: Medikamentózní léčba kastračně rezistentního karcinomu Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN KOC ( NNB+VFN+TN )
Vývoj standardizované incidence a úmrtnosv ( na 100 000 mužů, evropský standard )
Vývoj incidence karcinomu prostaty rok absolutně na 100 000 obyvatel světový standard 1970 839 17,7 - - - - - - 1975 1078 22,1 15,5 24,7 1980 1244 24,8 17,3 27,3 1985 1356 27,0 19,6 30,8 1990 1605 31,9 22,8 36,8 1995 2283 45,5 31,3 50,9 2000 2845 56,9 37,1 59,1 2005 4846 97,1 59,5 91,2 evropský standard 2009 6154 119,5 69,2 104,2
Vývoj incidence novotvarů vybrané diagnózy muži
Struktura nejčastěji hlášených novotvarů v roce 2009 - muži C61
Úmrtnost C61 rok absolutně na 100 000 obyvatel světový standard 1970 664 14,0 - - - - - - evropský standard 1980 896 17,7 12,5 20,5 1990 1074 21,3 14,8 25,1 2000 1327 26,5 16,8 28,9 2009 1305 25,3 13,3 22,8
Incidence a úmrtnost vybrané diagnózy muži
Karcinom prostaty Závažný celosvětový problém Každoročně v Evropě diagnosvkováno 2,6 mil nových případů 10% všech mužů onemocní ca prostaty 3% na něj zemřou Nejčastější maligní onemocnění u mužů ve vyspělých zemích Druhá nejčastější příčina úmrh ( po ca plic ) 13,5% všech maligních nádorů v mužské populaci Odpovědný za 9,4% úmrh na nádorová onemocnění Ces Urol 2010;14(3): 129-138 Dušek L,et all. Czech cancer care in numbers 2008-2009, Grada,2009:169-72 ÚZIS ČR, svod. cz 2008
Incidence CaP věková struktura ČR
Karcinom prostaty- predikvvní odhad- 2012 - ČR svod.cz, uroweb.cz
Prognóza pokročilého karcinomu prostaty 10 % - mužů s metastázami zemře do 6 měsíců 10 % - pacientů s metastázami žije déle jak 10 let 80 % - zbytek 50% - z nich žije méně než 3 roky 25% - z nich žije déle než 5 let
Karcinom prostaty možnosv léčby 2010
Karcinom prostaty možnosv léčby 2012
Lékový algoritmus pokročilého CaP Hormonální léčba - OE nebo LHRH Maximální androgenní blokáda ( MAB ) Vysazení anaandrogenů ( Withdrawal ) přepnug Alternaavní hormonální léčba Chemoterapie ( bisfosfonáty ) Experimentální léčba: Imuno - BA 15
Hormonální rezistence Klinické nebo biochemické zhoršení nemoci po původně úspěšné hormonální léčbě ADT vede k mediánu PFS 12-33 měsíců Vznik hormonální rezistence 10 % - během 1. roku hormonální léčby 80% - během 2. roku hormonální léčby 100% - během 3. roku hormonální léčby Léčebný cíl zmírnit obgže a zlepšit kvalitu života
Karcinom prostaty rezistentní na kastraci Poznatky z různých směrů naznačují, že nádory klasifikované jako rezistentní na kastraci zůstávají i nadále závislé na akvvaci AR pokračující přítomnost androgenů v nádoru po celou dobu léčby bez ohledu na fázi nemoci rezistence na kastraci - spojená s amplifikací AR a mutací AR Chemická kastrace - blok tvorby gonadálního androgenu - testosteronu! androgeny vzniklé z jiných zdrojů mohou pokračovat v řízení AR syntéza v nadledvinkách intrakrinní vysílání ( intraprostaacké androgeny ) Současná léčebná strategie není dosažena kompletní androgenní blokáda Atard et al. Cancer Res 2009; 69:4937-40 Small et al. J Clin Oncol 2004; 22:1025-33
Kritéria pro HRPC ( EAU 2007 ) Kastrační hodnota testosteronu v séru Třikrát po sobě se vyskytující zvýšení PSA po 2 týdnech vedoucí ke dvěma 50% zvýšením nad hodnotu nadiru Ukončení aplikace anaandrogenů alespoň po dobu 4 týdnů* PSA progrese navzdory sekundární hormonální manipulaci* Progrese lézí v kostech nebo měkkých tkáních * Pro splnění kritérií HRPC je nutné : ukončit aplikaci androgenů nebo sekundární hormonální manipulaci EAU Guidelines 2007
Kritéria pro CRPC ( EAU 2011 ) Castrate serum levels of testosterone (testosterone < 50 ng/dl or < 1.7 nmol/l) Three consecuave rises of PSA, 1 week apart, resulang in two 50% increases over the nadir, with a PSA > 2 ng/ml Ana- androgen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and for at least 6 weeks for bicalutamide* PSA progression, despite consecuave hormonal manipulaaons * Either anb- androgen withdrawal or one secondary hormonal manipulabon should have been done in order to fulfil the criteria for CRPC if pabents have been treated with anbandrogens in the context of maximum androgen blockade or step up therapy following PSA progression aler failure of LHRH treament. Progression of osseous lesions: progression or appearance of two or more lesions on bone scan or sow Vssue lesions using RECIST (Response EvaluaVon Criteria in Solid Tumours) and with nodes 2cm in diameter.
1. linie léčby mhrpc
Studie TAX 327 Mitoxantron (n=337) 12 mg/m 2 à 3 wks + Pr. 5 mg 2xd HRPC n=1006 randomizace R Docetaxel (n=335) 75 mg/m 2 à 3 wks + Pr. 5 mg 2xd Docetaxel (n=334) 30 mg/m 2 weekly + Pr. 5 mg 2xd
Progrese karcinomu prostaty Progrese onemocnění po 1.linii léčby nevyhnutelná, nejčastěji v průběhu 9 měsíců Paciena s dobrým PS - požadují další léčbu MožnosV terapie paliaavní chemoterapie BSC studijní léky ale žádná léčba nebyla do nedávna přínosná pro celkovou dobu přežih
CABAZITAXEL nový inhibitor mikrotubulů Připraven semisynteacky z prekurzorů extrahovaných z jehličí asu Váže se na tubulin a blokuje depolymeraci Stabilizuje mikrotubuly, inhibuje mitózu
Cabazitaxel překonává rezistenci k Preklinická data: chemoterapii Je více cytotoxický než docetaxel Nemá zkříženou rezistenci (DOX, VCR, VBL, paklitaxel) Je účinný v modelech málo senziavních nebo rezistentních na docetaxel a ixabepilon Zřejmě má schopnost projít hematoencefalickou bariérou
Studie TROPIC mcrpc progrese po docetaxelu n=755 Cíle: 1. OS 2. PFS RR Safety R Cabazitaxel (n=378) 25 mg/m 2 à 3 wks + Pr. 5 mg 2xd 10 serií Mitoxantron (n=337) 12 mg/m 2 à 3 wks + Pr. 5 mg 2xd 10 serií
STUDIE TROPIC 755 pacientů s HRPC předléčených docetaxelem Randomizace do 2 skupin cabazitaxel 25mg/m 2 iv 1hod á 3 týdny max 10x + 10 mg prednisonu denně mitoxantron 12mg/m 2 iv 30 min á 3 týdny max 10x + 10mg P Zařazeni nemocní starší 18a let výkonnostní stav ECOG 0-2 léze měřitelná dle RECIST rostoucí hladina PSA vzniklé nové léze Vyřazeni anamnéza srdečního onemocnění v posledních 6- a měsících KO - neutrofily < 1500/mm 3, trombocyty < 100 000/mm 3, Hb 100g/l, kreaanin <1,5x ULN, celkový bilirubin < 1x ULN, AST a ALT < 1,5x ULN. paciena s městnavým srdečním selháním v anamnéze, IM v průběhu uplynulých 6 měsíců, s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al; for the TROPIC Investigators.Lancet.2010;376(9747):1147-1154
Kaplan Meierovy křivky celkového přežih
TROPIC přežih bez progrese (Progression- free survival - PFS) PFS composite end point: PSA progression, pain progression, tumour progression, symptom deterioration or death Cabazitaxel Mitoxantron Time (months ) Redukce rizika progrese 26%
JEVTANA ( CABAZITAXEL ) Nový standard péče ve druhé linii léčby mhrpc Cabazitaxel - indikován k použig v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel jediná schválená chemická látka, u které bylo prokázáno významné prodloužení doby přežig pacientů s mhrpc po léčbě docetaxelem
Doporučené postupy ČOS (ČUS) mhrpc docetaxel + prednison mitoxantron + prednison vinorelbin + hydrocorazon estramusan * cabazitaxel + prednison
Podpořeno z prostředků projektu Edukační a informační pla~orma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání a lékařských a příbuzných medicínských oborech. CZ 2.07/2.4.00/31.0020
Děkuji za pozornost