Rivaroxaban v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní Novinky v kardiologii M. Táborský Olomouc dne 23.2.2012 podpořeno Edukačním grantem firmy BAYER s.r.o.
I: Epidemiologie FS
Fibrilace síní epidemie 21. století? 16 Počet nemocných s FS v USA (miliony) 14 12 10 8 6 4 2 Předpokládaná incidence FS za předpokladu kontinuálního zvyšování incidencie podle věku dle let 1980 2000 Předpokládaná incidence FS za předpokladu nezvyšování incidence dle věku 0 2000 2010 2020 2030 2040 Roky 2050 Prevalence FS se do r. 2050 více než zdvojnásobí 1 Prevalence FS se významně zvyšuje s věkem > 10% nad 80 let 2 1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119 25; 2. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949 53
Prevalence FS se zvyšuje s věkem 20 Prevalence dle věku v Evropě 1 20 Prevalence dle věku v USA 2 Ženy (n = 4053) Ženy (n = 7995) 15 Muži (n = 2590) 15 Muži (n = 10 179) Prevalence % 10 5 Prevalence % 10 5 0 55 59 60 64 65 69 70 74 Věk, roky 75 79 80 84 0 >85 <55 55 59 60 64 65 69 70 74 Věk, roky 75 79 80 84 >85 1. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949 53; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370 5
Fibrilace síní hlavní rizikový faktor CMP Ischemické CMP Příčiny kardioembolických CMP 80% Jiné Mitrální stenóza Náhrada chlopně Méně časté příčiny 20% Kardioembolické 10% 10% 10% 45% 10% 15% Komorová dysfunkce Infartk myokardu Nevalvulární fibrilace síní
CMP při fibrilaci síní má horší průběh Fibrilace síní způsobuje min. 15% iktů 1 3 CMP při fibrilaci síní je spojená s Vysokým rizikem rekurence 12% na rok 4 Těžká dysabilita (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 73 33 58 36 16 16 30 FiS Bez FiS 11 Větší dysabilitou 5 Vyšší mortalitou 5 0 Akutní fáze 3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 1. Go et al, 2001; 2. Wolf et al, 1991; 3. Singer et al, 2008; 4. Hart et al, 1998; 5. Lin et al, 1996
Srovnání motality CMP při fibrilaci síní a bez ní - rekurence 10 Populační studie: riziko rekurence CMP Riziko rekurence CMP (%) 8 6 4 2 0 S FiS p=0.04 Bez FiS 0 2 4 6 8 10 12 Měsíce od příhody Marini et al, 2005
II: Stanovení rizika TE a krvácivých komplikací
Stanovení rizika CMP při FS Rizikový faktor CHADS 2 skóre CHA 2 DS 2 -VASc skóre Srdeční selhání 1 1 Hypertenze 1 1 Věk 75 let 1 2 Diabetes mellitus 1 1 CMP/TIA/tromboembolismus 2 2 Cévní onemocnění 1 Věk 65-74 let 1 Ženské pohlaví 1 Maximální skóre 6 9 Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní
Cévní mozková příhoda a fibrilace síní Cévní mozková příhoda je nejčastější komplikací FS Riziko CMP se významně zvyšuje v přítomnosti dalších klinických faktorů (CHADS 2 ; CHA 2 DS 2 VASc) CHADS 2 Riziko CMP (%/rok) CHA 2 DS 2 -VASc Riziko CMP (%/rok) 0 1,9% 0 0% 1 2,8% 1 1,3% 2 4,0% 2 2,2% 3 5,9% 3 3,2% 4 8,5% 4 4,0% 5 12,5% 5 6,7% 6 18,2% 6 9,8% 7 9,6% 8 6,7% 9 15,2% CMP mají horší prognózu 25 % pacientů s CMP umírá do 30 dnů 50 % pacientů s CMP umírá do 1 roku 1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371 91; 2. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449 57
Současné skore CHA 2 DS 2 -VASc ukazuje, že jen málo pacientů je v nízkém riziku Euro Heart AF Pacientů ve vysokém riziku (%) 100 80 60 40 20 0 45% 48% 47% CHADS 2 -revised ACC/AHA/ESC 2006 ACCP 2008 76% CHA 2 DS 2 -VASc Lip et al, 2010 Podle CHA2DS2-VASc skore je 76% pacientů s fibrilací ve vysokém riziku
Riziko krvácení - HAS-BLED skore Rizikový faktor Bodů Hypertension (SBP >160 mmhg) 1 Abnormal renal or liver function (kreatinin 200μmol/l;ALT,AST> 3x nad normál. hodnotu 1 + 1 Stroke 1 Bleeding (Krvácení) 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) Starší 1 Drugs or alcohol (léky- antitrombotika, NSA nebo alkohol) jednotlivě nebo kombinace Souhrnné skore Skore 3 vysoké riziko krvácení 1 + 1 Rozmezí 0 9 Pisters et al, 2010
Riziko závažného krvácení koreluje s HAS-BLED skore (p=0.007) Pacienti s FiS z Euro Heart Survey 14 Krvácení/100 pacientoroků 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HAS-BLED skore Počet pacientů 798 1,286 744 187 46 8 2 0 0 0 Počet krvácení 9 13 14 7 4 1 0 0 0 0 Pisters et al, 2010
Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS CHA 2 DS 2 -VASc Zvaž další rizikové faktory dle CHA2DS2-VASc * Ne Věk 75 let Ano Městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let, diabetes - 1 bod CMP/TIA/tromboembolismus v anamnéze - 2 body Stroke Ne 2 další rizikové faktory* Ano *Další klinicky významné rizikové faktory: Věk 65-75 let, ženské pohlaví, vaskulární onemocnění Ne Ano 1 další rizikový faktor* Ano OAC (nebo aspirin) Ne Nic (nebo aspirin) OAC - perorální antikoagulancia, CMP-cévní mozková příhoda, TIA transitorní ischemická ataka Doporučení Evropské kardiologické společnosti 2010 pro postup při fibrilaci síní
III: Současnost: VKA antagonisté
Limitace VKA Úzké terapeutické okno (INR 2 3) Nezbytné časté stanovení koagulace a úprava dávky Překročení terapeutického okna zvyšuje riziko CMP nebo krvácení Významná inter a intra-individuální variabilita v citlivosti k dávce: Mnoho interakcí s jídlem a léky Obtížně předvídatelné farmakologické vlastnosti Komorbidity Obavy předepisovat VKA Hlavně starším pacientům kvůli obavám z krvácení Strach z mozkové hemoragie, která je více devastující než ischemie Ansell et al. 2008; Ogilvie et al. 2010; Nieuwlaat et al. 2005, 2006, 2007
Warfarin a účinná prevence CMP CMP Krvácení do mozku Příhody / 1000 pacientů ročně 80 60 40 20 Pouze INR 2,0 3,0 Terapeutický účinek VKA je optimální, je-li dávka udržována ve velmi úzkém rozmezí 0 <1,5 1,5 1,9 2,0 2,5 2,6 3,0 3,1 3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 >4,5 International Normalised Ratio (INR) mezinárodní normalizovaný poměr 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.
VKA: Lékové interakce Zvýšení INR Snížení INR Coumadine Package Insert US revised January 2010
VKA: užívání není v souladu s guidelines Euro Heart survey 90 85 80 Užívají VKA (%) 70 60 50 40 30 58 59 64 61 62 20 10 0 1 2 3 4 5 6 CHADS 2 skore *5,333 pacientů s fibrilací síní ze 35 zemí v letech 2003 2004, EuroHeart Survey Upraveno podle Nieuwlaat et al, 2006
CMP častěji u pacientů s INR < 2 Souvislost mezi výskytem CMP a intenzitou antikoagulace u pacientů s FS léčených warfarinem v hlavních randomizovaných studiích INR 4.0 3.0 2.0 Cílové rozmezí studie INR, při kterém yýskyt CMP ACC/AHA/ESC doporučené INR (2.0 3.0) 1.0 AFASAK CAFA SPAF BAATAF SPINAF Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527 42
Intrakraniální krvácení Nejobávanější komplikace antitrombotické léčby >10% intrakraniálních krvácení nastává u pacientů užívajících antitrombotickou u léčbu Intrakraniálních krvácení během antitrombotické léčby může být život ohrožující Ve srovnání s placebem antitrombotická léčba zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení: ~40% Aspirin ~200% warfarin (INR 2 3; zvýšení 0,3 0,6% /rok) Snímek poskytl Professor Mohan Nair, člen SPAF Academy Hart RG et al. Stroke 2005;36:1588 93
Warfarin: není klinický přínos pokud TTR < 65% Connolly SJ, et al. Circulation 2008;118:2029 2037
TTR v jednotlivých zemích ve studii RE-LY Česká republika 62%
Realita: Pouze polovina indikovaných nemocných s FS užívá warfarin Užívání warfarinu z celkového početu indikovaných pacientů (%) 100 80 60 40 20 0 44% <55 VKA = vitamin K antagonist Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927 58% Celkové užívání= 55% 61% 57% 35% 55 64 65 74 75 84 85 Věk Neužívání je typické zejména u starších, v nejvyšším riziku CMP Figure reproduced with permission: 2007, American College of Physicians
Fibrilace síní a warfarin ANO, ALE Nepředvídatelná odpověď 1-3 Úzké terapeutické okno (INR rozmezí 2,0-3,0) 1,2 Pomalý nástup a odeznívání účinku 1,4,5 Warfarin má mnoho omezení, která používání v praxi ztěžují a omezují Četné interakce s potravou 1,2 Četné lékové interakce 1,2 Rezistence na warfarin 1 Pravidelné monitorování 1-3 Častá úprava dávky 1-3 Pouze cca 50% času stráví pacienti v terapeutickém rozmezí INR 2-3 Pouze cca 50% indikovaných nemocných s FS užívá warfarin 1. Ansell J et al. Chest 2008; 133:160S 198S. 2. Umer Usman MH et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129 137. 3. Nutescu EA et al. Cardiol Clin 2008; 26:169 187. 4. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009; 63:630 641. 5. Connolly SJ et al. Circulation 2007; 116:449 455.
IV: Nová antikoagulancia
Potřeba nových antikoagulancií Zvyšující se výskyt CMP jejichž příčinou je FS Warfarin účinný v prevenci CMP u FS a je doporučován pro většinu rizikových pacientů Léčba warfarinem mnoho omezení, která ji v praxi komplikují, léčba pak není účinná, ale i nebezpečná Nutně potřeba bezpečnějších, účinnějších, pohodlnějších léků
Studie ROCKET-AF
Background Rivaroxaban Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Half-life 5-13 hours Clearance : 1/3 direct renal excretion 2/3 metabolism via CYP 450 enzymes Oral, once daily dosing without need for coagulation monitoring Studied in >25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients TF/VIIa X IXa VIIIa Va Xa II IIa Fibrinogen IX Rivaroxaban Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005; 2008
Design studie Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primární endopint: CMP nebo systémová embolizace * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%
Průběh studie Rivaroxaban Warfarin Randomized, n 7131 7133 Lost to Follow-up, n 18 18 Premature Discontinuation, n (%) 1693 (23.9%) 1589 (22.4%) Withdrew Consent, n 626 620 Median (25 th, 75 th ) Exposure (days) 589 (396, 805) 593 (404, 810) Median (25 th, 75 th ) Follow-up (days) 706 (522, 884) 708 (518, 886)
Charakteristika populace I Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) Age (years) 73 (65, 78) 73 (65, 78) Female (%) 40 40 Race (%) White Black Asian Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - <50 50-80 > 80 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population 83 1 13 19 13 15 38 15 21 47 32 83 1 13 19 13 15 38 15 21 48 31
Charakteristika populace II CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) Rivaroxaban (N=7081) 3.48 13 43 29 13 2 Warfarin (N=7090) 3.46 13 44 28 12 2 Prior VKA Use (%) 62 63 Congestive Heart Failure (%) 63 62 Hypertension (%) 90 91 Diabetes Mellitus (%) 40 39 Prior Stroke/TIA/Embolism (%) 55 55 Prior Myocardial Infarction (%) 17 18 Based on Intention-to-Treat Population
Hodnocení primárního sledovaného ukazatele CMP nebo systémová embolizace Cumulative event rate (%) Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population
Klíčové sekundární výstupy Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 3.11 3.63 0.86 (0.74, 0.99) 0.034 0.26 1.34 0.06 0.44 1.42 0.10 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.024 0.581 0.366 Non-CNS Embolism 0.04 0.19 0.23 (0.09, 0.61) 0.003 Myocardial Infarction 0.91 1.12 0.81 (0.63, 1.06) 0.121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1.87 1.53 0.19 0.15 2.21 1.71 0.30 0.20 0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.073 0.289 0.094 0.370 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Klíčové sekundární výstupy Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 4.51 4.81 0.94 (0.84, 1.05) 0.265 0.26 1.62 0.15 0.44 1.64 0.14 0.58 (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, 1.20 1.05 (0.55, 2.01) 0.012 0.916 0.871 Non-CNS Embolism 0.16 0.21 0.74 (0.42, 1.32 0.308 Myocardial Infarction 1.02 1.11 0.91 (0.72, 1.16) 0.464 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 4.52 2.91 1.15 0.46 4.91 3.11 1.22 0.57 0.92 (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12) 0.152 0.350 0.611 0.195 Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population
Primární bezpečnostní ukazatele I Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442 Major 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576 Non-major Clinically Relevant 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Primární bezpečnostní ukazatele II Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 Warfarin Event Rate or N (Rate) 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
Nežádoucí vedlejší účinky Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7125) Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation Epistaxis Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN Values are N (%) Based on Safety Population 82.4 37.3 15.7 10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 2.9 1.0 0.4 82.2 38.2 15.2 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 2.9 1.0 0.5
V: Rivaroxaban v klinické praxi
Souhrn u FS Efektivita léčby: Rivaroxaban nebyl non-inferiorní proti warfarinu v prevenci CMP a periferních embolizací. Rivaroxaban byl superiorní proti warfarinu (OTT analýza). Rivaroxaban byl non inferiorní proti warfarinu při analýze ITT. Bezpečnost: Srovnatelný výskyt krvácení a nežádoucích vedlejších účinků. Méně intrakraniálních krvácení a fatálních krvácení při léčbě rivaroxabanem. Závěry: Rivaroxaban je bezpečnou alternativou léčby warfarinem pro středně až vysoce rizikové pacienty s FS. výhodou je podávání 1 x denně
Indikace Rivaroxabanu v prevenci žilní trombózy u ortopedických výkonů Schválenou indikací je profylaxe žilní tromboembolie při elektivní náhradě kyčelního či kolenního kloubu dospělých Doporučené dávkování v profylaxi je 10 mg rivaroxabanu v jedné denní dávce, nicméně existují studie o výhodnosti rozdělení do dvou dávek. První dávka má být podána 6 10 hodin po ortopedickém zákroku. U nemocných s renálním selháním s poklesem filtrace pod 0,5 ml/s musíme být opatrní a být si vědomi vyššího rizika krvácení, dávkovací interval je možno i prodloužit. Při terminálním renálním selhání s poklesem filtrace pod 0,25 ml/s je léčba rivaroxabanem kontraindikována. Při jaterním selhání se opět expozice zvyšuje na dvojnásobek, dávku můžeme proto redukovat či dávkovací interval prodloužit. Délka podávání po operaci či náhradě kyčle má trvat 5 týdnů, u kolenního kloubu 2 týdny.
Další schválené indikace terapie rivaroxabanem 1. prevence TE komplikací FS registrován, schválená indikace, probíhá schválení úhrady, předpoklad: 9/2012 2. léčba a sekundární prevence hluboké žilní trombózy ( ne u PE) perspektivní indikace: AKS - nestabilní AP, nonstemi plicní embolizace
Studie nejsou porovnatelné ARISTOTLE Dvojitě zaslepená RE-LY otevřená ROCKET Dvojitě zaslepená N 18,201 18,1113 14,264 Věk 70 72 73 Anamn. CMP/TIA 19% 20% 55% Hypertenze 87% 79% 91% Srdeční selhání 35% 32% 62% Diabetes 25% 23% 39% CHADS 2 2.1 2.1 3.5
CMP na podkladě FS lze předejít Fibrilace síní porucha hemostatické rovnováhy převaha prokoagulačních dějů vznik trombu CMP ischemická Antitrombotická léčba Protidestičková (antiagregační) terapie aspirin Antikoagulační terapie - warfarin
Doporučení pro antikoagulační léčbu u FS Upstream léčba doprovodných onemocnění Antikoagulace Kontrola frekvence Camm J, et al. Eur Heart J 2010
CHA 2 DS 2 -VASc skore: definice Rizikový faktor Bodů Congestive heart failure/lv dysfunction +1 Hypertension +1 Age 75 years +2 Diabetes mellitus +1 Stroke/TIA/TE +2 Vascular disease (MI, aortic plaque, PAD)* +1 Age 65 74 years +1 Sex category (female) +1 Souhrnné skore Rozmezí 0 9 Skore: 0= nízké riziko; 1= střední riziko; 2 = vysoké riziko Lip et al, 2010
Odhad rizika CMP dle CHADS 2 0 1 CHADS 2 skóre 2 3 4 5 6 0 5 10 15 20 25 Roční výskyt CMP(%) 30 Error bars around each point = 95% CI Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864 70
VKA mají úzké terapeutické okno Adjustovaný poměr šancí pro ischemickou CMP a nitrolební krvácení v závislosti na hladině INR 20 Poměr šancí pro příhodu 15 10 5 Ischemická CMP Data pro krvácení a CMP určují striktní dodržování terapeutického rozmezí INR 2.0 3.0 Nitrolební krvácení 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 INR - International normalized ratio Fuster et al. Circulation 2006
HAS-BLED skore rizika krvácení: definice Rizikový faktor Bodů Hypertension (SBP >160 mmhg) 1 Abnormal renal or liver function 1 + 1 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) 1 Drugs or alcohol 1 + 1 Souhrnné skore Rozmezí 0 9 Pisters et al, 2010
Cévní mozkové příhodě způsobené FS lze předejít 2/3 CMP lze předcházet správnou antikoagulační léčbou (INR 2-3) 1 Účinnost warfarinu vs placebo CMP ÚMRTÍ Meta-analýza 29 klinických studií s 28 044 pacienty dokazuje, že správně vedená antikoagulační léčba warfarinem (INR 2-3) snižuje výskyt CMP a úmrtí ze všech příčin 1 64% 26% CMP- cévní mozková příhoda 1. Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146:857 867.
Antikoagulační léčba - warfarin Snížení relativního rizika CMP vs placebo 64% Všechny studie (n=6) N=2900 Lepší warfarin Lepší placebo nebo kontrola Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867
Warfarin riziko krvácení vs placebo 3.0 2.5 Závažné krvácení Intrakraniální krvácení Warfarin Placebo Annual rate (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 AFASAK CAFA SPAF BAATAF SPINAF EAFT Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal), with the exception of BAATAF where major bleeds = intracranial bleed, fatal bleed or bleed leading to transfusion of 4 U or more of blood within 48 hrs Albers GW et al. Chest 2001;119:194S 206S
Kontrola INR ve studiích vs v klinické praxi % pacientů na warfarinu 38% 66% 44% 25% 18% 9% <2.0 2.0 3.0 >3.0 INR Klinické studie 1 Klinická praxe 2 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
Warfarin Antagonista vitaminu K Interferuje s cyklem vitaminu K, s nímž se navzájem antagonizují Nezbytný pro syntézu koagulačních faktorů II, VII, IX a X Velmi komplikovaný účinek Velmi komplikovaný metabolismus
Limitace léčby warfarinem Warfarin účinný, ale mnoho omezení z něj činí lék náročný na užívání: Inter a intraindividuální variabilita účinku Genetický polymorfismus Proměnlivá a nepředvídatelná farmakokinetika a farmakodynamika Řada různých lékových interakcí a interakcí s potravou Komorbidity Pomalý nástup a odeznívání účinku Úzké terapeutické rozmezí Potřeba pravidelné monitorace antikoagulačního účinku Potřeba úpravy dávek Setrvání mimo terapeut. Rozmezí zvyšuje riziko CMP nebo krvácení Mnoho pacientů s fibrilací síní nedostává účinnou tromboprofylaxi
Statistical Methodologies Sample Size Warfarin event rate ~2.3 Type 1 error 0.05 (2-sided) 405 events; >95% power ~14,000 patients Superiority Non-inferiority Inferiority Rivaroxaban Better Primary Efficacy Evaluation: Stroke or non-cns Embolism Non-Inferiority: Protocol Compliant on treatment 1.0 1.46 Warfarin Better Superiority: On Treatment and then by Intention-to- Treat Primary Safety Evaluation: Major or non-major Clinically Relevant Bleeding
Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism On Treatment N= 14,143 Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate 1.70 2.15 HR (95% CI) 0.79 (0.65,0.95) P-value 0.015 ITT N= 14,171 2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03) 0.117 Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations
Time in Therapeutic Range (TTR) INR Data Warfarin INR range Median (25 th, 75 th ) <1.5 2.7 (0.0 9.0) 1.5 to <1.8 7.9 (3.5 14.0) 1.8 to <2.0 9.1 (5.3 13.6) 2.0 to 3.0 57.8 (43.0 70.5) >3.0 to 3.2 4.0 (1.9 6.5) >3.2 to 5.0 7.9 (3.3 13.8) >5.0 0.0 (0.0 0.5) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population