Farmakologické ovlivnûní hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem

Farmakologické ovlivnûní hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Hradec J.. Remedia 2009; 19: 158 162. C-reaktivní protein (CRP) je jedním z biomarkerů zánětu. Při různých klinických manifestacích aterosklerózy stoupají plazmatické koncentrace různých zánětlivých biomarkerů včetně CRP, což vedlo k formulování zánětlivé teorie vzniku a progrese aterosklerózy. Vzestup CRP je ale nevelký, obvykle v rámci normálních hodnot. Proto byla vypracována vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, která je schopna i tato malá zvýšení detekovat, tzv. hscrp. Koncentrace hscrp jsou silným prediktorem budoucích aterotrombotických kardiovaskulárních příhod. Dodnes však není jasné, zda zvýšená hladina hscrp je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo je se vznikem aterosklerózy v kauzálním vztahu, a je tedy skutečným rizikovým faktorem. Opakovaně bylo prokázáno, že statiny mají kromě svého hypolipidemického účinku také další účinky, nazývané pleiotropní. Pravděpodobně nejdůležitějším z těchto pleiotropních účinků je účinek protizánětlivý. Léčba statiny snižuje nejenom plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu, ale vede také ke snížení hladin hscrp. Není ovšem jasné, nakolik (a zda vůbec) se pokles hscrp podílí na prospěšných klinických účincích statinů. Nedávno publikovaná klinická studie JUPITER jednoznačně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy kardiovaskulární riziko u zdravých osob se zcela normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu, které ale mají zvýšenou hladinu hscrp. To však nedokazuje kauzalitu vztahu mezi hscrp a výskytem kardiovaskulárních příhod, protože ve studii JUPITER nebyla porovnávána účinnost rosuvastatinu u osob s vysokými a nízkými hladinami hscrp. Takové porovnání bylo provedeno nedávno v retrospektivní analýze dat z klinické studie CORONA s rosuvastatinem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Tato retrospektivní analýza ukázala, že mezi hscrp a účinností rosuvastatinu existuje významná interakce. Plazmatická koncentrace hscrp moduluje jeho účinnost u nemocných se zvýšenou hladinou hscrp přináší léčba rosuvastatinem klinicky významný prospěch, zatímco u nemocných s nízkou hladinou hscrp trpících chronickým srdečním selháním nebyl žádný prospěch z léčby rosuvastatinem pozorován. Klíčová slova: C-reaktivní protein hscrp statiny rosuvastatin studie JUPITER studie CORONA. Summary Hradec J. Pharmacological effect on C-reactive protein level and its relation to the cardiovascular risk. Remedia 2009; 19: 158 162. C-reactive protein (CRP) is a biomarker of inflammation. Based on the observed increase in plasma levels of various biomarkers of inflammation including CRP in some clinical manifestations of atherosclerosis, the inflammation theory of atherosclerosis development and progression was formulated. Nevertheless, the CRP increase is unimportant, remaining within the normal range. That is why a highly sensitive method for CRP measurement, the hs-crp test, was developed to allow the detection of such small increases. The hs-crp level is a strong predictor of atherothrombotic cardiovascular events. Nevertheless, it has not been clear whether elevated hs-crp level is a marker of increased cardiovascular risk or whether there is a causal relationship between elevated hs-crp levels and atherosclerosis, i.e. whether the former are an actual risk factor. Statins have been repeatedly reported to be not only hypolipidemic agents but also to have pleiotropic effects. The anti-inflammatory effect seems to be the most important of these pleiotropic effects. Statins therapy is effective not only in reducing plasma levels of total and LDL cholesterol but also of hs-crp levels. Nevertheless, it is not clear whether, and if so, to what extent, reduced hs-crp levels are involved in the positive clinical effects of statins. JUPITER, a recently published clinical trial, has unambiguously shown that rosuvastatin therapy significantly reduces the cardiovascular risk in healthy individuals with normal plasma levels of LDL cholesterol who have elevated hs-crp levels. However, it does not prove a causal relationship between the hs-crp level and cardiovascular events, as the JUPITER trial did not compare the effects of rosuvastatin in individuals with high and low hs-crp levels. Recently, such a comparison has been made in a retrospective analysis of data from the CORONA trial of rosuvastatin in patients with chronic systolic heart failure of ischemic etiology. The retrospective analysis found a significant interaction between the hs-crp level and rosuvastatin effect. The plasma hs-crp level modulates the rosuvastatin effect patients with elevated hs-crp levels benefit significantly from rosuvastatin therapy while no benefit from this therapy was observed in patients with low hs-crp levels and chronic heart failure. Key words: C-reactive protein hs-crp levels statins rosuvastatin JUPITER trial CORONA trial. Je C-reaktivní protein rizikov m faktorem aterosklerózy? Jedním z nejdiskutovanûj ích témat kardiologie v poslední dobû je, zda C-reaktivní protein (CRP) je kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy [1]. C-reaktivní protein je vysoce senzitivní nespecifick biomarker akutní fáze zánûtu. V klinické medicínû je léta vyuïíván v diagnostice zánûtliv ch onemocnûní a sledování jejich aktivity, respektive jejich hojení. Pro tyto úãely je pouïívána metoda stanovení, jejíï senzitivita se pohybuje fiádovû v mg/l. Nahromadila se spousta experimentálních dûkazû o tom, Ïe lokální zánût cévní stûny mûïe b t jedním z klíãov ch mechanismû vzniku a progrese aterosklerózy, spou tûcím mechanismem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu a následného vzniku akutních klinick ch aterotrombotick ch pfiíhod, jako jsou akutní infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková pfiíhoda. V souvislosti s tím se 158

kardiologie 19 2 2009 pozornost zamûfiila také na CRP jako na moïn rizikov faktor aterosklerózy, kter by mohl b t vyuïit k predikci kardiovaskulárního rizika. Metodologick m problémem je, Ïe pfii lokálním zánûtu cévní stûny (napfi. koronární) stoupá koncentrace cirkulujícího CRP jen nepatrnû a obvykle nepfiesáhne horní hranici normálních hodnot pfii stanovení CRP obvyklou metodikou (3 5 mg/l). Proto byla vyvinuta speciální vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, tzv. hscrp (z angl. high sensitive), která je schopna urãovat koncentrace cirkulujícího CRP v fiádu desetin aï nûkolika málo mg/l [2]. Prospektivní observaãní epidemiologické studie skuteãnû konzistentnû prokázaly, Ïe koncentrace cirkulujícího hscrp je v znamnû a nezávisle asociována s v skytem ICHS a s kardiovaskulární mortalitou [1, 3, 4]. Statistická síla této asociace je pfiinejmen ím stejnû velká jako u uznávan ch klasick ch rizikov ch faktorû aterosklerózy, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie [4]. Nicménû, statistická síla neznamená kauzalitu, protoïe alternativní vysvûtlení této asociace mohou také poskytnout rûzné ovlivàující faktory nebo reverzní kauzalita. CRP je mimofiádnû náchyln k ovlivnûní rûzn mi zavádûjícími okolnostmi, protoïe mnohé kardiovaskulární rizikové faktory, napfiíklad koufiení, hypertenze, obezita, nedostatek fyzické aktivity a nízk socioekonomick stav, nezávisle korelují se zv - en mi plazmatick mi koncentracemi CRP. Jin m moïn m vysvûtlením je i reverzní kauzalita, protoïe sama ateroskleróza mûïe vést ke zv ení koncentrace CRP. U tradiãních kardiovaskulárních rizikov ch faktorû byla kauzalita prokázána randomizovan mi lékov mi studiemi, které ukázaly klinick prospûch plynoucí ze sníïení krevního tlaku, plazmatick ch koncentrací LDL cholesterolu nebo glukózy. Nûktefií v zkumníci dokonce zastávají názor, Ïe CRP hraje pfiímou roli ve vzniku lokálního zánûtu cévní stûny, v po kození cévy a pfii vzniku klinick ch akutních kardiovaskulárních pfiíhod. Jin mi slovy, Ïe CRP je jedním ze spou tûãû aterosklerózy a zv - eného kardiovaskulárního rizika. Pokud by se to skuteãnû potvrdilo, byly by dûsledky dalekosáhlé a CRP by se stal jasn m cílem pro preventivní i terapeutické intervence [5]. Úloha CRP ve stanovení kardiovaskulárního rizika je velmi kontroverzní. CRP sice nepochybnû má v znamn vztah k v skytu ICHS a ke kardiovaskulární mortalitû, ale tento vztah rozhodnû není nezávisl. CRP souãasnû koreluje s celou fiadou jin ch faktorû, které ovlivàují incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu, napfi. s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, s inzulinorezistencí nebo s obezitou. Pokud korigujeme relativní riziko zv ené hodnoty CRP na v echny tradiãní rizikové faktory, pak se vztah mezi CRP a kardiovaskulárním rizikem v znamnû oslabí. Není proto jisté, zda CRP je pouze markerem zv eného kardiovaskulárního rizika, nebo zda má skuteãnû kauzální vztah k ateroskleróze a jejím klinick m projevûm. DÛkazy z prospektivních epidemiologick ch studií mohou b t velmi zavádûjící. Randomizované kontrolované klinické studie s intervencemi, které dokáïí sníïit CRP, by pfiinesly nejpfiesvûdãivûj í dûkazy o tom, zda CRP opravdu (spolu)zpûsobuje ICHS. V echny dosud provedené klinické studie, které mûly antibiotickou léãbou potlaãit lokální cévní zánût, sníïit koncentraci cirkulujícího hscrp a sníïit kardiovaskulární riziko, dopadly ov em negativnû. To svûdãí proti kauzálnímu vztahu mezi koncentrací CRP a incidencí ICHS. âasto pouïívané argumenty ze statinov ch studií, Ïe statiny (zejména pravastatin) sniïují sv mi pleiotropními úãinky CRP a tímto mechanismem v znamnû sniïují kardiovaskulární riziko, nejsou pfiesvûdãivé [6, 7]. Statiny sice také sniïují CRP, ale hlavnû sniïují plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu tedy tradiãního rizikového faktoru, jehoï sníïení má jednoznaãn v znamn vliv na sníïení kardiovaskulárního rizika. Hromadící se dûkazy, Ïe CRP nemusí b t kauzálním faktorem ICHS, v ak rozhodnû neznamenají, Ïe lokální cévní zánût nehraje pfii vzniku aterosklerózy Ïádnou roli. Graf 1 Výsledky studie JUPITER: a) výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP + nestabilní AP + arteriální revaskularizace); b) celková mortalita; podle [14] Ridker, et al., 2008. IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková příhoda, AP angina pectoris, HR poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI meze spolehlivosti (z angl. confidence interval) 159

Studie JUPITER a její impozantní v sledky Jak jiï bylo fieãeno v e, plazmatická koncentrace hscrp pfiedpovídá v skyt budoucích kardiovaskulárních pfiíhod a zpfiesàuje stanovení absolutního kardiovaskulárního rizika [8]. Bylo také celkem pfiesvûdãivû prokázáno, Ïe léãba statiny sniïuje plazmatickou koncentraci hscrp [6, 7] a Ïe jak u zdrav ch osob [9], tak u nemocn ch s chronickou ICHS [10] nebo nemocn ch s akutními koronárními syndromy [11] koreluje prospûch z léãby statinem ãásteãnû i s dosaïenou koncentrací CRP. Donedávna v ak neexistovala Ïádná klinická studie, která by odpovûdûla na otázku, zda léãba statiny mûïe b t pfiínosná i pro zdravé osoby s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu niï í, neï jsou hodnoty, pfii kter ch se podle souãasn ch guidelines doporuãuje s hypolipidemickou léãbou zaãít, ale které mají zv enou plazmatickou koncentraci hscrp. KdyÏ hledalo oddûlení klinického v zkumu spoleãnosti Astra Zeneca pro klinické studie se sv m nov m statinem rosuvastatinem klinické situace, ve kter ch je - tû statiny nebyly v morbiditních/mortalitních Graf 2 Výsledky retrospektivní analýzy studie CORONA: a) interakce mezi ovlivněním výskytu primárního kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP) rosuvastatinem a plazmatickou koncentrací hscrp; b) interakce mezi ovlivněním celkové mortality rosuvastatinem a plazmatickou koncentrací hscrp; podle [22] McMurray, et al. IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková příhoda, AP angina pectoris, HR poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI meze spolehlivosti (z angl. confidence interval), hscrp C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou studiích zkou eny, bylo rozhodnuto testovat úãinnost rosuvastatinu u nemocn ch s chronick m srdeãním selháním ve studii CORONA [12], u nemocn ch v terminálním stadiu ledvinného selhávání ve studii AURO- RA [13], ale také u zdrav ch lidí s normálními plazmatick mi koncentracemi LDL cholesterolu a se zv en mi koncentracemi hscrp ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [14]. Do studie JUPITER bylo randomizováno 17 802 zdrav ch muïû a Ïen, ktefií mûli podle stávajících názorû zcela normální plazmatické koncentrace cholesterolu. Vstupním kritériem byla plazmatická koncentrace LDL cholesterolu < 3,4 mmol/l (130 mg%), coï je pod prahovou hodnotou, která je v souãasnosti v primární prevenci doporuãena pro zahájení farmakologické hypolipidemické léãby. Druh m vstupním kritériem byla zv ená plazmatická koncentrace hscrp 2,0 mg/l. Úãastníci studie byli randomizováni k uïívání buì 20 mg rosuvastatinu dennû nebo k uïívání placeba. Primárním sledovan m kombinovan m klinick m ukazatelem byl souãet infarktû myokardu, cévních mozkov ch pfiíhod, arteriálních revaskularizací, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulárních úmrtí. PrÛmûrná doba sledování byla plánována na 4 roky, ale studie byla pfiedãasnû ukonãena po prûmûrné dobû sledování 1,9 roku v bfieznu 2008, poté co dozírající nezávisl bezpeãnostní a monitorující v bor (Data Safety and Monitoring Board) zjistil v znamné sníïení v skytu primárního sledovaného klinického ukazatele o 44 % u osob, které uïívaly rosuvastatin (0,77 % vs. 1,36 %; hazard ratio HR = 0,56; 99% meze spolehlivosti CI: 0,46 0,69; p < 0,00001), viz graf 1a. Pfii léãbû rosuvastatinem do lo ke sníïení plazmatick ch koncentrací LDL cholesterolu o 50 % a hscrp o 37 %. Rosuvastatin sníïil v skyt infarktû myokardu (IM) o 54 % (HR = 0,46; CI: 0,30 0,70; p = 0,0002), cévních mozkov ch pfiíhod (CMP) o 48 % (HR = 0,52; CI: 0,34 0,79; p = 0,002), arteriálních revaskularizací a/nebo hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40 0,70; p < 0,00001), kombinace velk ch kardiovaskulárních pfiíhod (kardiovaskulárních úmrtí, IM a CMP) také o 47 % (HR = 0,53; CI: 0,40 0,69; p < 0,00001), a dokonce se sníïila v znamnû i celková mortalita o 20 % (HR = 0,80; CI: 0,67 0,97; p = 0,02), viz graf 1b. Tyto pfiíznivé úãinky byly konzistentnû pozorovány ve v ech pfiedem definovan ch podskupinách. U osob, které uïívaly rosuvastatin, nebyl zji tûn vy í v skyt ani myopatií, ani nádorû, ale byla u nich zaznamenána o nûco vy í incidence pfiípadû diabetu mellitu hlá en ch lékafii. 160

kardiologie 19 2 2009 V sledky studie JUPITER, které byly poprvé pfiedneseny na v roãním kongresu American Heart Association v New Orleans na podzim roku 2008 a souãasnû publikovány v prestiïním ãasopise New England Journal of Medicine [14], vzbudily zaslouïenou pozornost. Souãasnû ale vyvolaly dûleïité otázky t kající se primární prevence ICHS [15]. Mûly by se indikace pro léãbu statiny roz ífiit? A k ãemu a jak mají b t pouïívány v sledky mûfiení hscrp? SníÏení relativního rizika navozené rosuvastatinem ve studii JUPITER bylo jednoznaãnû v znamné. Nicménû, pro rozhodování, komu doporuãit zahájení jakékoliv farmakoterapie, je klinicky daleko dûleïitûj í sníïení absolutního rizika, protoïe absolutní prospûch z léãby musí b t dostateãnû velk na to, aby ospravedlnil rizika a náklady spojené s léãbou. Absolutní poãet osob s velk mi kardiovaskulárními pfiíhodami (MACE) byl ve studii JUPITER sníïen z 1,8 % pfii podávání placeba na 0,9 % pfii léãbû rosuvastatinem. To znamená, Ïe k zabránûní jedné velké kardiovaskulární pfiíhodû (úmrtí nebo IM nebo CMP) muselo b t 20 mg rosuvastatinu dennû léãeno 120 osob po dobu 1,9 roku. Proti tomu ale na pomysln ch vahách leïí v znamnû vy í hodnota glykovaného hemoglobinu a vy í incidence diabetu mellitu, které byly pfii léãbû rosuvastatinem ve studii JUPITER pozorovány (3,0 % vs. 2,4 % v placebové vûtvi; p = 0,01). Chybí také informace o dlouhodobé bezpeãnosti sníïení LDL cholesterolu na koncentraci 1,4 mmol/l (55 mg%), coï je hodnota, které bylo dosaïeno léãbou rosuvastatinem ve studii JUPITER a která je niï í neï ve v ech pfiedcházejících klinick ch studiích. A pfiitom právû dlouhodobá bezpeãnost je mimofiádnû dûleïitá v okamïiku, kdy se máme u osob bez klinického onemocnûní rozhodovat o zahájení farmakologické léãby, která bude trvat desítky let [15]. A v neposlední fiadû nemûïeme pominout ani ekonomickou stránku problému. Rosuvastatin je v raznû draï í neï generické statiny. Úãinek rosuvastatinu je modulován koncentrací hscrp Studie JUPITER byla klinickou studií, která testovala statinovou léãbu a ukázala, Ïe mohutné sníïení hladiny LDL cholesterolu mimofiádnû úãinn m rosuvastatinem by mohlo roz ífiit stávající indikace k hypolipidemické léãbû i na osoby, u kter ch se v souãasnosti o hypolipidemické léãbû vûbec neuvaïuje. Studie JUPITER v ak netestovala v znam hscrp pro efekt hypolipidemické léãby a v znam testování hscrp jako takového. To by vyïadovalo pfiímé randomizované srovnání léãby statinem a jejích v sledkû u osob se zv enou plazmatickou koncentrací hscrp a u osob s normální hodnotou hscrp (< 2 mg/l). Taková studie v ak teprve ãeká na svoji realizaci. Nicménû, urãité informace o tom, jak hscrp moduluje úãinnost léãby statinem, jiï existují. Pocházejí z klinického testování úãinnosti rosuvastatinu u nemocn ch se systolick m srdeãním selháním ischemické etiologie, které bylo náplní podstudie nedávno publikované studie CORONA [12]. Autofii této podstudie vycházeli z následujících znám ch faktû. Statiny mají kromû hypolipidemick ch úãinkû také úãinky pleiotropní, z nichï asi nejv znamnûj í jsou úãinky protizánûtlivé [16, 17]. Jak podíl z klinicky prospû n ch úãinkû statinû, pokud vûbec nûjak, je dán tímto protizánûtliv m pûsobením, v ak je naprosto nejasné. Existuje celá fiada dûkazû, Ïe zánût hraje v patofyziologii srdeãního selhání dûleïitou úlohu. U nemocn ch se srdeãním selháním je napfi. zji Èována zv ená hladina zánûtliv ch cytokinû a jin ch biomarkerû zánûtu, jako je i CRP (hscrp), a koncentrace tûchto zánûtliv ch biomarkerû dobfie korelují s prognózou nemocn ch [18, 19]. Naopak nízká plazmatická koncentrace cholesterolu je u srdeãního selhání nezávisl m prediktorem patné prognózy [20]. Srdeãní selhání je proto zánûtliv m stavem, ve kterém je obvykl epidemiologick vztah mezi cholesterolem a prognózou pfievrácen, a proto pfiedstavuje vynikající model choroby, na kterém se mûïe testovat statinová protizánûtlivá hypotéza. U v ech nemocn ch zafiazen ch do studie CORONA byl na zaãátku a pak opakovanû v prûbûhu studie mûfien hscrp a nemocní byli podle jeho v e rozdûleni do dvou podskupin. PfiibliÏnû jedna tfietina (n = 1556) nemocn ch mûla hscrp nízk, tj. < 2 mg/l, a dvû tfietiny (n = 3405) mûly hscrp zv en, tj. 2 mg/l. Dichotomizující hodnota plazmatick ch koncentrací hscrp = 2 mg/l byla zvolena na základû dfiívûj ích studií také proto, Ïe to byla hodnota, která pfiedstavovala vstupní kritérium studie JUPITER a je konzistentní se spoleãn m doporuãením amerického Centra pro kontrolu nemocí a American Heart Association [14, 21]. Ovlivnûní v ech klinick ch endpointû rosuvastatinem ve studii CORONA pak bylo v obou podskupinách nemocn ch hodnoceno podle toho, zda mûli vstupní hscrp nízké nebo vysoké [22]. Primárním sledovan m kombinovan m klinick m endpointem byl souãet kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních IM a CMP. Vstupní hodnoty LDL cholesterolu byly v obou podskupinách podle vstupního hscrp stejné a rosuvastatin je sníïil v obou podskupinách shodnû o 47 % (ãistá zmûna proti placebu). Medián hodnot hscrp byl v podskupinû s nízk m hscrp = 1,10 mg/l a v podskupinû s vysok m hscrp = 5,60 mg/l. V podskupinû s nízk m hscrp do lo pfii léãbû rosuvastatinem do konce studie k poklesu hscrp o 33 % a v podskupinû s vysok m hscrp o 22 %. V podskupinû nemocn ch s vysok m vstupním hscrp sníïila léãba rosuvastatinem v znamnû v skyt primárního endpointu o 13 % (HR = 0,87; CI: 0,77 0,98; p = 0,024), zatímco v podskupinû nemocn ch s nízk m vstupním hscrp nebyl v skyt primárního endpointu ovlivnûn, spí e byl nev znamn trend k jeho nárûstu (HR = 1,09; CI: 0,89 1,34; p > 0,2). Interakce mezi vstupní hodnotou hscrp a úãinností rosuvastatinu se blíïila statistické v znamnosti (p = 0,062), viz graf 2a. Celkovou mortalitu sníïil rosuvastatin v podskupinû nemocn ch s vysok m vstupním hscrp o 11 %, coï bylo na hranicích statistické v znamnosti (HR = 0,89; CI: 0,79 1,00; p = 0,050), zatímco v podskupinû nemocn ch s nízk m vstupním hscrp ji nesníïil; opût byl zaznamenán spí e trend k jejímu statisticky nev znamnému nárûstu (HR = 1,17; CI: 0,95 1,43; p = 0,14) a tentokráte byla interakce mezi vstupní hodnotou hscrp a úãinkem rosuvastatinu statisticky v znamná (p = 0,026), viz graf 2b. Tato anal za tedy prokázala, Ïe u nemocn ch se systolick m srdeãním selháním existuje v znamná interakce mezi koncentrací hscrp a úãinky rosuvastatinu s tím, Ïe léãba rosuvastatinem pfiiná í vût í prospûch u nemocn ch se zv enou plazmatickou koncentrací hscrp. Závûr Zv ená koncentrace hscrp je citliv m biomarkerem zánûtu a souãasnû i pfiedpovûdním ukazatelem vy ího v skytu budoucích kardiovaskulárních pfiíhod jak u zdrav ch osob, tak u nemocn ch s akutními ãi chronick mi formami ICHS nebo u nemocn ch se srdeãním selháním. Dosud ale není jasné, zda hscrp je v kauzálním vztahu s aterosklerózou, a je tedy jejím skuteãn m rizikov m faktorem, nebo je jen ukazatelem vy ího rizika. Tuto nejasnost mohou rozhodnout pouze intervenãní studie s léãivy sniïujícími hscrp. O statinech je známo, Ïe sniïují nejenom celkov a LDL cholesterol, ale Ïe mají i mnohé jiné úãinky, naz vané pleiotropní. Z tûchto pleiotropních úãinkû jsou pravdûpodobnû nejv znamnûj í jejich úãinky protizánûtlivé. Statiny skuteãnû sni- Ïují koncentrace biomarkerû zánûtu vãetnû hscrp a toto sníïení je pfiímo úmûrné jejich hypolipidemické úãinnosti. Jak velká ãást (pokud vûbec) prospûchu z léãby statiny je podmínûna jejich protizánûtliv m úãinkem, je nejasné. Nedávno pfiedãasnû ukonãená studie JUPITER ukázala, Ïe vysoce úãinn statin rosuvastatin v znamnû sniïuje v skyt budoucích velk ch kardiovaskulárních pfiíhod i u zdrav ch osob s normálními plazmatick mi koncentracemi cholesterolu, ale se zv enou koncentrací hscrp. 161

Podobnû je tû nepublikovaná retrospektivní anal za dat z jiné klinické studie s rosuvastatinem CORONA ukázala, Ïe u nemocn ch se systolick m chronick m srdeãním selháním ischemické etiologie je úãinnost rosuvastatinu v znamnû modulována koncentrací hscrp. U nemocn ch, u kter ch je hscrp vysok, pfiiná í léãba rosuvastatinem zfietelnû vût í prospûch neï u nemocn ch, u kter ch je hscrp nízk. Tato interakce mezi hscrp (a tedy stupnûm nebo tíïí zánûtu) a úãinností rosuvastatinu je statisticky v znamná. Uvedené v sledky samozfiejmû nepotvrzují kauzální roli hscrp (resp. obecnû zánûtu) v patogenezi aterosklerózy nebo v rozvoji a progresi srdeãního selhání. To bude tfieba rozhodnout budoucími randomizovan mi klinick mi studiemi, které prokáïí ãi neprokáïí klinick prospûch z farmakologického sníïení hscrp. Proti kauzální roli hscrp v rozvoji aterosklerózy svûdãí genetické studie zkoumající genetické variace genu pro CRP, které podmiàují variace v plazmatick ch koncentracích (hs)crp. Tyto studie vyuïívají skuteãnosti, Ïe pfii narození je kaïdé individuum efektivnû randomizováno k vy í nebo niï í plazmatické koncentraci hscrp v závislosti na genetické variaci, kterou pfievezme od sv ch rodiãû. Podle mendelovsk ch zákonû nezávislého v bûru není tento randomizaãní proces ru en Ïádn mi endogenními ani exogenními faktory [23]. Napfiíklad v nedávno publikované velké genetické studii u více neï 50 000 jedincû autofii nenalezli asociaci mezi Ïádnou z geneticky podmínûn ch variací CRP ani mezi jejich rûzn mi kombinacemi a rizikem ischemick ch pfiíhod [24]. Tyto nálezy s vysokou pravdûpodobností ukazují, Ïe CRP není kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy. Proto je velmi nepravdûpodobné, Ïe farmakologické sníïení koncentrace CRP povede ke sníïení rizika kardiovaskulárních pfiíhod. To v ak nevyluãuje v znamnou roli získané zv ené koncentrace CRP v rozvoji aterosklerózy. Literatura [1] Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out. Circulation 2006; 113: 2128 2151. [2] Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973 979. [3] Danesh J, Wheeler JG, Hirschfiled GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387 1397. [4] Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2129 2138. [5] Pepys MB, Hirschfiled GM, Tennent GA, et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: 1217 1221. [6] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999: 100: 230 235. [7] Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRIN- CE), a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64 70. [8] Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Imflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004; 351: 2599 2610. [9] Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344: 1959 1965. [10] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Imflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998: 98: 839 844. [11] Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006; 114: 281 288. [12] Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248 2261. [13] Fellström BC, Jardin AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395 1407. [14] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195 2207. [15] Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008; 359: 2280 2282. [16] Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 977 987. [17] Arnaud C, Burger F, Steffens S, et al. Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes: new evidence for direct antiinflammatory effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1231 1236. [18] Aukrust P, Gullestad L, Ueland T, at al. Inflammatory and antiinflammatory cytokines in chronic heart failure: potential therapeutic implications. Ann Med 2005; 37: 74 85. [19] Müller C, Laule-Kilian K, Christ A, et al. Inflammation and long-term mortality in acute congestive heart failure. Am Heart J 2006; 151: 845 850. [20] Horwich TB, Hamilton MA, MacLellan WR, Fonarow GC. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8: 216 224. [21] Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499 511. [22] McMurray JJV, Kjekshus J, Gullestad L, et al. Effects of statin therapy according to plasma high sensitivity C-reactive protein concentration in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure trial (CORONA): a retrospective analysis. Circulation, in press. [23] Schunkert H, Samani NJ. Elevated C-reactive protein in atherosclerosis chicken or egg? N Engl J Med 2008; 359: 1953 1955. [24] Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008; 359: 1897 1908. 162