STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 tel.: 272 185 111, fax.: 271 732 377, e-mail: posta@sukl.cz

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 tel.: 272 185 111, fax.: 271 732 377, e-mail: posta@sukl.cz SUKLS21047/2010 V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 20.05.2011 Nicobrand Limited Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko a: Euphar s.r.o. IČ27869075 Zlíchovská 193/5, 14300 Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 1 (Celkem 26)

Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 00 Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10, Česká republika SP.ZN SUKLS21047/2010 VYŘIZUJE/LINKA PharmDr. Jan Křivský ROZHODNUTÍ DATUM 19.05.2011 Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 01.02.2010 společností Nicobrand Limited Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 2 (Celkem 26)

a: Euphar s.r.o. IČ27869075 Zlíchovská 193/5, 14300 Praha 4, Česká republika SUKLS21047/2010 po provedeném správním řízení léčivému přípravku: kód SÚKL: 0028180 0028181 0028423 název: KENTERA KENTERA KENTERA doplněk názvu: DRM EMP TDR 8X36MG DRM EMP TDR 24X36MG DRM EMP TDR 2X36MG držitele rozhodnutí o registraci Nicobrand Limited Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko a: Euphar s.r.o. IČ27869075 Zlíchovská 193/5, 14300 Praha 4, Česká republika 1.stanovuje léčivému přípravku v souladu s ustanovením 39a odst. 2, 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) maximální cenu ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu maximální cena 0028180 KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG 705,40 Kč 0028181 KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG 2499,46 Kč 0028423 KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG 200,68 Kč 2. nezařazuje dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivý přípravek do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška o seznamu referenčních skupin ),, a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. a), 39b, 39c odst. 2 písm. b), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: kód SÚKL: název přípravku: doplněk názvu výše úhrady 0028180 KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG 596,92 Kč 0028181 KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG 1790,75 Kč 0028423 KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG 126,85 Kč a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. b), 39b odst. 5 písm. c), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení 24 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ) stanovuje mu tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 3 (Celkem 26)

L/GYN, URN P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin, propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny pouze 2 náplasti/týden. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS21047/2010, s těmito účastníky řízení: Nicobrand Limited Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko a: Euphar s.r.o. IČ27869075 Zlíchovská 193/5, 14300 Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 4 (Celkem 26)

Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 00 Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10, Česká republika Odůvodnění Dne 01.02.2010 byla Ústavu doručena žádost společnosti: Nicobrand Limited Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko a: Euphar s.r.o. IČ27869075 Zlíchovská 193/5, 14300 Praha 4, Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL: 0028180 0028181 0028423 název: KENTERA KENTERA KENTERA doplněk názvu: DRM EMP TDR 8X36MG DRM EMP TDR 24X36MG DRM EMP TDR 2X36MG F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 5 (Celkem 26)

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS21047/2010. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Ústav obdržel dne 1.2.2010 žádost žadatele NICOBRAND LIMITED, Castleroe Road 189, BT51 3RP Coleraine, Irsko, zastoupen: Euphar s.r.o., Mgr. Pynelopi Valsamisová, Zlíchovská 193/5, 143 00 Praha 4- Modřany, Česká republika (dále jen Nicobrand Ltd. ) podal žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181. Dne 4.3.2010 Ústav obdržel doplnění žádosti žadatelem Nicobrand Ltd., kde žadatel navrhuje nezařazovat přípravek Kentera do žádné referenční skupiny, stanovení základní úhrady ve výši 33,759 Kč/ODTD, stanovení indikačního a preskripčního omezení se shodným obsahem jako pro skupinu 45/2 s úpravou o transdermální formu: P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin p.o., propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny pouze 2 náplasti týdně, a stanovení jedné další zvýšené úhrady na výši 34,672 Kč /ODTD podle ustanovení 39b odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění s indikačním omezením: P: Oxybutinin transdermální náplast je indikován u pacientů s problémy při polykání nebo při nevhodnosti perorálního podání. Dne 2.3.2011 Ústav obdržel žádost žadatele Nicobrand Ltd. o změnu předmětu podání léčivého přípravku KENTERA a žádost o odstranění průtahů v řízení Státním ústavem pro kontrolu léčiv. V této žádosti o změnu předmětu podání žadatel Nicobrand Ltd. navrhuje hodnocení mimo referenční skupinu č. 45/1, do níž dle jeho názoru nenáleží, protože s léčivými přípravky této skupiny není v zásadě vzájemně zaměnitelný, stanovení ODTD pro transdermální oxybutynin na úrovni 10 mg, stanovení počtu ODTD v jedné náplasti na úrovní 3,6 ODTD/náplast, stanovení základní úhrady ve výši 20 Kč/den a stanovení limitace ve znění: L/ GYN, URN P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin, propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny pouze 2 náplasti/týden. F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 6 (Celkem 26)

K tomu Ústav uvádí, že se podrobně vyjádřil ke všem návrhům žadatele v jednotlivých částech hodnotící zprávy vydané dne 19.4.2011 (tj. v části II. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, postavení v terapii, III. Zařazení přípravku do referenční skupiny, V. Stanovení ODTD, VIII. Hodnocení nákladové efektivity, IX. Hodnocení úpravy úhrady, včetně jedné další zvýšené úhrady, X. Posouzení podmínek úhrady a XI. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálné změny výdajů ze zdravotního pojištění), a rovněž v tomto rozhodnutí na str. 7-15. Dne 11.4.2011 Ústav vydal Usnesení o povolení změny obsahu podání, kterým povolil změnu obsahu podání tak, jak navrhoval ve své žádosti žadatel Nicobrand Ltd. Dne 11.2.2011 Ústav obdržel stanovisko České urologické společnosti. Ve svém stanovisku odborná společnost uvedla, že tato lékové forma je výhodná u pacientů se sníženou gastrointestinální tolerancí, která je častým průvodním jevem při podávání neretardovaných močových spasmolytik. Ta jsou pak často nahrazována mnohem dražšími retardovanými formami nebo je medikace pacienty vysazována. Špatná compliance vede u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem k používání a nadměrné preskripci hygienických pomůcek. Transdermální formu považuje odborná společnost za vhodné a přijatelné řešení pro část pacientů, kde jsou prostředky ze zdravotního pojištění vynakládány na jiné alternativní, ale méně vhodné postupy. Z toho důvodu považuje odborná společnost prolongování v uvedení na trh jako neopodstatněné. K tomu Ústav uvádí, že v hodnotící zprávě zohlednil stanovisko České urologické společnosti při hodnocení léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 a odkazuje na části II. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, postavení v terapii a III. Zařazení přípravku do referenční skupiny v hodnotící zprávě vydané dne 19.4.2011, tj. na str. 7-9 v tomto rozhodnutí. Ústav shromáždil pro rozhodnutí tyto podklady: Reference: 1.) SPC léčivých přípravků KENTERA platná ke dni 3.9.2010, www.sukl.cz 2.) Davila GW: Transdermal oxybutynin in the treatment of overactive bladder. Clin. Interventions in Aging 2006;1(2):99-105. 3.) WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: Denní definované dávky dle WHO (www.whocc.no/atc_ddd_index) 4.) Ko Y et al.: Pharmacoeconomic evaluation of antimuscarinic agents for the treatment of overactive bladder. Pharmacotherapy 2006;26(12):1694-1702. 5.) Chapple CR et al.: The Effects of Antimuscarinic Treatments in Overactive Bladder: An Update of a Systematic Review and Meta-Analysis. European Urology 54 (2008) 543 562. Dle platného SPC jsou terapeutické indikace léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 následující: Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem (1). Léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 obsahují léčivou látku oxybutinin. Léčivá látka oxybutinin účinkuje jako kompetitivní F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 7 (Celkem 26)

antagonista acetylcholinu na postgangliových muskarinových receptorech s následkem relaxace hladké svaloviny močového měchýře. U pacientů s dráždivým měchýřem, charakterizovaným nestabilitou detruzoru nebo hyperreflexií, cystometrické studie prokázaly, že oxybutinin zvyšuje maximální močovou kapacitu měchýře a zvyšuje objem nutný k první kontrakci detruzoru. Oxybutinin tak snižuje nucení na močení a častost epizod inkontinence i volního močení. Oxybutinin je racemická směs (50:50) R- a S- izomerů. Antimuskarinová aktivita spočívá především v R-izomeru. R-izomer oxybutininu vykazuje vyšší selektivitu k M1 a M3 muskarinovým subtypům (které převažují v detruzoru močového měchýře a příušní žláze) ve srovnání s M2 subtypem (převažuje v srdeční tkáni). Aktivní metabolit, N-desethyloxybutinin, má farmakologické účinky na svalovou tkáň lidského detruzoru, které jsou podobné účinku oxybutininu ve studiích in vitro, avšak má vyšší vazebnou aktivitu k tkáni příušní žlázy než oxybutinin. Forma volné báze oxybutininu je farmakologicky ekvivalentní hydrochloridu oxybutininu (1). Transdermální podání oxybutininu eliminuje efekt prvního průchodu játry a redukuje tvorbu N- desethyloxybutininu, tj. aktivního metabolitu oxybutininu spojeného s výskytem nežádoucích anticholinergních účinků u perorální lékové formy. Výskyt nežádoucích anticholinergních účinků byl u transdermálně podaného oxybutininu v klinických studiích srovnatelný s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly kožní reakce v místě aplikace náplasti. V klinické studii fáze II porovnávající účinnost a bezpečnost oxybutininu v transdermální a perorální aplikaci, kdy maximální podané dávky činily 5,2 mg/den pro transdermálně podaný oxybutinin a 22,5 mg/den pro perorálně podaný oxybutinin, nebyl zjištěn mezi jednotlivými lékovými formami signifikantní rozdíl v účinnosti (p<0,0001), ale transdermální forma vykázala výrazně lepší snášenlivost oproti perorální (pouze 32 % pacientů užívajících perorální oxybutinin dosáhlo maximální podané dávky oproti 68 % aplikujících si náplast s oxybutyninem z důvodu výskytu nežádoucích účinků) (2). Oxybutinin je uvolňován z matrix náplasti kontinuálně přímo do systémové cirkulace, čímž jsou na rozdíl od perorálního podání zajištěny jeho konzistentní plazmatické hladiny. Jedna náplast byla v klinických studiích aplikována 2x týdně (každé 3-4 dny), stejně je přípravek aplikován dle SPC (1,2). Vzhledem ke skutečnosti, že se v případě oxybutininu v lékové formě transdermální náplasti jedná o léčivý přípravek s odlišnou lékovou formou, která se charakterem uvolňování účinné látky blíže podobá léčivým přípravkům z referenční skupiny č. 45/2 (močová spasmolytika, retardované formy, p.o.) než č. 45/1 (močová spasmolytika, neretardované formy, p.o. a transderm. aplikace), a odlišnou bezpečností, tj. nižším výskytem nežádoucích účinků (1,2), navíc ODTD pro transdermální a perorální formu oxybutininu není identická (viz část V. Stanovení ODTD), posoudil Ústav tuto lékovou formu jako v zásadě terapeuticky nezaměnitelnou s léčivými přípravky v referenční skupině č. 45/1. V podobném duchu se vyjádřila i Česká urologická společnost, která ve svém stanovisku ze dne 7.2.2011 uvedla, že tato léková forma je výhodná u pacientů se sníženou gastrointestinální tolerancí, která je častým průvodním jevem při podávání neretardovaných močových spasmolytik. Ta jsou pak často nahrazována mnohem dražšími retardovanými formami nebo je medikace pacienty vysazována. Špatná compliance vede u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem k používání a nadměrné preskripci hygienických pomůcek. Transdermální formu považuje odborná společnost za vhodné a přijatelné řešení pro část pacientů, kde jsou prostředky ze zdravotního pojištění vynakládány na jiné alternativní, ale méně vhodné postupy. Česká urologická společnost podala návrh na vyřazení transdermální formy oxybutininu z referenční skupiny č. 45/1. Účinností i obdobným klinickým využitím se transdermální forma oxybutininu více podobá léčivým přípravkům z referenční skupiny č. 45/2, ale liší se bezpečností, kdy jejím hlavním nežádoucím účinkem jsou reakce v místě aplikace (erythema, pruritus) na rozdíl od perorálních retardovaných forem z referenční skupiny č. 45/2, kde hlavními nežádoucími účinky jsou vedlejší účinky spojené s anticholinergním působením těchto léčivých látek - suchost v ústech, suchost očí, rozmazané vidění, dyspepsie, zácpa a obtížné močení F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 8 (Celkem 26)

(1,2,4,5). Vyjmenované nežádoucí účinky v praxi vedou k přerušení léčby. Nejsou tedy splněny náležitosti vymezené v ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, kde je uvedeno, že referenčními skupinami jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím, a Ústav tak na základě všech výše uvedených skutečností posoudil předmětné léčivé přípravky v referenční indikaci symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem (1) odděleně od perorálních močových spasmolytik z referenčních skupin č. 45/1 a 45/2. Léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 nezařazené do referenční skupiny, tj. mimo referenční skupinu č. 45/1 močová spasmolytika, neretardované formy, p.o. a transderm. aplikace i referenční skupinu č. 45/2 - močová spasmolytika, retardované formy, p.o. Odůvodnění: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením 39c, odst. 1, zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi neodpovídají skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím referenční skupině č. 45/1 močová spasmolytika, neretardované formy, p.o. a transderm. aplikace, tak jak je stanovena vyhláškou o seznamu referenčních skupin a proto léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 do referenční skupiny č. 45/1 ani do referenční skupiny č. 45/2 nezařazuje. Ústav podle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a vyhlášky č. 92/2008 Sb. neshledal žádné důvody pro zařazení posuzovaných léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 mezi vysoce inovativní. V případě těchto přípravků se nejedná o léčivé přípravky bez jiné léčebné alternativy, s novým mechanismem účinku, k léčbě vzácného onemocnění atp., proto je Ústav neposoudil jako vysoce inovativní. Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) byla stanovena v souladu s usnesením 18, odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. ODTD vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platných SPC registrovaných léčivých přípravků v ČR (1) pro symptomatickou léčbu urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem a z definované denní dávky podle WHO (3). Dle platného SPC jsou terapeutické indikace léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 následující: F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 9 (Celkem 26)

Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem (1). Doporučená dávka léčivé látky oxybutinin dle SPC (1) léčivých přípravků je pro referenční indikaci symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem jedna 3,9 mg transdermální náplast aplikovaná dvakrát týdně (každé 3 až 4 dny). Plocha náplasti je 39 cm2 a uvolňuje nominálně 3,9 mg oxybutininu za 24 hodin (1). Dle WHO (3) je definovaná denní dávka oxybutininu pro transdermální podání 3,9 mg a pro perorální podání 15 mg. Obvyklou denní terapeutickou dávku oxybutininu pro transdermální podání Ústav stanovuje na 3,9 mg/den v jedné dílčí dávce. Žadatel Nicobrand Ltd. dodal v doplnění své původní žádosti doručeném Ústavu dne 3.3.2010 hodnocení nákladové efektivity, kde porovnává oxybutinin transd. s léčivými látkami z referenční skupiny č. 45/2. Ze srovnání selektivity, účinnosti a nežádoucím účinků ve skupině terapeuticky srovnatelných přípravků (oxybutinin s okamžitým uvolňování, tj. oxybutinin p.o. (IR), oxybutynin v transdermálním podání, tolterodine s postupným uvolňováním (ER), solifenacin 5-10 a darifenacin 15mg/den) dle žadatele vyplývá, že všechny přípravky mají větší selektivitu pro muskarinové receptory M3 než pro M2. Darifenacin a oxybutinin (až již ve formě s okamžitým uvolňováním nebo v transdermálním systému) mají největší procento snížení inkontinenčních epizod za týden; 77% a 75% v uvedeném pořadí. Na druhou stranu, podávání solifenacinu a oxybutininu transd. vedlo k největšímu procentu plné kontinence; 53% a 39% v uvedeném pořadí. Oxybutinin transd.má jednoznačně vynikající profil nežádoucích účinků, zejména pak xerostomie; pouze 8.6%. A právě xerostomie je jedním z nejčastějších důvodů vedoucí k pacientské non-adherenci. Navíc, oxybutinin transd. se aplikuje pouze dvakrát za týden; tolterodin ER, solifenacin a darifenacin jedenkrát denně a oxybutinin p.o. (IR) dokonce třikrát za den. K tomu Ústav uvádí, že toto hodnocení nákladové efektivity postrádá náležitosti analýzy nákladové efektivity tak, jak je požadována dle ustanovení 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jsou hodnoceny pouze účinnosti v relativních číslech, bez zahrnutí příslušných farmakoekonomických parametrů. Ústav proto k tomuto hodnocení přihlédl pouze při posouzení předmětných léčivých přípravků v referenční indikaci symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem (1) odděleně od perorálních močových spasmolytik z referenčních skupin č. 45/1 a 45/2. Žadatel Nicobrand Ltd. dodal v žádosti o změnu předmětu podání doručené Ústavu dne 2.3.2011 analýzu nákladové efektivity, která byla provedena z pohledu plátce, za účelem doplnění žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181. Tato analýza vychází z metaanalýzy publikovaných klinických studií (4). Kromě oxybutininu v transdermální formě byla hodnocena i jeho orální forma, tolterodin (IR i SR), solifenacin a darifenacin. Fesoterodin do meta-analýzy nebyl zařazen, proto nebyl hodnocen v rámci analýzy nákladové efektivity. Pro přípravek Kentera byla uvažována úhrada na úrovni 20 Kč/den, časový horizont studie jsou 3 měsíce. Parametry účinnosti byly hodnoceny podle vzorce: Index efektivity (E) = (n-p)*kont; kde n= počet pacientů; p= míra přerušení pro nežádoucí účinky; kont= podíl pacientů, kteří dosáhli kontinence. Z uvedené metaanalýzy vyplývají dle žadatele Nicobrand Ltd. pravděpodobnosti dosažení F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 10 (Celkem 26)

kontinence (definice dle indikačního omezení), přerušení pro nežádoucí účinky a pravděpodobnost pro zbylý pool pacientů. Z nich je dále propočítán index efektivity podle uvedeného vzorce. kontinence přerušení nedosažení kontinence E (index efektivity) Oxybutynin IR 0,220 0,210 0,570 0,174 Oxybutynin TD 0,390 0,107 0,503 0,348 Tolterodin ER 0,218 0,040 0,742 0,209 Darifenacin 0,240 0,021 0,739 0,235 Solifenacin 0,503 0,023 0,474 0,491 Z výše uvedeného indexu efektivity a nákladů na 90 dní terapie byly dále propočítány náklady na efekt při použití různých léčiv. Kč/efekt představuje náklady, které bylo třeba vynaložit na dosažení kontinence. inkrementální efekt Kč/90 dní inkrementální náklady Kč/efekt Oxybutynin IR -0,174 553,50 Kč -1 201,50 Kč 3 184,695 Kč Oxybutynin TD NA 1 755,00 Kč NA 5 039,194 Kč Tolterodin ER -0,139 1 918,66 Kč 163,66 Kč 9 167,890 Kč Darifenacin -0,113 1 918,66 Kč 163,66 Kč 8 165,884 Kč Solifenacin 0,143 1 918,66 Kč 163,66 Kč 3 904,223 Kč Náklady na dosažení kontinence jsou při použití oxybutininu transd. nižší v porovnání s tolterodinem ER a darifenacinem, vyšší než pro oxybutinin p.o. (IR) a solifenacin. Oxybutinin transd. je dominantní intervencí vs. tolterodin ER a darifenacin. ICER vs. oxybutinin p.o. jsou srovnatelné při použití solifenacinu a oxybutininu transd. Při stanovení jednotné úhrady v referenční skupině č. 45/2 na kalkulované úrovni 21,32 Kč/ODTD (vs. 20 Kč/ODTD pro oxybutininu transd.) jsou ICER pro tolterodin ER a darifenacin vs. oxybutinin výrazně vyšší než oxybutinin transd. ICER KENTERA vs. OXY (tbl) KENTERA vs. tolterodin ER KENTERA vs. darifenacin Solifenacin vs. KENTERA Solifenacin vs. OXY (tbl) Tolterodin ER vs. OXY (tbl) Darifenacin vs. OXY (tbl) 4 927,465 Kč DOMINANTNÍ DOMINANTNÍ 1 143,160 Kč 4 297,931 Kč 38 476,776 Kč 22 321,060 Kč Z výsledků je dle žadatele Nicobrand Ltd. zřejmé, že oxybutinin transd. je ve 2. linii terapie (s identickým omezením jako léčiva referenční skupiny č. 45/2, tj. při nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutinin, propiverin, trospium)) při úhradě 20 Kč/den vysoce nákladově efektivní. Do analýzy byly zahrnuty jen náklady na medikaci a nikoliv na komorbidity (uroinfekce, fraktury, depresivní stavy), které často hyperaktivní měchýř a inkontinenci doprovází. Započtení těchto nákladů, stejně tak jako započtení nákladů na inkontinenční pomůcky, by představovalo další zlepšení nákladové efektivity pro oxybutininu transd. (a solifenacin) vzhledem k vysokému podílu pacientů, kteří dosáhli kontinence. F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 11 (Celkem 26)

V uvedené metaanalýze, ze které kalkulace vychází, není zahrnut fesoterodin (referenční produkt pro stanovení základní úhrady v referenční skupině č. 45/2) vzhledem k tomu, že v době studie nebyl na trhu. Nepřímým porovnáním však žadatel Nicobrand Ltd. předpokládá srovnatelnou (resp. mírně vyšší) efektivitu tolterodinu ER 4 mg a fesoterodinu 4 mg a v souladu s posouzením fesoterodinu ve správním řízení sp.zn. SUKLS29821/2008 (stanovení ceny, výše a podmínek úhrady pro fesoterodin) předpokládá, že provedená analýza pro tolterodin je přenositelná i na fesoterodin. Závěrem předložené analýzy žadatel Nicobrand Ltd. uvádí, že oxybutinin transd. v úhradě 20 Kč/den je nákladově efektivní vs. léčiva skupiny 45/2 při srovnatelných indikačních i preskripčních omezeních jako látky skupiny 45/2. Na základě této skutečnosti je podle tvrzení žadatele oprávněné přiznání druhé zvýšené úhrady pro oxybutinin transd. K předložené analýze nákladové efektivity Ústav uvádí, že v podkladech shledal jisté limitace této analýzy. Předně výše základní úhrady, s níž bylo v analýze kalkulováno, tj. 20 Kč/den, neodpovídá jak navržené výši úhrady žadatelem Nicobrand Ltd. v původní žádosti doručené Ústavu dne 1.2.2010 (tj. 30,69 Kč/ODTD) tak v doplnění jeho původní žádosti doručeném Ústavu dne 3.3.2010 (tj. 33,759 Kč/ODTD) tak i výši úhrady stanovené Ústavem (tj. 21,3184 Kč/ODTD). Ústav upozorňuje, že náklady na dosažení kontinence oxybutininem transd. tak budou vyšší, a to cca o 7 % vzhledem k jím stanovené výši základní úhrady. Navíc žadatel Nicobrand Ltd. v doplnění své žádosti vychází z jiné výše ODTD (tj. 10 mg) než Ústav (tj. 3,9 mg). Tvrzení žadatele Nicobrand Ltd. o dominantnosti intervence oxybutininem transd. vs. tolterodin ER a darifenacin nelze s ohledem na výše uvedené považovat za správné. Výše ICER by pak pro oba tyto případy byla vyšší než při srovnání oxybutininu transd. vs. oxybutinin p.o. Nelze tedy ani souhlasit s tvrzením žadatele Nicobrand Ltd., že oxybutinin transd. je ve 2. linii terapie (s identickým omezením jako léčiva referenční skupiny č. 5/2) vysoce nákladově efektivní. Sporný se jeví i samotný faktor pravděpodobnosti kontinence definovaný v metaanalýze, ze které předložená analýza nákladové efektivity vychází, tj. žádné epizody inkontinence nebo 7 po sobě jdoucích suchých dnů (4). Další limitace spatřuje Ústav, jak uvádí i sám žadatel Nicobrand Ltd., v nezapočtení nákladů na komorbidity (uroinfekce, fraktury, depresivní stavy), které často hyperaktivní měchýř a inkontinenci doprovází. V metaanalýze, ze které předložená analýza nákladové efektivity vychází (4), byla provedena analýza senzitivity, ta však nebyla vyhodnocena a komentována žadatelem Nicobrand Ltd., nemohly tak být kompletně vyhodnoceny stabilita a robustnost závěrů. Vzhledem k tomu, že Ústav posoudil předmětné léčivé přípravky v referenční indikaci symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo vyšší frekvence mikce a nutkání na močení vyskytující se u dospělých pacientů s nestabilním močovým měchýřem (1) odděleně od perorálních močových spasmolytik z referenčních skupin č. 45/1 a 45/2, nelze jim stanovit další zvýšenou úhradu, neboť jak uvádí sám žadatel Nicobrand Ltd., oxybutinin transd. ve zmíněné studii (4) neprokázal, že je nákladově efektivní vůči solifenacinu, tj. zástupci referenční skupiny č. 45/2. Tzn. že ve skupině 45/2 existuje terapie, která je z hlediska nákladů a účinku dominantní proti oxybutininu transd., nežádoucí účinky nebyly do analýzy zahrnuty. Z těchto důvodů Ústav přiznání druhé zvýšené úhrady pro oxybutinin transd. zamítl. Při stanovení základní úhrady léčivé látky oxybutinin transd. postupoval Ústav v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena ve výši nákladů jiné terapie, která je srovnatelně účinná a nákladově efektivní ve srovnání s užitím předmětné léčivé látky. Jedná se o terapii přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 45/2 - močová spasmolytika, retardované formy, p.o. Žadatel Nicobrand Ltd. navrhl ve své původní žádosti doručené Ústavu dne 1.2.2010 pro léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 stanovení jedné další zvýšené úhrady ve výši 34,15 Kč/ODTD. Žadatel Nicobrand Ltd. navrhl v doplnění své původní žádosti doručeném Ústavu dne 3.3.2010 pro léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 12 (Celkem 26)

KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 stanovení základní úhrady na výši 33,759 Kč/ODTD. Výpočet se odvozuje podle výše úhrady dle srovnatelné léčby v referenční skupině č. 45/2, ve které je stávající úhrada ve výši 30,69 Kč/ODTD plus bonifikace 10 % za lékovou formu. Přípravek Kentera je transdermální náplast, takže obchází podání přes zažívací trakt a podává se jen 2 x týdně aplikací náplasti na pokožku. Dále navrhl stanovení jedné další zvýšené úhrady ve výši 34,672 Kč/ODTD podle ustanovení 39b, odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění s indikačním omezením: P: Oxybutinin transdermální náplast je indikován u pacientů s problémy při polykání nebo při nevhodnosti perorálního podání. V žádosti o změnu předmětu podání doručené Ústavu dne 2.3.2011 žadatel Nicobrand Ltd. nenavrhuje pro léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 ani bonifikaci ani stanovení jedné další zvýšené úhrady. Stanovisko Ústavu: Ústav se zabýval ustanovením 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., která uvádí úpravu úhrady balení obsahujících méně než 15 denních terapeutických dávek u přípravků, které se ve většině případů podávají déle než 2 měsíce. Léčivý přípravek KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423 obsahuje 7,0000 denních dávek, tj. jedno balení tohoto přípravku je vzhledem k obvyklému dávkování uvedenému v SPC (1), kdy se jedna náplast aplikuje 2x týdně, určeno na 7 dní. Z tohoto důvodu se výše úhrady předmětného léčivého přípravku snižuje o 15 %: KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423: 126,85 Kč (149,23 Kč*0,85) Ústav neshledal důvody pro úpravu výše úhrady léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 dle vyhlášky č. 92/2008 Sb. části čtvrté ustanovení 7 až 22. Pokud jde o žádost žadatele Nicobrand Ltd. o jednu další zvýšenou úhradu, vzhledem k tomu, že Ústav posoudil léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 jako nezařazené do žádné referenční skupiny, tj. posuzuje je pro účely stanovení výše a podmínek úhrady mimo referenční skupinu. Navíc nebyla prokázána nákladová efektivita vůči solifenacinu, tj. zástupci referenční skupiny č. 45/2, a proto Ústav tuto žádost zamítl. Žadatel Nicobrand Ltd. navrhl ve své původní žádosti doručené Ústavu dne 1.2.2010 pro léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 tyto podmínky úhrady: P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin p.o., propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 13 (Celkem 26)

pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena pouze 1 tbl. denně nebo 2 náplasti týdně. Pro zvýšenou úhradu navrhl v původní žádosti doručené Ústavu dne 1.2.2010 tyto podmínky úhrady: P: Oxybutinin transdermální náplast je indikován u pacientů s problémy při polykání nebo při nevhodnosti perorálního podání. Žadatel Nicobrand Ltd. navrhl v doplnění své původní žádosti doručeném Ústavu dne 3.3.2010 pro léčivé přípravky KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 tyto podmínky úhrady: L/ GYN, URN P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin, propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny pouze 2 náplasti/týden. Stanovisko Ústavu: Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: L/GYN, URN P: Léčivý přípravek je indikován při nesnášenlivosti (nutnost přerušení léčby pro významné vedlejší účinky) nebo nedostatečné účinnosti (snížení urgentních nebo inkontinentních epizod o méně než 50% a počet mikcí o méně než 20%) jiných léčiv ze skupiny anticholinergik a spazmolytik (oxybutynin, propiverin, trospium) u nemocných postižených hyperaktivním měchýřem (počet mikcí 8 a více/24 hod., z toho minimálně jedna mikce za noc, nejméně jedna epizoda urgence, nebo jedna epizoda inkontinence/ 24 hod.) či urgentní inkontinenci bez polakisurie. Po 3 měsících terapie bude hodnocen stav pacienta na základě anamnestických údajů před zahájením terapie antimuskariniky. Pokud dojde k poklesu počtu mikcí/24 h nejméně o 20%, nebo poklesu urgentních epizod nejméně o 50%, nebo k poklesu inkontinentních epizod nejméně o 50%, je možné v terapii pokračovat. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny pouze 2 náplasti/týden. Protože Ústav posoudil předmětný přípravek jako obdobně účinný s přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 45/2, stanovuje podmínky úhrady ve stejném zněmí, jaké byly stanoveny ve správním řízení SUKLS116844/2009. Podmínky úhrady byly stanoveny s ohledem na ustanovení 39b odst. 5 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť je tak zajištěno účelné a hospodárné používání léčivého přípravku. Podmínky úhrady také vycházejí ze stanovení základní úhrady léčivé látky oxybutinin transd., kde Ústav F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 14 (Celkem 26)

postupoval v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud jde o podmínky úhrady pro zvýšenou úhradu, Ústav ji předmětným přípravkům nepřiznal z důvodů uvedených v hodnotící zprávě vydané dne 19.4.2011 v částech VIII. Hodnocení nákladové efektivity a IX. Hodnocení úpravy úhrady, včetně jedné další zvýšené úhrady, tj. na str. 10-13 v tomto rozhodnutí. V souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením ze dne 19.4.2011 jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní. K hodnotící zprávě vydané dne 19.4.2011 Ústav obdržel dne 9.5.2011 vyjádření účastníka řízení Nicobrand Ltd. Účastník řízení Nicobrand Lt. ve svém vyjádření uvádí: 1. Účastník řízení Nicobrand Ltd. vítá vstřícnost Ústavu akceptovat jeho připomínky. Účastník řízení Nicobrand Ltd. však má zásadní připomínku ke stanovení výše úhrady týkající se balení 2 náplasti Kentera. Dle Ústavu je výše úhrady o 15 % nižší než propočet podle ODTD navržené Ústavem. Ústav v hodnotící zprávě nekomentuje důvod pro snížení úhrady o 15%, proto se lze jen domnívat, že využívá ustanovení 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb.: U přípravků, které jsou ve většině případů podávány déle než 2 měsíce, se úhrada balení obsahujících méně než 15 denních dávek snižuje o 15 %. K tomu účastník řízení Nicobrand Ltd. podotýká, že balení 2 náplasti je třeba považovat za titrační. V průběhu terapie se iniciálně může vyskytnout lokální (kožní) nesnášenlivost. Proto se doporučuje (a to i z ekonomického důvodu) zahájit terapii na týden a při snášenlivosti pokračovat dále větším balením. Pro systém vznikne maximálně úspora, protože při nedostupnosti týdenního titračního balení bude vydáváno balení na 28 dní terapie a při případné nesnášenlivosti bude výrazný dopad na rozpočet plátců. Účastník řízení Nicobrand Ltd. proto žádá Ústav o přehodnocení výše úhrady pro balení 2 náplasti s označením jako titrační k použití pouze při zahájení terapie. 2. Ústav navrhuje limitace GYN, URO, které odpovídají indikačnímu omezení jiných léčivých 45/2. Účastník řízení Nicobrand Ltd. navrhuje, aby Ústav zvážil rozšíření limitace na specializaci NEU. Jisté diagnózy ze skupiny neurologických entit např. roztroušená skleróza mají většinu pacientů vyžadujících léčiva ze skupiny terapie OAB. Rozšíření limitace na NEU nezvýší náklady zdravotního pojištění, naopak povede k jejich úspoře (vyšetření dalšího specialisty). V současné době totiž pacienti musí navštívit pro preskripci urologa, což vede ke zvýšeným nákladům (cca 200 Kč/návštěvu). V této indikaci/těchto indikacích opravdu nelze předpokládat neuváženou preskripci. Účastník řízení Nicobrand Ltd. navrhuje, aby Ústav vyžádal stanovisko České neurologické společnosti a na základě jejich stanoviska rozhodl. Pokud by rozšíření preskripce mělo představovat další neúnosné prodlužování SŘ, navrhuje účastník řízení delegovatelnou preskripci. K tomu Ústav uvádí: 1. Není pravdivé tvrzení účastníka řízení Nicobrand Ltd., že Ústav v hodnotící zprávě nekomentuje důvod pro snížení úhrady o 15%, proto se lze jen domnívat, že využívá ustanovení 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Ústav na str. 17 v hodnotící zprávě vydané dne 19.4.2011 (tj. na str. 13 v Rozhodnutí) uvedl, že se zabýval ustanovením 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., která uvádí úpravu úhrady balení obsahujících méně než 15 denních terapeutických dávek u přípravků, které se ve většině případů podávají déle než 2 měsíce. Léčivý přípravek KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423 obsahuje 7,0000 denních dávek, tj. jedno balení tohoto přípravku je vzhledem k obvyklému dávkování uvedenému v SPC (1), kdy se jedna náplast aplikuje 2x týdně, určeno na 7 dní. Z tohoto důvodu Ústav výši úhrady předmětného léčivého přípravku snížil o 15 %. Ustanovení 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. nepřipouští žádné výjimky z tohoto postupu. Navíc se v případě léčivého přípravku KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423 nejedná ani o titrační F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 15 (Celkem 26)

balení, jak uvádí účastník řízení Nicobrand Ltd. ve svém vyjádření, neboť tento léčivý přípravek obsahuje v 1 náplasti stejné množství léčivé látky oxybutinin jako je obsaženo v 1 náplasti v případě léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181. Jedná se tedy o vzájemně zaměnitelné léčivé přípravky lišící se pouze počtem náplastí v balení, nikoliv obsahem léčivé látky. Z těchto důvodů Ústav trvá na snížení úhrady předmětného léčivého přípravku o 15 %, neboť je splněna podmínka uvedená v ustanovení 17 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. 2. Dle ustanovení 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou účastníci oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy 30 dní od zahájení řízení. Předmětné správní řízení bylo zahájeno dne 1.2.2010, dne 3.2.2010 bylo přerušeno a žadatel Nicobrand Ltd. byl vyzván k odstranění nedostatků žádosti. Dne 3.3.2010 žadatel odstranil nedostatky podání a Ústav tak ode dne 3.3.2010 pokračoval v tomto správním řízení, lhůta pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů skončila dne 30.3.2010, přičemž se jedná o lhůtu propadnou, po jejímž uplynutí nelze již navrhovat důkazy a činit jiné návrhy. Dne 19.4.2011 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS21047/2010, č.j. sukl75710/2011 ze dne 19.4.2011. Zároveň jim usnesením sp.zn. SUKLS21047/2010, č.j. sukl75710/2011 určil v souladu s ustanovením 36 odst. 3 a podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu lhůtu v délce 5 dnů, aby se mohli seznámit s podklady pro rozhodnutí a vyjádřit se k nim. Účastník řízení Nicobrand Ltd. využil svého práva na vyjádření se k podkladům pro vydání rozhodnutí a jeho podání Ústav obdržel dne 9.5.2011. Ústav nemůže bez provedení analýzy nákladové efektivity souhlasit s tvrzením účastníka řízení Nicobrand Ltd., že rozšíření limitace na NEU nezvýší náklady zdravotního pojištění, naopak povede k jejich úspoře (vyšetření dalšího specialisty). Účastník řízení toto svoje tvrzení nepodložil žádným důkazem a dle názoru Ústavu je důvodné se domnívat, že dojde ke zvýšení preskripce. Ostatně sám účastník uvádí, že má jít o terapii pacientů, kteří se s jiným onemocněním léčí u specialisty neurologa. Dále Ústav uvádí, že navržené preskripční omezení oxybutininu transd. je po písemném vyjádření specialisty v oboru gynekologie nebo urologie možno přenést též na jinou odbornost, tedy například na neurologa nebo i na praktického lékaře. Ústav zastává názor, že přístup pacientů k léčbě tedy nebude limitován zvýšenými náklady, bude však zajištěna kontrola odpovídající preskripce odborníkem, tedy gynekologem či urologem. Ústav z uvedených důvodů nemůže akceptovat návrh účastníka řízení Nicobrand Ltd. na rozšíření indikačního omezení na specializaci NEU učiněný navíc po uplynutí zákonné lhůty pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivému přípravku Stanovil maximální cenu ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu maximální cena 0028180 KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG 705,40 Kč 0028181 KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG 2499,46 Kč 0028423 KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG 200,68 Kč Návrh žadatele: kód SÚKL: název: doplněk názvu maximální cena 0028180 KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG 769,00 Kč 0028181 KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG 2585,89 Kč 0028423 KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG 203,17 Kč F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 16 (Celkem 26)

Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivých přípravků KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, kód SÚKL 0028423, KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG, kód SÚKL 0028180 a KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG, kód SÚKL 0028181 je nižší než návrh žadatele a pro výši maximální ceny bude rozhodný návrh Ústavu. Přípravek: KENTERA - DRM EMP TDR 2X36MG - 0028423 Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c). Maximální cena byla stanovena na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku dostupného v členském státu Evropské unie obsahujícího stejnou léčivou látku o stejné síle a velikosti balení jako posuzovaný léčivý přípravek. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Jelikož ceny v zahraničních databázích v členských státech Evropské unie nebyly zjištěny v dostatečném počtu (aspoň 3), byla následně maximální cena stanovena v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) tohoto zákona na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh účastníka 0028423 KENTERA 200,68 Kč 203,17 Kč DRM EMP TDR 2X36MG Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek Název LP Maximální cena KENTERA 200,68 Kč DRM EMP TDR 2X36MG Obchodovaný v Holandsku. Ústav nejprve hledal nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku ve stejné síle a velikosti balení (s odchylkou ± 10% jednotky lékové formy) a jeho cenu v ČR a ostatních zemích EU. Jelikož takový přípravek nebyl nalezen v ČR, je pro stanovení maximální ceny posuzovaného přípravku rozhodující cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG) zjištěná v Holandsku, jelikož jde o nejnižší cenu v rámci EU. Ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU. Nejnižší výrobní cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla nalezena v Holandsku. Jedná se o léčivý přípravek KENTERA DRM EMP TDR 2X36MG, F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 17 (Celkem 26)

výrobce Nicobrand. SUKLS21047/2010 Od cen zjištěných v zahraničí, které nebyly na úrovni ceny výrobce, byly odečteny národní daně a obchodní přirážky (přepočty i informační zdroje cen v členských státech EU jsou součástí spisu). Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 01/2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena přepočtená na jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla přepočtena následovně: Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Holandsku byla odečtena DPH ve výši 6 % a marže distributora 7,50 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 01/2010). Přípravek: KENTERA - DRM EMP TDR 8X36MG - 0028180 Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b). Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) téhož zákona ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Maximální cena byla stanovena jako průměr tří nejnižších výrobních cen posuzovaného léčivého přípravku v členských státech Evropské unie Velká Británie, Finsko, Lucembursko. Do cenového srovnání byly vybírány přípravky, na které je vedeno správní řízení pod sp. zn. Sukls21047/2010, s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž velikosti balení se neliší o více než 10% od posuzovaného přípravku. Ceny posuzovaného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU (pravidlo č. 2 Metodiky stanovení maximální ceny posuzovaného léčivého přípravku/potraviny pro zvláštní lékařské účely) Od velkoobchodní ceny nalezené ve Finsku byla odečtena marže distributora 4,00 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 18 (Celkem 26)

poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 1/2010). Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Výsledná cena výrobce (GBP) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 1/2010). Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Lucembursku byla odečtena DPH ve výši 3 %, marže lékárny 31,83 % a marže distributora 13,20 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 1/2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Přepočty i informační zdroje jsou součástí Sukls21047/2010. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele 0028180 KENTERA 705,40 Kč 769,00 Kč DRM EMP TDR 8X36MG Přípravek: KENTERA - DRM EMP TDR 24X36MG - 0028181 Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b). Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) téhož zákona ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Maximální cena byla stanovena jako průměr tří nejnižších výrobních cen posuzovaného léčivého přípravku v členských státech Evropské unie Holandsko, Belgie, Německo. Do cenového srovnání byly vybírány přípravky, na které je vedeno správní řízení pod sp. zn. SUKLS21047/2010, s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž velikosti balení se neliší o více než 10% od posuzovaného přípravku. Ceny posuzovaného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU (pravidlo č. 2 Metodiky stanovení maximální ceny posuzovaného léčivého přípravku/potraviny pro zvláštní lékařské účely) F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 19 (Celkem 26)

Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Holandsku byla odečtena DPH ve výši 6 % a marže distributora 7,50 %. Od ceny pro koncového spotřebitele z druhé databáze (EUR) nalezené v Belgii byla odečtena DPH ve výši 6 %, degresivní marže lékárny a degresivní marže distributora. Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Německu byla odečtena DPH ve výši 19 %, obchodní přirážka lékárny 3,00 % + 8,1 EUR a degresivní obchodní přirážka distributora. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (11/2009 1/2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Přepočty i informační zdroje jsou součástí spisu sukls21047/2010. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele 0028181 KENTERA 2499,46 Kč 2585,89 Kč DRM EMP TDR 24X36MG Stanovil mu úhradu ve výši kód SÚKL: název přípravku: doplněk názvu výše úhrady 0028180 KENTERA DRM EMP TDR 8X36MG 596,92 Kč 0028181 KENTERA DRM EMP TDR 24X36MG 1790,75 Kč F-CAU-003-36/15.02.2011 Strana 20 (Celkem 26)