shrnout takto: glykemie nalaãno: 5 8 mmol/l, glykosylovan hemoglobin HbA 1c : 6 % IFCC. Aãkoli je zvlá tû hladina HbA 1c nad úrovní doporuãovanou ADA (Americká diabetologická asociace) i âds (âeská diabetologická spoleãnost) pro zahájení intenzivní léãby diabetika, u pacientû s glukokinázov m diabetem se jedná o bezpeãnou hranici nezvy ující riziko dlouhodob ch diabetick ch komplikací. Je v ak tfieba pacienty upozornit na zásady zdravého Ïivotního stylu a na nutnost udrïet optimální tûlesnou hmotnost s cílem pfiedejít rozvoji diabetu mellitu 2. typu. Metabolické známky přechodu glukokinázového diabetu do T2DM: glykemie nalaãno > 8 mmol/l, glykosylovan hemoglobin HbA 1c > 6 %, dyslipidemie, zv ená hladina triglyceridû, obezita. a u 72 pacientû s HNF-4α diabetem (zdroj www.lmg.cz). Jejich poãty v poslední dobû díky peãlivému v bûru rodin s pozitivní rodinnou anamnézou stoupají kaïd m dnem. Klinickou charakteristiku pacientů s HNF diabetem lze shrnout takto [7]: âasnû vznikající diabetes, kter není Ïivotnû závisl na inzulinu. Napfi. nevede ke ketoacidóze pfii vysazení inzulinu, mûïe b t dobfie kompenzován mal mi dávkami inzulinu, má detekovateln C-peptid pfii léãbû inzulinem pfii glykemii > 8 mmol/l mimo období iniciální remise (3 roky po manifestaci). Rodinná anamnéza diabetu. Diabetes mûïe b t léãen inzulinem a hodnocen jako T1DM, typicky je diagnostikován ve vûku do 40 let, nejãastûji do 25 let Ïivota. Hodnoty zji tûné pfii ogtt v ãasném stadiu vykazují velk vzestup glykemie, a to vy í neï 5 mmol/l [7, 8]. Nûktefií pacienti mohou mít glykemii nalaãno normální, a pfiitom ve 120. minutû se jasnû projeví diabetická kfiivka [8]. Chybûní známek autoimunity (negativní autoprotilátky anti-gad, anti-ia2, antiinzulinové protilátky). Pozitivní glykosurie pfii relativnû normální glykemii zpûsobená sníïen m renálním prahem pro glukózu (platí zvlá tû pro screening nediabetick ch pfiíbuzn ch pacientû s HNF-1α diabetem) [8]. DoloÏitelná senzitivita k derivátûm sulfonylurey (SU) vedoucí aï k hypoglykemii, navzdory patné kompenzaci diabetu pfied zahájením léãby deriváty SU [20, 21]. Navíc pouze u HNF-4α diabetu: tendence k novorozenecké makrosomii (pfiítomno u 56 % nositelû mutace), která mûïe b t provázena tranzientní novorozeneckou hypoglykemií (u 15 % nositelû mutace) [22]. Léčba pacientů s HNF diabetem Léãba pacientû s HNF diabetem nejlépe dokumentuje absolutní dûleïitost spolupráce nemocného s lékafiem a v bûr správné terapie. Dobfie spolupracující pacient mûïe b t dlouhodobû léãen perorálními antidiabetiky (deriváty SU) s mal m rizikem rozvoje chronick ch diabetick ch komplikací. Na druhou stranu Ïádná jiná forma diabetu nepfiiná í tak zásadnû rozdílné v sledky, pokud není u pacienta dostateãná adherence k léãbû. V takovém pfiípadû naopak dochází k extrémnû rychlému rozvoji chronick ch komplikací diabetu se v emi dûsledky, vãetnû v razného zkrácení délky Ïivota. Nespolupracující pacient díky absenci ketoacidózy dokáïe fungovat s hodnotami glykemie v raznû pfiekaãujícími hranici 20 mmol/l (zaznamenali jsme pfiípad dívky, jejíï prûmûrná denní glykemie byla 40 mmol/l pfii normálních parametrech acidobazické rovnováhy), coï má zásadní dopad na rychl rozvoj komplikací. Paradoxnû i takov pacient mûïe b t úspû nû léãen perorálními antidiabetiky jak dokazují napfi. kazuistiky [23, 24]. Pacienti s HNF diabetem mohou b t iniciálnû léãeni dietou [2]. Jedná se v ak o mladé osoby pfied klinickou manifestací diabetu napfi. pokud byla genetická diagnóza stanovena u dûtí a jsou pravidelnû sledovány. Bylo prokázáno, Ïe i dosud nediabetiãtí nositelé mutace (dûti a dospívající) mají ve srovnání se zdrav mi kontrolami sníïenou tvorbu inzulinu (deficit β-bunûk) a zv enou periferní inzulinovou senzitivitu. Nositelé mutace v HNF-1α genu mají navíc sníïen renální práh pro glukózu [25, 26]. Glykosurie se u nich proto objevuje i po bûïné zátûïi glukózou a mûïe slouïit jako screening HNF-1α diabetu u dûtí a dospívajících. V okamïiku vzestupu glykemií po jídle (napfi. pfii ogtt) nebo pfii zv ení hladin HbA 1c a celkovém zhor ení sledovan ch diabetick ch parametrû je nutná jiï farmakologická léãba [8]. U mlad ch osob s geneticky potvrzenou diagnózou se jednoznaãnû doporuãuje zahájit léãbu perorálními antidiabetiky (PAD), viz tab. 2. U osob iniciálnû léãen ch inzulinem se následnû doporuãuje zváïit zmûnu léãby také na perorální antidiabetika. Hlavním cílem terapie je vybrat pro pacienta takovou moïnost, která zajistí jeho motivaci k léãbû, spolupráci, a díky tomu nejlep í kompenzaci diabetu. HNF diabetes HNF diabetes pfii uïití moderní nomenklatury zahrnuje jednak HNF-1α diabetes (dfiíve MODY3 Maturity Onset Diabetes of the Young) zpûsoben heterozygotní mutací v genu pro hepatocytární nukleární faktor 1α a dále HNF-4α diabetes (dfiíve MODY1), kter vzniká na podkladû heterozygotního nosiãství mutace v genu pro HNF-4α [1]. Vedle glukokinázového diabetu jsou to nejãastûj í formy monogenního diabetu, se kter mi se mûïeme v ordinaci diabetologa setkat. V âeské republice máme k 31. 12. 2010 potvrzenu genetickou diagnózu u 115 pacientû s HNF-1α diabetem Tab. 2 PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA V LÉâBù HNF DIABETU vhodné léčivé látky deriváty sulfonylurey glibenklamid, tolbutamid, glipizid, gliquidon, gliklazid, glimepirid glinidy nateglinid, repaglinid nevhodné léčivé látky biguanidy metformin glitazony, thiazolidindiony troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon inhibitory α-glukosidázy akarbóza 36

JiÏ v roce 1997 bylo poprvé publikováno, Ïe pacienti s HNF-1α diabetem mají dobrou senzitivitu (hypersenzitivitu) k podávání derivátû sulfonylurey. V roce 1998 byla publikována studie ãítající 100 pacientû s HNF-1α diabetem, v níï tfietina osob byla léãena pouze dietou, druhá tfietina pacientû deriváty sulfonylurey a poslední tfietina inzulinem [2]. Mladí pacienti s HNF-1α diabetem byli od stanovení diagnózy léãeni v hradnû inzulinem na základû pfiedstavy, Ïe nejlep í kompenzace (s cílem oddálit chronické diabetické komplikace) je moïné dosáhnout pouze intenzifikovan m inzulinov m reïimem. Pacienti s HNF diabetem jsou unikátní právû v tom, Ïe léãbu PAD pouïívanou pfiednostnû u pacientû s T2DM lze ãasto s lep ím v sledkem pouïít u osob i dlouhodobû léãen ch inzulinem. Filozofie léãby vychází pfiímo z genetické podstaty onemocnûní: mutace v genech HNF-1α a HNF-4α, jejichï proteiny fungují v jádfie β-buàky jako transkripãní faktory, zásadním zpûsobem ovlivní fungování β-buàky. Nejvíce je v ak postiïena signalizaãní cesta. Je dokázáno, Ïe funkce K ATP kanálu (ATP senzitivní K + kanál) nesoucího na sobû receptor pro deriváty sulfonylurey (SUR1) i následná ãást vedoucí k uvolnûní inzulinu je zachována. Zdá se, Ïe deriváty sulfonylurey mají schopnost obejít v β-buàce blok v mechanismu spou tûní sekrece inzulinu zpûsoben vadn m fungováním HNF-1α nebo HNF-4α v jádfie. Aktivace kanálu K ATP vnûj í cestou (podáním derivátu SU) umoïní arteficiální depolarizaci membrány β-buàky vedoucí ve svém dûsledku aï ke spu - tûní sekrece inzulinu z inzulinov ch granul [20]. Dfiíve se hovofiilo dokonce o jakési hypersenzitivitû k derivátûm sulfonylurey prokázané na zvífiecích modelech [27]. V humánní medicínû se v ak jedná spí e o zachovalou dobrou citlivost, neboè není rozdíl v jejich metabolismu mezi pacienty s HNF-1α diabetem a zdrav mi kontrolami [20, 28]. Dnes jiï existuje mnoho dûkazû, Ïe pacienti s HNF diabetem mají poru eno uvolàování inzulinu z β-bunûk, zatímco citlivost k inzulinu je velmi dobrá [29]. JiÏ Pearson a kol. v roce 2003 [20] popsali Ïe pacienti s HNF diabetem mají pûtkrát lep- í reakci na gliklazid neï na metformin, a v znamnû se tak odli ují od pacientû s diabetem 2. typu. Sagen a kol. v roce 2005 prokázali, Ïe pacienti s HNF-1α diabetem mají sníïenou odpovûì na glukózu pfii ivgtt, av ak po podání tolbutamidu se jejich odpovûì v raznû zlep í [28]. Shepherdová v roce 2003 publikovala studii, ve které prokázala, Ïe je moïné úspû nû zahájit léãbu PAD u pacientû s HNF-1α diabetem i po mnoha letech inzulinoterapie (medián 20 let). V ichni pacienti byli schopni pfiejít na léãbu deriváty sulfonylurey bez rozvoje ketonurie nebo v razné hyperglykemie. Pouze v jednom pfiípadû (muï léãen inzulinem 35 let) do lo ke zhor ení HbA 1c a k návratu k léãbû inzulinem. V této studii byl vyuïit gliklazid v prûmûrné dávce 80 mg dennû (20 320 mg) [30]. V roce 2006 byla publikována studie porovnávající léãbu pacientû s HNF-1α diabetem pomocí glibenklamidu a nateglinidu [21]. Nateglinid a repaglinid pfiedstavují moderní perorální antidiabetika, která se vyznaãují rychl m nástupem úãinku a jeho krátk m trváním. Aãkoli nepatfií do skupiny derivátû sulfonylurey, mechanismus úãinku je podobn stimuluje K ATP kanál β-buàky jinou cestou neï deriváty SU. Hlavním cílem studie bylo posoudit vliv obou preparátû na v voj postprandiální hyperglykemie a bezpeãnost obou preparátû. Ukázalo se, Ïe nateglinid lépe zabrání vzestupu glykemie po jídle a vykazuje niï í riziko hypoglykemií [21]. Tento preparát je ideální pro zahájení léãby zvy ující se glykemie u mlad ch pacientû s HNF diabetem (dospívající, pfiípadnû dûti) a u osob s novû manifestovan m diabetem, kde detekujeme pfiedev ím vzestup glykemie po zátûïi. Ve zmínûné studii byl dospûl m pacientûm podáván nateglinid pfied jídlem v dávkování 30 mg/dávka [21]. Léčba dětských pacientů s HNF diabetem pfiinesla revoluci ve v bûru preparátû. Pfied rozvojem poznatkû o genetice diabetu byli dût tí a dospívající pacienti léãeni v hradnû inzulinem. PAD, dfiíve jednotnû kontraindikovaná u pacientû ve vûku do 18 let, zde mohou b t efektivnû a bezpeãnû vyuïívána. Musíme v ak mít na pamûti nutnost zaãínat velmi nízk mi dávkami (ãtvrtina zahajovací dávky u dospûl ch) a zvlá tû v poãátcích léãby bedlivû monitorovat hypoglykemie [12]. Je moïné vyuïít celé spektrum derivátû sulfonylurey nebo repaglinid (viz tab. 2). Právû repaglinid se v bornû hodí k iniciální léãbû na pokrytí postprandiální hyperglykemie. Doporuãuje se zaãít dávkou 0,5 2 mg pfied kaïd m hlavním jídlem. V okamïiku, kdy repaglinid ke kontrole glykemie nestaãí nebo se objevují ranní hyperglykemie, je moïné zvolit nûkter z dlouhodobûji pûsobících preparátû (napfi. gliklazid) podávan 1 2krát dennû [12]. Urãitou obavu pfii dlouhodobé léãbû deriváty sulfonylurey by mohla pfiedstavovat s vûkem se sniïující sekrece inzulinu, a tedy niï í úãinnost sulfonylureov ch derivátû. Nicménû stále ãastûji se objevují studie dokumentující dlouhodobou bezpeãnost a úãinnost terapie napfi. glibenklamidem (s naprost m vynecháním inzulinové léãby), která vedla také ke zlep ení spolupráce pacientû a zv ení kvality jejich Ïivota [20, 30, 31]. V roce 2009 publikovala Shepherdová [32] práci, v níï bylo 79 % pacientû s diagnózou HNF-1α diabetu úspû nû pfievedeno z inzulinoterapie na léãbu PAD po stanovení genetické diagnózy. 71 % pacientû z pûvodního poãtu pokraãovalo po 39 mûsících (17 90 mûsícû) stále v léãbû PAD s dobrou kompenzací diabetu. DÛvody pro volbu inzulinoterapie byly plánování tûhotenství anebo pfiání pacienta (pfiedchozích mnoho let léãby inzulinem). Byly vyuïity tyto látky: gliklazid, glimepirid, glibenklamid, glipizid. Nebyla zaznamenána Ïádná váïná hypoglykemie. PrÛmûrná dávka glipizidu ãinila 1,3 mg/kg/ den (IQR 0,5 2,4 mg/kg/den). Maximální dávka pfied zahájením kombinované terapie s inzulinem byla 1,8 5,0 mg/kg/den a dûvodem bylo pouze u pûti ze 43 osob zhor ení HbA 1c [32]. Z pfiehledu publikovan ch zku eností vypl vá naléhavé doporuãení vyzkou et úãinnost derivátû sulfonylurey u pacientû s HNF diabetem i u tûch, ktefií byli z rûzn ch dûvodû (napfi. tíïe symptomû pfii diagnóze, zámûna za jin typ diabetu) od poãátku léãeni inzulinem [33]. Pro volbu této skupiny látek hovofií také v znamné zlep ení kvality Ïivota pfii léãbû deriváty sulfonylurey ve srovnání s inzulinoterapií [34]. Na druhou stranu u star ích pacientû zvykl ch dlouhou dobu na aplikaci inzulinu, pfii níï jsou dobfie kompenzováni a pfiejí si u této léãby zûstat, není nutné za kaïdou cenu léãbu mûnit. Pokud u star ích, mnoho let léãen ch pacientû léãba deriváty sulfonylurey nevede k uspokojivé kompenzaci, je moïné vyuïít kombinovanou terapii s inzulinem [32], nebo dokonce s vyuïitím inhibitorû dipeptidyl peptidázy 4 (gliptiny) [35]. Zásady léčby deriváty sulfonylurey u HNF diabetu lze shrnout takto: 1. Deriváty suflonylurey mohou zlep it kompenzaci diabetu a zahájení léãby deriváty SU má b t indikováno v pfiípadû diabetikû patnû kompenzovan ch dietou nebo inzulinem. 2. Vzhledem k citlivosti k derivátûm sulfonylurey hrozí hlavnû na poãátku léãby riziko hypoglykemie, proto je nutné opatrnû upravovat dávku. 3. Ukonãení léãby deriváty SU má b t pozvolné kvûli riziku metabolické dekompenzace [31]. Komplikace Pacienti s HNF diabetem mají vysoké riziko mikrovaskulárních komplikací [36], které se zásadnû odvíjí od kompenzace jejich diabetu dané správnû zvolenou léãbou a pfiedev ím od compliance pacienta. Pacienti nedodrïující léãebná doporuãení mají v voj komplikací akcelerován. Také riziko makrovaskulárních komplikací a z toho vypl vající mortality na kardiovaskulární onemocnûní je vysoké [37]. Pfii porovnání diabetick ch nositelû mutace v HNF-1α 37

genu a jejich pfiíbuzn ch bez mutace byla zji tûna celkovû vy í mortalita v niï ím vûku (prûmûr ve studii 66 ± 10 let). V 66 % pfiípadû bylo pfiíãinou úmrtí právû kardiovaskulární onemocnûní. V komplexní péãi o star í pacienty s HNF diabetem je proto tfieba sledovat také krevní tlak a hladinu lipidû, pfiípadnû poruchy vãas léãit dle bûïn ch doporuãení pro diabetické pacienty [37]. Novorozeneck diabetes Diabetes diagnostikovan do 6 mûsícû vûku dítûte nese souborn název novorozeneck diabetes a naprostá vût ina pfiípadû je monogenních. MÛÏe b t permanentní (PNDM) nebo tranzietní diabetes (TNDM) a vût ina mutací je spontánních. Rodinná anamnéza diabetu je pozitivní jen v 15 % pfiípadû. Geny, jejichï mutace zpûsobují vût inu pfiípadû novorozeneckého diabetu, jsou: KCNJ11 kódující Kir6.2 podjednotku K ATP kanálu β-buàky, ABCC8 kódující SUR1 podjednotku K ATP kanálu a genu pro inzulin (Ins) [38 40]. PfieváÏná ãást pacientû s mutací v KCNJ11 a ABCC8 genu trpí izolovan m PNDM, u 20 % se mohou objevit sdruïené neurologické symptomy. NejzávaÏnûj ím, av ak na tûstí velmi vzácn m projevem je nápadná porucha psychomotorického v voje (PMV) s poruchou motorick ch a sociálních funkcí a generalizovanou epilepsií ãasto s hypsarytmií v EEG [38]. Tato kombinace klinick ch projevû se oznaãuje jako DEND syndrom (developmental delay, epilepsie a novorozeneck diabetes). âastûji se vyskytuje intermediální DEND syndrom, kdy pacienti mají ménû závaïnou poruchu PMV a netrpí epilepsií [39]. U v ech pacientû se projevují známky inzulinové deficience. Ve 30 % pfiípadû se objeví ketoacidóza, vût ina z pacientû nemá detekovateln C-peptid a jsou primárnû léãeni inzulinem [39]. I pfiesto mohou b t pacienti úspû nû léãeni PAD (deriváty SU) a pfii této léãbû mohou b t lépe kompenzováni s niï ím rizikem hypoglykemií. Potfiebná dávka kalkulovaná na tûlesnou hmotnost je v porovnání s dospûl mi vysoká. Pacienti vût inou potfiebují 0,5 mg/kg/glibenklamidu na den, v nûkter ch pfiípadech mohou vyïadovat aï 1 mg/kg/den [39, 41]. âasem mûïe dávka u nûkter ch pacientû klesat pfii zachování skvûlé glykemické kontroly. Diabetes zpûsoben mutací v genu pro inzulin Tento typ diabetu mûïe mít formu novorozeneckého diabetu [40], vzácnû se také projevuje jako typick MODY diabetes, tj. s manifestací v prûbûhu dûtství a dospívání s pozitivní rodinnou anamnézou diabetu ve 2 3 generacích. Diabetes zpûsoben mutací v genu pro inzulin je i pfii genetickém stanovení pfiesné diagnózy moïné léãit pouze inzulinem [42]. U star ích dospûl ch se nûkdy setkáváme s kombinací inzulinové léãby s perorálními antidiabetiky. Molekulární diagnostika pacientû s klinick m podezfiením na monogenní diabetes je v âeské republice dostupná v Laboratofii molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. lékafiské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol (www.lmg.cz) a je podporována finanãním mechanismem Norského království CZ0100 a granty: IGA MZâR NT11402, MZ000064203. Literatura [1] Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med 2001; 345: 971 980. [2] Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 1998; 15: 15 24. [3] Shepherd M. Our evolving understanding of monogenic diabetes: possibilities of improving glycaemic control following transfer from insulin to sulphonylureas. Prim Care Diabetes 2008; 2: 87 90. [4] Gloyn AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyperand hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Hum Mutat 2003; 22: 353 362. [5] Pruhova S, Dusatkova P, Sumnik Z, et al. Glucokinase diabetes in 103 families from a country-based study in the Czech Republic: geographically restricted distribution of two prevalent GCK mutations. Pediatr Diabetes 2010; 11: 529 535. [6] Pruhova S, Ek J, Lebl J, et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech Republic: new mutations in the MODY genes HNF-4α, GCK and HNF-1α. Diabetologia 2003; 46: 291 295. [7] Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008; 51: 546 553. [8] Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia 2002; 45: 427 435. [9] Martin D, Bellanné-Chantelot C, Deschamps I, et al. Long-term follow-up of oral glucose tolerance test-derived glucose tolerance and insulin secretion and insulin sensitivity indexes in subjects with glucokinase mutations (MODY2). Diabetes Care 2008; 31: 1321 1323. [10] Feigerlova E, Pruhova S, Dittertova L, et al. Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr 2006; 16: 446 452. [11] Hattersley AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med 2005; 5: 476-481. [12] Hattersley AT, Bruining J, Shield J, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006 2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children. Pediat Diabetes 2006; 7: 352 360. [13] Ellard S, Beards F, Allen LI, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia 2000; 43: 250 253. [14] Hattersley AT, Beards F, Ballantyne E, et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet 1998; 19: 268 270. [15] Spyer G, Hattersley AT, Sykes JE, et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 240 241. [16] Velho G, Blanché H, Vaxillaire M, et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia 1997; 40: 217 224. [17] Velho G, Hattersley AT, Froguel P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY2) kindred but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia 2000, 43: 1060 1063. [18] Page RC, Hattersley AT, Levy JC, et al. Clinical characteristics of subjects with a missense mutation in glucokinase. Diabet Med 1995; 12: 209 217. [19] Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 200 213. [20] Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003; 18: 1275 1281. [21] Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, et al. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 2006; 29: 189 194. [22] Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007; 4: e118. [23] Brunerová L, Tre lová L, PrÛhová, et al. Glibenklamid místo inzulinu: nová ance pro pacienty s diabetem MODY 3: (kazuistika). Vnitr Lek 2006; 52: 205 206. [24] PrÛhová, Du átková P. Jak genetické vy etfiení mûïe pomoci ve v bûru vhodné léãby diabetika. Lékafiské listy ZDN 2010, 20: 3 5. [25] Stride A, Ellard S, Clark P, et al. Beta-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabetes Care 2005; 28: 1751 1756. [26] Vaxillaire, M, Pueyo ME, Clément K, et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in diabetic and non-diabetic subjects with hepatic nuclear factor-1alpha (maturity-onset diabetes of the young-3) mutations. Eur J Endocrinol 1999; 141: 609 618. [27] Boileau, P, Wolfrum, Ch, Shih, D, et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1alpha-deficient mice: a mechanism for hypersensitivity to sulfonylurea therapy in patients with maturity-onset diabetes of the young, type 3 (MODY3). Diabetes 2002; 51: S343 S348. 38

[28] Sagen JV, Pearson ER, Johansen A, et al. Preserved insulin response to tolbutamide in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabet Med 2005; 22: 406 409. [29] Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia 2005; 48: 878 885. [30] Shepherd M, Pearson E, Houghton J, et al. No deterioration in glycemic control in HNF-1alpha maturity-onset diabetes of the young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care 2003; 26: 3191 3192. [31] Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M, et al. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000; 17: 543 545. [32] Shepherd M, Shields B, Ellard S, et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med 2009; 26: 437 441. [33] Timsit J, Bellanné-Chantelot C, Dubois-Laforgue D, Velho G. Diagnosis and management of maturity-onset diabetes of the young. Treat Endocrinol 2005; 4: 9 18. [34] Shepherd M. Stopping insulin injections following genetic testing in diabetes: impact on identity. Diabet Med 2010; 27: 838 843. [35] Katra B, Klupa T, Skupien J, et al. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients-report of two cases. Diabetes Technol Ther 2010; 12: 313-316. [36] Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia 1998; 41: 467 473. [37] Steele AM, Shields BM, Shepherd M, et al. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet Med 2010; 27: 157 161. [38] Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004; 350: 1838 1849. [39] Hattersley AT, Ashcroft FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes 2005; 54: 2503 2513. [40] Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes 2008; 57: 1034 1042. [41] Pearson ER, Flechtner I, Nj /olstad PR, et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 2006; 355: 467 477. [42] Boesgaard TW, Pruhova S, Andersson EA, et al. Further evidence that mutations in INS can be a rare cause od Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). BMC Med Genet 2010; 11: 42. 39