Komentář k článku Treatment of Alzheimer Disease Iva Holmerová Autoři se v přehledovém článku zabývají současnými možnostmi léčby Alzheimerovy choroby. V úvodní části konstatují, že neexistuje konsensus ohledně posuzování závažnosti tohoto onemocnění a jako nejčastěji používané nástroje uvádějí MMSE (Mini Mental State Examination dle Folsteina) a CDR (Clinical Dementia Rating). S tímto názorem by bylo možné do značné míry polemizovat, protože existuje samozřejmě daleko více škál a nástrojů k posuzování závažnosti onemocnění (některé z nich autoři dále v textu citují), nicméně tyto škály nemohou nahradit komplexní klinický pohled na syndrom demence. Z pohledu klinické praxe se nám jeví například Reisbergova škála jako výstižná a vyhovující, z ní vychází také strategie P-PA-IA České alzheimerovské společnosti [1], která reflektuje potřeby pacienta v jednotlivých stadiích progrese syndromu demence. V článku je velmi stručně pojednána část o prevenci Alzheimerovy choroby, která by si jistě zasluhovala větší pozornost, když už byla prevence Alzheimerovy choroby zmíněna. Poznatky z epidemiologických studií naznačily totiž některé možné preventivní postupy a preventivní účinky léků či molekul, které autoři dále zmiňují v části o lécích s rozporuplným efektem. Intervenční studie však jejich účinnost velmi často neprokázaly (hormonální substituční terapie, nesteroidní antirevmatika, statiny atd.) [2] Přesvědčivěji hovořící vědecké důkazy jsou pouze ze studie SYST EUR, kdy příznivý a zdá se že primárně preventivní efekt (nikoli tedy jen ovlivněním hypertenze jako jednoho z rizikových faktorů) v prevenci demence prokázal nitrendipin, a to u léčených hypertoniků bez kognitivní poruchy. Incidence demence byla u léčených pacientů v této studii snížena, a to dokonce o 55 %. Znamená to tedy, že léčba 1 000 hypertoniků nitrendipinem po dobu 5 let může zabránit 20 případům demence, což je významné. Původně se předpokládalo, že antihypertenzní léčba může snížit v této studii incidenci vaskulární demence. Významné snížení incidence Alzheimerovy choroby bylo do jisté míry překvapujícím zjištěním. Lze předpokládat dle uvedených výsledků, že nitrendipin je v prevenci demence u pacientů s hypetenzí účinnější než jiné skupiny léků (betablokátory a diuretika) ale také než léky stejné skupiny, které nepronikají mozkomíšní bariérou. [3]. Dále existují důkazy, že u lidí s mírnou kognitivní poruchou působí příznivě standardizovaný preparát gingko biloba (Egb 761). [4] V relativně obsáhlé části o kognitivech autoři sice konstatují, že se jedná o léky, pro které hovoří dostatek (nejvíce) vědeckých důkazů, ale do jisté míry zpochybňují význam vlastního
klinického efektu a přínosu těchto léků. Vyslovují názor, že dostatečný klinický efekt by mělo znamenat například zlepšení o desetinu škály (například u ADAS-cog). Tento názor velmi kontrastuje s míněním, které v poslední době spíše převažuje v oblasti výzkumu Alzheimerovy choroby, a sice že je zapotřebí hledat přesnější (senzitivnější) a validnější nástroje na posuzování jednotlivých symptomů. Přitom právě ADAS-cog je uváděn jako příklad testu, který změnu klinického stavu nedokáže dostatečně citlivě dokumentovat. Obdobně tomu je ostatně i u MMSE. Volá se tedy po určité změně paradigmatu výzkumu Alzheimerovy choroby, kdy bude zapotřebí zkoumat na jedné straně zejména preklinická stadia, která je již v současné době možné detekovat na základě biomarkerů, ale bude také třeba přesněji diferencovat a přesněji popisovat jednotlivé příznaky onemocnění tak, aby byla možná jejich kvantifikace. Dokonce se zdá, že se věda ve výzkumu Alzheimerovy choroby příliš rychle zaměřila na kvantitativní parametry, které však pravděpodobně nejsou ještě dostatečně prozkoumány a výsledky tak mohou být (a často jsou) zavádějící. Co se týká klinické relevantnosti změn, uvedu pro ilustraci uvést vlastní klinickou zkušenost. U 83 leté pacientky byla před 2 roky diagnostikována Alzheimerova choroba, MMSE byl 16 bodů (z možných 30). Byl nasazen donepezil a dcera se s pacientkou domluvila, že se paní přestěhuje k ní domů, aby mohla lépe zajistit péči a dohled nad vším, co je třeba. Po přestěhování došlo k tomu, že pacientka přestala poznávat jak dceru tak zetě. MMSE byl stále stejný, mírně se zhoršila soběstačnost. Poté, co jsme k léčbě donepezilem přidali ještě memantin, stav se zlepšil, paní zase poznává své blízké a je soběstačnější. Tento stav již trvá dva roky. V důsledku změny prostředí zřejmě došlo ke zhoršení klinického stavu pacientky, který nebylo možné dokumentovat změnou MMSE, ale toto zhoršení bylo natolik významné pro pacientku i její rodinu, že by mohlo vést k dalším komplikacím, narušení křehké rovnováhy péče v domácím prostředí a předčasné institucionalizaci. Optimalizace léčby sice nevedla ke změně na škále MMSE, ale poněkud se upravila soběstačnost pacientky, ale zejména se odstranil velmi výrazný stres, který tato rodina prožívala v důsledku skutečnosti, že je pacientka již nepoznává. Paní si na nové prostředí zvykla a její stav se natolik stabilizoval, že je již druhým rokem v péči rodiny. I další kasuistika z naší praxe velmi dobře dokládá, že to může být i jeden izolovaný výkon (který není prakticky škálami či testy postižitelný), který může velmi limitovat péči v domácím prostředí a je velmi významným faktorem pro možnost péče v domácím prostředí. Na naše oddělení jsme přijali pacienta 85 let s diagnostikovanou Alzheimerovou chorobou, který měl nasazena kognitiva (rivastigmin), avšak pouze v minimální dávce (dvakrát 1,5 mg). Pacient a jeho manželka stejného věku žili ve společné domácnosti, paní se o pacienta starala, ale sama měla těžkou artózu nosných kloubů a chodila
s pomocí dvou francouzských holí. Obrátili se na nás v situaci, kdy se paní již nedokázala o pacienta postarat, protože se jeho soběstačnost zhoršila tak, že si neoblékl kalhoty a boty a dopomoc pro ni s těmito úkony byla neúnosně obtížná. Pacienta jsme přijali na oddělení a po zvýšení dávky na dvojnásobek a nácviku soběstačnosti se pacient opět dokázal obléknout do kalhot a obout si boty. Pacient byl po třech týdnech propuštěn zpět domů a byl sledován na naší ambulanci (a dále byla navýšena dávka rivastigminu). I zde se jedná o zlepšení, které by v bodovém hodnocení bylo v podstatě nepatrné, ale pro pečující rodinu mělo velmi podstatný význam. Když už se nad jednotlivými škálami a testy zamýšlím, domnívám že je důležité říci, že se jedná právě jen o škály a testy. Domnívám se, že nastala doba, kdy bychom měli jejich používání revidovat. Mnohé z nich vznikly před více než deseti lety, některé daleko dříve, například již onen zmíněný MMSE. Protože se široce používají a představují jakési referenční hodnoty, používají se stále, a to i v době, kdy se poznání problematiky demence posunulo a kdy je zřejmé, že mnohé z nich příliš nevyhovují. Další problémy do již tak problematické situace vnáší otázky autorských práv, což je právě v současné době situace aktuální u MMSE. Podle mého názoru tedy potřebujeme revidovat dosavadní používané diagnostické nástroje, vyřadit ty, u kterých nebude v budoucnu záruka dostupnosti, zvolit optimální testy, validizovat je a eventuálně vytvořit takové další škály a testy, které budou odpovídat nejen současnému stavu poznání, ale také například nějakému ustálenému a obecně uznávanému klasifikačnímu systému, kterým může být například Mezinárodní klasifikace funkčních schopností, disability a zdraví (5). Profesor Bengt Winblad z Karolinska Institutet ve své zásadní přednášce na kongresu CTAD (Clinical Trials in Alzheimer s Disease, Toulouse 2010) zdůraznil, že je zapotřebí zvážit nová pravidla a guidelines výzkumu preklinických a klinických fází, validizovat nové biomarkery stejně tak jako podrobnější klinická kritéria pro výzkum, protože některé dosud používané škály (přávě například ADAS cog) jsou již pro výzkumné účely překonané. Konstatoval, že je zapotřebí přesněji definovat výsledky a účinky, které by dané léky měly mít. Uvedl také, že je více než pravděpodobné, že dosavadní zaměření výzkumu Alzheimerovy choroby téměř výhradně na problematiku beta amyloidu a tau proteinu bude brzy překonáno a bude zapotřebí zkoumat mechanismy daleko komplexnější, zejména pak neuronální regeneraci, funkci buněčných organel, vaskulární a metabolické faktory, včetně souvislostí s diabetem a metabolickým syndromem.
Za kapitolu o kognitivech řadí autoři selegilin, tedy preparát o jehož efektu nemáme vědecké důkazy, což autoři v textu správně nakonec i uvádějí. Dále následuje opět relativně krátká část o antipsychoticích, kde zmiňují zejména poznatky, které vyplynuly z posledních studií a metaanalýz. Jde zejména o skutečnost, že tyto léky významně zvyšují mortalitu, zatímco jejich efekt je vcelku nevýrazný a mnohdy se blížící placebu. Od jejich užívání se tedy současné době spíše ustupuje, neboť stále se množící důkazy dokládají, že přinášejí více nežádoucích než žádoucích efektů, a to zejména při dlouhodobém užívání [6]. Domnívám se, že při farmakoterapii poruch chování mají místo kromě kognitiv zejména antidepresiva (z nich pak zejména s ohledem na efekt a snášenlivost sertralin, citalopram a escitalopram), a to jak v léčbě deprese tak některých jiných poruch chování [7]. Poruchy chování jsou však často reakcí člověka s demencí na dyskomfort, bolest, změnu prostředí a podobně. Proto je třeba tyto faktory zvážit, zavést adekvátní opatření a eventuálně zvážit i léčbu bolesti. V kapitole o terapeutických přístupech, u nichž nebyl prokázán efekt zmiňují autoři estrogen, statiny a vitamin E. K tomu je zapotřebí dodat, že existují (vcelku pochopitelně) rozpory mezi výsledky epidemiologických studií a experimentů. Zatímco výsledky epidemiologických studií naznačovaly, že antioxidanty mají preventivní efekt proti Alzheimerově chorobě (stejně jako flavonoidy obsažené v čaji, víně, kurkumě a podobně), v experimentech se tyto efekty zpravidla nepotvrdily. Suplementace antioxidanty neprokázala příznivý efekt v klinických studiích. Tato situace je stále předmětem diskuse, protože vyšší dávky jednoho antioxidantu (vitamin E) byly dokonce spojeny s vyšší mortalitou a u Alzheimerovy choroby neměly efekt [2], zatímco se stále předpokládá, že vhodná kombinace mikronutrientů by mohla mít příznivý vliv. Stejná situace je u statinů, kde se také neprokázal efekt v experimentu.statiny redukují hladinu cholesterolu a mají další pleiotropní efekty, a to včetně schopnosti redukovat produkci A beta a redukovat A beta neurotoxicinu, mají také antioxidační a protizánětlivý efekt. Nedávno bylo prokázáno nevýznamné zlepšení kognice při atorvastatinu. V současné době probíhají studie s dalšími statiny. Jako možnou budoucí léčbu uvádějí autoři imunoterapii Alzheimerovy choroby. K tomu je však zapotřebí poznamenat, že to je léčebná strategie, která je zřejmě z budoucích směrů léčby již nejdále ve vývoji i v klinickém zkoušení. Snaha o aktivní imunizaci s použitím A beta peptidu vedla k rozvoji meningoencefalitid, takže byla tato první studie studie přerušena. Nadále však pokračuje snaha o nalezení účinné metody cestou pasivní i aktivní imunizace. Od prvního výzkumu aktivní imunoterapie Alzheimerovy choroby proběhlo či probíhá více než deset dalších studií, a to jak s protilátkami tak částmi molekul beta amyloidu (A beta).
Přestože je již několik látek určených k aktivní imunizaci ve třetí fázi klinických studií, nebude zřejmě jejich uvedení do klinické praxe velmi rychlé. V pasivní imunoterapii Alzheimerovy choroby se jedná se o několik monoklonálních protilátek, které jsou v současné době v klinickém zkoušení. Jde o bapinezumab, monoklonální protilátku zvyšující clearance A beta, která je v současné době již ve 3. fázi klinického zkoušení. Solanezumab je monoklonální protilátkou vážící rozpustný A beta a zvyšujícící jeho clearance z mozku do cévního řečiště. Kromě výše uvedených nejznámějších představitelů této skupiny existuje ještě několik typů monoklonálních protilátek, které se nyní klinicky zkoušejí. Kromě monoklonálních protilátek je se zkoumají také polyklonální protilátky aplikované jako infuze imunoglobulinů zdravých dárců, kde se přirozeně vyskytují protilátky proti beta amyloidu. Tyto preparáty jsou běžně schváleny k použití u imunodeficitů, Dvě předběžné studie prokázaly pozitivní efekt na kognici, v současné době probíhá další klinický výzkum [8]. Zvláštní a vcelku pozoruhodnou molekulou je latredipin, který byl v Rusku zkoušen jako dimebon (dimebolin). Jde o neselektivní antihistaminikum. Předpokládal se efekt na mitochondriální permeabilitu a možnost zabránit apoptóze. Ani tento lék zatím neprokázal klinický efekt ve 3. fázi klinického zkoušení. Přesto existuje mezi některými experty názor, že léčebný potenciál tohoto léku nebyl dosud ještě správně prokázán a že je zapotřebí dalšího zkoumání zejména v preklinické fázi onemocnění. Pokud hovoříme o léčbě Alzheimerovy choroby, měli bychom mít také na paměti psychosociální intervence, pro jejichž účinnost hovoří také stále více vědeckých důkazů. Jejich výčet je nad rámec možností tohoto sdělení. Ve farmakoterapii demence však stále platí, že v současné době nemáme k dispozici lék zásadně modifikující průběh onemocnění a disponujeme pouze léčbou symptomatickou ovlivňující jak kognitivní komponentu syndromu demence (kognitiva a memantin) tak další významné symptomy, zejména depresivitu a poruchy chování. Významnou úlohu proto mají i preventivní opatření. 1. Strategie P-PA-IA. Praha. Česká alzheimerovská společnost. 2009. 2. Coley V, Andrieu V, Gardette V et al: Dementia Prevention: Methodological Explanations for Inconsistent Results. Epidemiol Rev 2008; 30: 35 66 3. Forette F et al: The Prevention of Dementia With Antihypertensive Treatment New Evidence From the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Study. Arch Intern Med 2002; 162: 2046-2052
4. World Alzheimer Report 2011. The benefits of early diagnosis and intervention. London: Alzheimer s Disease International 2011. 5. WHO: Mezinárodní klasifikace funkčních schopností, disability a zdraví. Praha. Grada Publishing.... 6. Department of Health. Living well with dementia. A National Dementia Strategy. London. UK,Department of Health.2009 7. Cipriani A: Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746-58 8. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B et al: Alzheimer s disease: clinical trials and drug development. The Lancet Neurology 2010; 9:702-716