B r e a s t C a n c e r N e w s - č a s o p i s p r o o d b o r n í k y v e z d r a v o t n i c t v í Breast cancer Ročník 2 Číslo 1 Leden 2012 N E W S Pertuzumab - výsledky studie prezentované na 10 str. SABCS 2011 Léčba mozkových metastáz karcinomu prsu 14 str. Silikonová lymfadenopatie axily v diferenciální 25 str. diagnóze
Herceptin je základem péče pro ženy s HER2 pozitivním časným a metastatickým karcinomem prsu HERCEPTIN 150 mg Základní informace o přípravku Účinná látka: trastuzumabum Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/00/145/001 Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Přípravek Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu: a) po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní); b) po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem; c) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu; d) v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru. Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii. Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod. Klinicky významné interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/ nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva. Dávkování a způsob podání: dle SPC Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce. Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 C až 8 C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 C až 8 C. Datum poslední revize textu: 19. 12. 2011 Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) www.emea.europa.eu
Editorial Když se snažím sdělit svým pacientkám čerstvě zdrceným informací o tom, že mají zhoubný nádor prsu, pozitivní zprávu, že je budeme moci léčit také kromě jiného cílenou léčbou, protože jejich nádor exprimuje v nadbytku antigen HER2 neu, používám někdy mimoděk ve stylu tety Kateřiny z Jirotkova románu Saturnin větu: Všechno zlé je pro něco dobré. Nemocné to považují za nemístný vtip a stíhají mě někdy udivenými a často i rozzlobenými pohledy. Musím potom podrobně objasňovat negativní prognostický význam HER2-pozitivity nádoru, který je ale možné využít jako vhodný cíl k biologické anti- HER2 terapii. I když se prospěch léčby týká jen malé části nemocných žen s overexpresí antigenu HER2/neu, je dopad cílené léčby na tuto subpopulaci naprosto zásadní. Významné prodloužení života pacientek s metastatickým onemocněním, snížení rizika smrti nemocných léčených adjuvantně a zhruba dvojnásobné dosažení patologické kompletní remise u nemocných léčených neoadjuvantně trastuzumabem, to jsou současné vyhlídky pro nemocné s HER2-pozitivitou. Tak se může stát Černý Petr přítomnosti HER2/neu pozitivity jízdenkou k uzdravení. To platí ale jen tehdy, pokud nemocná svou léčebnou cestu nastoupí co nejdříve. A v tom je naše zodpovědnost nemocné rozpoznat a nasměrovat včas k účinné léčbě. HER2-pozitivní nádory mohou v blízké budoucnosti profitovat také z dalších léčebných možností. Už nyní máme k dispozici v druhé linii metastatického onemocnění lapatinib. V budoucnu se do armamentária pravděpodobně zařadí i pertuzumab. V prosinci 2011 byla v San Antoniu prezentovaná studie CLEOPATRA, která prokázala prodloužení doby do progrese metastatického HER2- pozitivního karcinomu prsu v rámci kombinované léčby trastuzumab s pertuzumabem proti trastuzumabu samotnému o 6 měsíců bez zvýšení kardiotoxicity. Další možností by mohl být T-DM1 (trastuzumab emtansin), který prokázal účinnost i po selhání doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. trastuzumabu u generalizovaných nemocných, stejně jako u nepředléčených pacientek s HER2- pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Ale ani trastuzumab samotný neřekl, zdá se, svoje poslední slovo. V nedaleké budoucnosti můžeme očekávat jeho subkutánní podobu. Jako ošetřující lékaři bychom si měli přát další podobné situace, kdy špatně rozdané karty výhledu do budoucnosti nádorové nemoci budeme moci proměnit v naději na výhru. Výhru života. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze e-mail: petra.tesarova@lf1.cuni.cz Novinky Dne 19. 12. 2011 došlo k rozšíření indikace Herceptinu v neoadjuvantni a adjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu Znění SPC, časný karcinom prsu: V kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru Pro lékaře představuje tato nová léčebná možnost dobrou zprávu, protože indikace Herceptinu se nyní shoduje s mezinárodními směrnicemi pro léčbu žen s karcinomem prsu v časném stadiu, které doporučují Herceptin v tomto podání. 3
Editorial Článek Místo biologické léčby trastuzumabem v neoadjuvantní terapii karcinomu prsu Petra Tesařová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze Karcinomem prsu onemocní v naší republice každoročně kolem 6000 žen. V Evropské unii je karcinom prsu nejčastější onkologickou diagnózou, s 429 900 případy diagnostikovanými nově za rok tvoří téměř třetinu (28,9 %) evropské nádorové incidence žen. Skríninková opatření a zavedení nových léčebných možností zajišťuje i přes stoupající incidenci onemocnění jeho stabilizovanou mortalitu. Je nepochybné, že karcinom prsu je značně heterogenní skupina onkologických onemocnění, a odhad jeho prognózy podle klinických a klasických histologických markerů je vzhledem k tomu nepřesný a volba správné léčby obtížná. Dosavadní léčebné možnosti zaměřené na likvidaci dělících se nádorových, ale bohužel částečně i zdravých buněk přinášely do terapie zhoubných chorob velmi málo individuálního zacílení. Biologická léčba zaměřená proti určitému terči na povrchu nádorových buněk by měla působit selektivně proti nádoru při ušetření zdravých tkání. Je tedy pochopitelné, že by měla být využitá ve všech fázích onkologické terapie, tedy i v neoadjuvanci. (1) Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie předřazená lokálnímu zákroku vedoucímu k likvidaci zhoubného nádoru. Výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je biologicky příznivější pro organismus než pooperační a znamená stejný přínos v zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní. Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale je možné provést prs šetřící výkon. Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a obdobné hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru k zvolené léčbě a tím se vyvarovat podání neúčinně léčby, která by pacienta mohla poškodit nežádoucí toxicitou. Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení. Hlavní indikací neoadjuvantních přístupů je lokálně pokročilý nádor. Ten se může prezentovat v řadě klinických variant: jako velký primární nádor (> 5 cm), postižení regionálních uzlin nádorem (L1-3), prorůstání do stěny hrudníku nebo kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska, inflamatorní karcinom prsu. Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy na zobrazovacích metodách není nádor detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u kterých může patolog konstatovat při histologickém vyšetření takzvanou patologickou kompletní remisi, tedy úplné vymizení invazivního nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pn0), což se podle výsledků klinických studií podaří ve 23-38 % (83-85). Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením doby bez nemoci (DFS - disease free survival) i celkového přežití (OS overall survival). Pacientky s negativitou původně pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii dopadají lépe než pacientky s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin (tabulka 1). (2) 4
Editorial Článek Tabulka 1 Prognóza lokálně pokročilého karcinomu prsu v závislosti na počtu postižených uzlin Počet pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii pětileté přežití % Buzdar, AU. Surg Oncol Clin North Am 1995 4:715. Tabulka 2 Vliv neoadjuvantní chemoterapie na přežití u lokálně pokročilého karcinomu prsu Autor Eltahir [1] Bonadonna [2] Kuerer [3] Hennessy [4] Guarneri [5] počet L 0 75 L1-4 40-50 L5-10 30 L > 10 20 Medián sledování v letech OS pro CR, % OS pro PR, % 77 5 74 36 536 8 86 (DFS) 56 (DFS) 372 5 89 64 925 5 93 72 1731* 9 91 (5 let) 91 (10 let) 80 (5 let) 45 (10 let) poznámky Klinická odpověď Klinická odpověď Patologická odpověď Patologická odpověď v axilárních uzlinách Patologická odpověď v axilárních uzlinách CR: kompletní odpověď; PR: parciální odpověď; OS: celkové přežití; DFS: doba bez nemoci; LABC: 1. Eltahir A, et al. Am J Surg 1998;175:127. 2. Bonadonna G, et al. J Clin Oncol 1998;16:93. 3. Kuerer HM, et al. J Clin Oncol 1999;17:460. 4. Hennessey BT, et al. J Clin Oncol 2005;23:9304. 5. Guarneri V, et al. J Clin Oncol 2006;24:1037. Vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby na případné vzdálené metastázy. Dosažení patologické kompletní remise (pcr) po neoadjuvanci je významným úspěchem, protože dává nemocným naději na úplnou úzdravu a v případě, že pacientka má nádor s paralelním způsobem metastazování, pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u této nemocné může vést k uzdravení. Proto také probíhá řada klinických studií, které mají vytipovat ty léčebné režimy, které vedou k vyšší pravděpodobnosti dosažení kompletní patologické remise. (3) Neoadjuvantní terapie byla původně spojovaná pouze s nutnou předoperační léčbou nádoru prsu nevhodného k operaci. Především nádoru většího než 5 cm, s rozsáhlým postižením regionálních uzlin, přímým šířením do stěny hrudní nebo kůže, s ulcerací či inflamatorním typem nádoru, tedy inoperabilního nádoru bez vzdálených metastáz. Revize TNM klasifikace z roku 2002 reklasifikovala metastázy do stejnostranných supraklavikulárních lymfatických uzlin jako lokálně pokročilý nádor (N3) spíše než metastatické onemocnění. Takový pacient může dosáhnout remise i s využitím lokoregionální léčby v kombinaci s chemoterapií a jeho období bez nemoci (DFS) i celkové přežití (OS) je bližší pacientkám ve stadiu IIIB než ve stadiu IV (5). Přestože se vlivem zavedení mamárního skríninku snižuje počet nově diagnostikovaných lokálně pokročilých nádorů prsu, zůstává lokálně pokročilé onemocnění stále významným problémem. Na základě amerických údajů jsou lokálně pokročilé nádory diagnostikovány skríninkovou mamografií jen v 5 %, ale v rámci všech nově zjištěných nádorů tvoří tato kategorie 30-50 %. Primární inflamatorní karcinom prsu (IBC) je relativně vzácný typ (0,5-2 %) invazivního nádoru prsu (6). Na rozdíl od lokálně pokročilých nádorů jeho incidence stoupá a ukrajuje větší podíl pokročilých onemocnění. Prognóza proti nezánětlivé formě nádoru onemocnění je horší (průměrné přežití 2,9 vs. 6,4 roku). Pro diagnózu je typický klinický nález zánětlivého obrazu nádoru (zarudnutí, zvýšená teplota kůže, otok), histologicky potom invaze nádorových buněk do kožních lymfatických cév. Některá data naznačují, že přítomnost klinického obrazu inflamatorního karcinomu prsu spolu s invazí do lymfatických cest kůže znamená horší prognózu, ale podle NCI SEER databáze 3 648 žen s inflamatorním karcinomem prsu léčených mezi lety 1988 a 2000 nevykazovala přítomnost jenom klinického nálezu nebo patologického postižení lymfatických kožních cév či kombinace obojího rozdíl v průměrném přežití (medián přežití 2,3 vs. 3 vs. 2,9 roku, p = 0,058). (4) 5
Článek Neoadjuvantní biologická léčba Trastuzumab Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežití buněk s HER2 overexpresí. Účinek léku se projevuje jako na protilátce závislá buněčná toxicita proti buňkám s overexpresí HER2. Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Dalším mechanismem účinku je downregulace HER2/neu, která vede k přerušení dimerizace receptoru a narušení signalizační kaskády, P27Kip1 není fosforylován a tedy není schopen vniknout do jádra a inhibovat aktivitu cyklindependentní kinázy cdk2 (obrázek 1). To opět zastavuje buněčný cyklus nádorových buněk. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Důvodem neregulovaného růstu nádorových buněk je i proteolytické rozštěpení HER2/neu, které vede k uvolnění extracelulární domény. Trastuzumab inhibuje i tuto z nádorových buněk uvolněnou ektodoménu. Kromě toho mohou existovat ještě další možné mechanismy proitnádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru. (1) Obrázek 1 Mechanismus účinku trastuzumabu Prověření účinnosti trastuzumabu ve studiích u pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu a příznivé ovlivnění celkového přežití nemocných při zařazení trastuzumabu do adjuvance je důvodem rutinního používání trastuzumabu v obou těchto indikacích. (8) Neoadjuvantní podání trastuzumabu Podání trastuzumabu v neoadjuvanci je ale stále opomíjeným terapeutickým přístupem, přestože první výsledky studie NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) byly publikovány už v roce 2008. Do studie bylo zařazeno 327 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. V prvních dvou skupinách byly HER2 pozitivní pacientky léčeny režimem paclitaxel + doxorubicin 3x, dále paclitaxel 4x a režimem CMF 3x s konkomitantním podáním trastuzumabu nebo bez něj Do třetí skupiny byly zařazovány HER2 negativní pacientky léčené stejným chemoterapeutickým schématem bez trastuzumabu. V analýze bylo hodnoceno 228 HER2 pozitivních pacientek a 99 pacientek HER2 negativních. (9) Přidání trastuzumabu do kombinace signifikantně zvýšilo procento dosažených pcr (43 % vs. 23 %, p = 0,002). Třicet procent zařazených pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu; rozdíl v počtu dosažených pcr byl výraznější u pacientek HER2 pozitivních (39 % vs. 20 %, p = 002). (10) K neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab, tříletá doba bez známek nemoci byla ve skupině s kombinací 70 % ve srovnání s 53 % ve skupině s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř 2x více nemocných než s chemoterapií samotnou (43 % vs. 23 %; p = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší ve skupině s kombinací 89 % vs. 77 % (p = 0,02). Pacientky s HER2 pozitivním nádorem s neoadjuvantní chemoterapií s trastuzumabem měly lepší celkové přežití (89 % vs. 77 %; p = 0,02). Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny skupiny pacientek, nemocné s inflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou, která byla podobná kardiotoxicitě v adjuvanci. Dvě pacientky měly klinicky významné srdeční selhání (1,7 %; 95% CI 0,5-6,0) dobře odpovídající na léčbu a dvě měly asymptomatické významné snížení funkce levé komory. (11) Hudis CA. Trastuzumab Mechanism of Action and Use in Clinical Practice 2007;357:39-51. 6
Článek Obrázek 2 Dosažení patologické kompletní remise při neoadjuvantní léčbě trastuzumabem proti léčbě bez trastuzumabu (studie NOAH- SABC 2008; Abstracts. Abstrakt 31.) pcr primárního tumoru: populace se záměrem léčby je randomizovaná, mezinárodní, multicentrická studie srovnávající účinek lapatinibu, Herceptinu a jejich kombinaci plus paclitaxelu v neoadjuvantním podání v léčbě HER2 pozitivního invazivního a operabilního karcinomu prsu. Mezi pacientkami, kterým byl podáván Herceptin plus chemoterapie, byla míra pcr 29,5 % v porovnání s 24,7 % u pacientek, kterým byl podáván lapatinib plus chemoterapie. Potvrzení pcr u pacientek, kterým byl podáván Herceptin, lapatinib plus chemoterapie, bylo u 51,3 %, což bylo výrazně více než u Herceptinu a chemoterapie (p = 0,0001). Bezpečnost a snášenlivost trastuzumabu Ačkoliv se zpočátku kardiotoxicita trastuzumabu zdála podobná jako kardiotoxicita antracyklinů, ukázalo se, že je většinou méně závažná a snadněji se spontánně upravuje a způsobuje vzácně selhání srdce vedoucí ke smrti pacienta. Dlouhý poločas trastuzumabu poněkud komplikuje reparaci srdeční insuficience. Pokud je selhávání symptomatické, je třeba pacienty léčit srdečními glykosidy a diuretiky. Vysazení nebo pokračování v léčbě trastuzumabem musí lékař vždy velmi opatrně individuálně posoudit. Stejně tak není jednoznačně předepsán skrínink a léčba trastuzumabem indukované kardiomyopatie, liší se případ od případu. Postupně se ale standardizuje monitorace LVEF, která je doporučena v intervalu 8-16 týdnů. Pokles LVEF vyžaduje častější kontroly. Podobný algoritmus preventivních kontrol dodržují i studie s podáním trastuzumabu v adjuvanci. Pozorně je třeba vážit indikaci léčby u pacientek s anamnézou kardiálního onemocnění, rizikovými faktory (nekontrolovaná arytmie, léčená angina pectoris, klinicky významná chlopenní vada, známky IM na EKG, nekontrolovaná hypertenze). Dále je relativní kontraindikací LVEF < 50 % a vysoká kumulativní dávka antracyklinů v anamnéze. (11) Incidence průjmu třetího a vyššího stupně, zhoršení jaterních funkcí, neutropenie a kožních problémů byla vyšší ve skupině lapatinibu a chemoterapie v porovnání se skupinou Herceptinu a chemoterapie. Léčba nebyla dokončena podle plánu u 34 % pacientek ve skupině lapatinibu plus chemoterapie, u 39 % ve skupině Herceptinu, lapatinibu plus chemoterapie a pouze u 8 % ve skupině Herceptinu plus chemoterapie. Kombinace Herceptinu a lapatinibu plus paclitaxelu vedla v této studii k nejvyššímu léčebnému benefitu. (12) Obrázek 3 Klinické studie s trastuzumabem u karcinomu prsu a jejich využití podle záměru léčby P ínos trastuzumabu ve všech v liniích lé by asný Ca prsu pokro ilý Ca prsu NEOADJUVAN. CHIRURGIE ADJUVANT. 1.LINIE 2...3...4.LINIE Další neoadjuvantní studie s trastuzumabem GeparQuinto je první randomizovaná přímá studie fáze III Herceptinu proti lapatinibu s neoadjuvantní léčbou založenou na antracyklinu a taxanu u pacientek s neléčeným HER2 pozitivním časným nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu. Kompletní patologická odpověď (bez zbytkového nádoru v prsu) byla výrazně vyšší ve skupině herceptinu než ve skupině lapatinibu (50,4 % vs. 35,2 %, p < 0,05). Procento pacientek, které musely léčbu přerušit, bylo vyšší ve skupině lapatinibu, což naznačuje, že režim herceptinu plus chemoterapie je obecně lépe snášen. NeoALTTO NOAH MDACC BCS Mastektomie HERA NSABP-B31 NCCTG N9831 BCIRG FIN-HER HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TRAVIOTA TANDEM Studie fáze II St.fáze III- GBG/CECOG 7
Článek Praktická doporučení: 1. U HER2+ pacientek může neoadjuvantní léčba s trastuzumabem kromě velikosti nádoru a jeho operability příznivě ovlivnit cirkulující nádorové buňky a mikrometastázy nádoru, její účinek na nádor lze dobře dokumentovat zobrazovacími metodami. 2. Možnost zařadit do neoadjuvantní léčby trastuzumab výrazně zlepšuje naději na dosažení patologické kompletní remise (pcr). 3. Dosažení patologické kompletní remise má pro nemocnou zásadní prognostický význam. 4. Zahájení biologické léčby co nejdříve přináší HER2+ nemocným největší prospěch, proto je třeba znát HER2 pozitivitu již při vyšetření diagnostické punkce nádoru. Závěr: 1. Pro některé vybrané pacientky s prognosticky nepříznivým karcinomem prsu (například HER2+), který ale bude pravděpodobně dobře reagovat na systémovou terapii, je výhodné zahájit terapii karcinomu neoadjuvantní léčbou. 2. Z toho důvodu je také důležité, aby každý nově diagnostikovaný karcinom prsu posoudil mamární tým, ve kterém je zastoupen onkolog, radioterapeut, patolog, radiodiagnostik a chirurg, eventuelně gynekolog, kteří se na léčebném postupu společně domluví. 3. Pokud je pacientka léčená neoadjuvantní systémovou léčbou, měla by z důvodů naděje na dosažení pcr využít všechny systémové možnosti léčby, které dovoluje typ jejího nádoru. To znamená, že chemoterapii, kterou by absolvovala jako adjuvantní, dostane celou neoadjuvantně, nejen její část, kterou se například dosáhne operability. 4. Nemocná by měla stejně tak absolvovat i biologickou terapii trastuzumabem (při HER2+ nádoru), nejlépe již před operací, protože čím dříve se léčba uplatní, tím lepší prognózu jí zajistí. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze e-mail: petra.tesarova@lf1.cuni.cz Literatura 1. Hortobagyi GN, Sinigletary SE, Strom EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. In: Diseases of the Breast. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (Eds). 2nd Ed, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000. 2. Hudis CA. Trastuzumab Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N Engl J Med 2007(July 5);357:39. 3. Baselga J. Treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2010;21 Suppl 7:vii36-40. 4. Loi S, de Azambuja E, Pugliano L, Sotiriou C, Piccart MJ. HER2-overexpressing breast cancer: time for the cure with less chemotherapy? Curr Opin Oncol 2011;23(6):547-558. 5. Callahan R, Hurvitz S. Human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: Current management of early, advanced, and recurrent disease. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23(1):37-43. 6. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs 2011;2:128-135. 7. Guarneri V, Barbieri E, Dieci MV, Piacentini F, Conte P. Anti-HER2 neoadjuvant and adjuvant therapies in HER2 positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2010;36 Suppl 3:S62-S66. 8. Chang HR Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010;116(12):2856-2867. 9. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial [abstract]. Cancer Res 2009;69(2 suppl). Abstract 31. 10. Gianni L, Eiermann W, Pusztai, et al. Biomarkers as potential predictors of pathologic complete response (pcr) in the NOAH trial of neoadjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2-positive locally advanced breast cancer (LABC) [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(15S):8s. Abstract 504. 11. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377-384. 12. Saini KS, Azim HA Jr, Metzger-Filho O, Loi S, Sotiriou C, de Azambuja E, Piccart M. Beyond trastuzumab: new treatment options for HER2-positive breast cancer. Breast 2011; Suppl 3:S20-S27. 8
Článek Pertuzumab v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu Jana Prausová Radioterapeuticko - onkologické odd. FN Motol, 2. LF Ve třetím čísle Breast Cancer News jsem shrnula dosavadní data o pertuzumabu včetně jeho mechanismu účinku a dat ze studií fáze II. Studie NeoSphere jasně prokázala význam přidání pertuzumabu ke kombinaci docetaxel + trastuzumab. S napětím jsme sledovali prezentaci výsledků studie CLEOPATRA v San Antoniu. Prezentace J. Baselgy 1 byla nesporně nejvýznamnějším sdělením na této konferenci. Data studie byla souběžně publikována též v New England Journal of Medicine. 2 Do studie bylo zařazeno celkem 808 pacientek, léčeny byly kombinací docetaxel (v dávce 75 mg/m2 se zvýšením na 100 mg/m 2 při dobré toleranci, doporučeno nejméně 6 cyklů léčby) a trastuzumab (standardní třítýdenní dávkování). K této kombinaci byly přidány buď placebo, nebo pertuzumab v úvodní nasycovací dávce 840 mg a dále 420 mg každé 3 týdny, do progrese. Podmínkou zařazení byla hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) 50 %, bez anamnézy městnavého selhávání nebo poklesu LVEF na < 50 % při předchozí adjuvantní léčbě trastuzumabem a po ní. Při (neo)adjuvantní léčbě trastuzumabem a/nebo taxanem byl interval bez nemoci 12 měsíců. Primárním cílem studie bylo zhodnocení přežití bez progrese (PFS). Nezávislé hodnocení prokázalo jasný benefit léčby pertuzumabem, střední přežití bez progrese bylo prodlouženo o 6,1 měsíce (12,4 vs. 18,5 měsíce), při poměru rizik (HR) 0,62. Rozdíl byl vysoce signifikantní (p < 0,0001) (obrázek 1). Významně lepšího PFS bylo dosaženo i ve většině podskupin nemocných, HR se pohyboval mezi 0,39 a 0,72. Výjimkou byla podskupina 178 nemocných s non-viscerálním onemocněním, u které byl HR 0,96. (obrázek 2). Přidání pertuzumabu vedlo k prodloužení PFS jak u nemocných s předchozí (neo)adjuvantní léčbou trastuzumabem (10,4 vs. 16,9 měsíce, HR 0,62), tak u pacientek trastuzumabem dosud neléčených (12,6 vs. 21,6 měsíce, HR 0,60). Ve skupině s pertuzumabem bylo dosaženo rovněž významně vyšší četnosti odpovědí: 69,3 vs. 80,2 %, p = 0,0011 (úplná odpověď 4,2 vs. 5,5 %, částečná odpověď 65,2 vs. 74,6 %). Data o celkovém přežití jsou pouze předběžná, ve skupině s placebem bylo zaznamenáno 96 úmrtí, ve skupině s pertuzumabem 69 úmrtí. Při střední době sledování 19,3 měsíce mediány dosud nedosaženy. Poměr rizik (HR) 0,64, p = 0,0053. Hodnoty HR a p však převyšují hodnoty stanovené pro průběžnou analýzu, a rozdíl tedy není dosud považován za statisticky významný (obrázek 3). Důležité bylo rovněž hodnocení bezpečnosti. Ve skupině s pertuzumabem byl zaznamenán jen mírný vzestup incidence systolické dysfunkce levé komory stupně > 3 (1,2 vs. 2,8 %) nebo poklesu ejekční frakce o 10 procentních bodů a na < 50 % (3,8 vs. 6,6 %). Pro nežádoucí příhodu nebo úmrtí byla léčba ukončena u 7,8 % pacientek ve skupině s placebem a u 7,4 % nemocných léčených pertuzumabem. V San Antoniu byla prezentována data studie TRYPHAENA3. Cílem této studie bylo zhodnocení bezpečnosti kombinace trastuzumab + pertuzumab přidané k neoadjuvantnímu režimu s taxanem a antracyklinem nebo taxanem a karboplatinou. Do tří skupin bylo randomizováno 225 pacientek. Ve skupině A byly podány 3 cykly režimu FEC a následně 3 cykly docetaxelu, trastuzumab + pertuzumab byly podávány ve všech 6 cyklech. Ve skupině B byla podána stejná chemoterapie, avšak anti-her2 léčba byla podávána pouze souběžně s docetaxelem (3 cykly). Ve skupině C bylo podáno 6 cyklů docetaxel + karboplatina + 9
Článek trastuzumab + pertuzumab. Po operaci byl všem nemocným podáván trastuzumab do celkové doby 1 rok. Nezávisle hodnocené přežití bez progrese (PFS) Symptomatická dysfunkce levé komory (stupeň 3) byla pozorována u 2 (2,7 %) nemocných ve skupině B a u žádných pacientek ve skupinách A a C. Pokles ejekční frakce levé komory o 10 procentních bodů a na < 50 % byl zaznamenán u 3 (4,2 %) pacientek ve skupině A, u 4 (5,3 %) ve skupině B a u 3 (3,9 %) ve skupině C. Úplné patologické odpovědi (pcr) v prsu bylo v jednotlivých skupinách dosaženo u 61,1/57,3/ 66,2 %, pcr v prsu i uzlinách u 50,7/45,3/51,9 %. Účinnost byla výrazně vyšší při negativitě hormonálních receptorů (pcr v prsu bylo dosaženo u 79,4/65,0/83,8 %), než při hormonální pozitivitě (pcr 46,2/48,6/50,0 %). Nezávisle hodnocené přežití bez progrese (PFS) Obě studie potvrdily vysokou účinnost kombinace trastuzumab + pertuzumab přidané ke standardní chemoterapii v první linii nebo v neoadjuvanci. Léčba je bezpečná, a to i při kombinaci s režimem obsahujícím antracyklin. prim. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko onkologické odd. FN Motol, 2. LF e-mail: Jana.Prausova@fnmotol.cz Literatura 1. Baselga J., et al. San Antonio Breast Cancer Conference, abstract S5-5 2. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012 Jan 12;366(2):109-19. 3. Schneeweiss A. San Antonio Breast Cancer Conference, abstract S5-6 Průbežná analýza celkového přežití (OS) 10
Článek Pokračování v léčbě trastuzumabem i při progresi: analýza celkové doby přežívání ve studii GBG 26/BIG 3-05 fáze III zahrnující pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Katarína Petráková Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno Autoři v úvodu článku shrnují současné poznatky o postavení trastuzumabu v léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu. Zavedení trastuzumabu do léčby této skupiny nádorů výrazně zlepšilo léčebné výsledky. Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu léčené trastuzumabem mají lepší prognózu než pacientky s HER2-negativním karcinomem prsu. V klinických studiích bylo prokázané, že pokračující blokáda HER2 receptoru i po progresi při léčbě trastuzumabem má své opodstatnění a má lepší léčebné výsledky než léčba bez HER2 blokády. Jedna z prvních studií, která tento předpoklad potvrdila, byla klinická studie fáze III GBG 26/BIG 3-05. Ve studii byly pacientky s progresí při léčbě trastuzumabem dál léčeny kombinací trastuzumabu a capecitabinu nebo capecitabinem samotným. K podobným závěrům dospěla i klinická studie EGF100151, ve které byla srovnávaná léčba inhibitorem tyrozinkinázové části receptorů HER1 a HER2 samotným nebo v kombinaci s capecitabinem. Podobný návrh měla třetí studie, ve které byly pacientky s progresí při léčbě trastuzumabem léčeny dál kombinací trastuzumabu s lapatinibem nebo lapatinibem samotným. Pacientky léčené kombinací měly signifikantně lepší přežívání bez progrese onemocnění a hraničně signifikantně prodlouženou celkovou dobu přežívání. To stejné potvrdila i studie s pertuzumabem, protilátkou inhibující dimerizaci receptorů HER2 a HER3. Pacientky léčené kombinací protilátek trastuzumab a peruzumab měly signifikantně vyšší četnost klinického přínosu léčby (až 50 %) ve srovnání s pacientkami léčenými pouze pertuzumabem. Vzhledem k tomu, že studie GBG 26 je dosud jedinou randomizovanou klinickou studií, v níž byla zkoumána účinnost trastuzumabu podávaného přes progresi v kombinaci s chemoterapií, provedli autoři studie prospektivní sběr dalších údajů o následné léčbě a celkovém přežívání u pacientek zařazených do studie a jejich novou analýzu. Plánovaný počet zařazených pacientek do studie byl 482. Studie však byla zastavena po zařazení 156 pacientek pro malý nábor po registraci lapatinibu v EU v dané indikaci. Absolutní rozdíl v mediánu doby přežívání bez progrese onemocnění byl 2,6 měsíce ve prospěch pacientek léčených kombinací s trastuzumabem (p = 0,034). Výsledky byly publikované von Mikwitzem v JCO v roce 2009. V době aktualizace výsledků byly kromě analýzy primárního cíle (přežívání bez progrese onemocnění) plánované další 4 analýzy podskupin pacientek: - porovnat celkovou dobu přežívání v obou větvích u podskupiny pacientek s klinickou odpovědí (úplná nebo částečná odpověď) - porovnat celkovou dobu přežívání v obou větvích u podskupiny pacientek s klinickým přínosem (klinická odpověď nebo stabilizace nemocnění) - porovnat celkovou dobu přežívání pouze u pacientek, které pokračovaly v léčbě třetí linie bez překřížení obou větví studie 11
Editorial Článek - porovnat dobu přežívání po progresi (dobu mezi progresí po studiové léčbě a jakýmkoliv úmrtím) Při nové analýze nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v celkové době přežívání pacientek léčených ve studii trastuzumabem a bez trastuzumabu, i když doba do progrese onemocnění v primární analýze byla signifikantně delší (obrázek č. 2 z textu). Ke stejným výsledkům autoři dospěli při analýze podskupin pacientek s dosaženou klinickou odpovědí a klinickým přínosem. Téměř polovina pacientek, které nebyly ve studii léčeny trastuzumabem, byla po skončení studie léčená inhibitory HER2, co se dalo očekávat. Vzhledem k tomu byly provedeny analýzy dvou dalších podskupin pacientek. Ale ani u pacientek, které během léčby třetí linie pokračovaly v léčbě inhibitory HER2 nebo bez nich (podle iniciální randomizace), nebyl pozorován rozdíl v celkové době přežívání. Nebyl nalezen rozdíl ani v mediánu doby přežívání po progresi onemocnění mezi těmito skupinami pacientek. Je nutné však říct, že statistická síla této analýzy byla omezena malým celkovým počtem nemocných v těchto podskupinách (n = 31). Zajímavé bylo ovšem zjištění, že když autoři provedli analýzu doby přežívání podle podané léčby třetí linie, zjistili, že pacientky, které byly v rámci třetí linie léčeny trastuzumabem, měly delší dobu přežívání než pacientky, které léčbu inhibitory HER2 v třetí linii neměly (obrázek č. 5 z textu). Nejlepší přežívání měla skupina pacientek, která byla v druhé i třetí linii léčby léčena inhibitory HER2 (26,7 měsíce). Komentář Trastuzumab je jeden z nejúčinnějších léků v léčbě karcinomu prsu. Není pochybností, jak léčit HER2 pozitivní pacientky v první linii léčby. Na základě dostupných údajů z klinických studií však nelze dát jednoznačné doporučení, jak léčit pacientky po progresi při léčbě trastuzumabem. Jednou možností je pokračovat v léčbě trastuzumabem při změně chemoterapie nebo kombinací lapatinibu a capecitabinu. Uvedené léčebné možnosti nebyly vzájemně srovnávány v žádné klinické studii. Tento fakt zohledňují i nová evropská doporučení pro léčbu metastatického karcinomu prsu publikovaná v říjnovém suplementu Annals of Oncology. Oba postupy považují za přijatelné. Výsledky preklinických i klinických studií podporují snahu podávat léčbu inhibitory HER2 receptoru co nejdéle. Vzhledem k tomu, že trastuzumab patří k nejlépe tolerovaným biologickým lékům u solidních nádorů, může mít pokračování v léčbě trastuzumabem pouze se změnou cytostatika své výhody. Pro pacientky s metastázami v CNS může být výhodou naopak léčba lapatinibem vzhledem k dobrému průniku léčiva hematoencefalickou bariérou. Zajímavá je práce švýcarských autorů (Huober J. et al) publikovaná v loňském říjnovém čísle časopisu Breast. Autoři provedli analýzu léčby metastatického karcinomu prsu po progresi při léčbě trastuzumabem v roce 2007 v šesti onkologických centrech ve Švýcarsku. Zjistili, že z 68 pacientek s progresí při léčbě trastuzumabem, které byly dál léčeny, bylo 67 léčeno trastuzumabem. Pouze jedna pacientka byla léčena kombinací lapatinibu a capecitabinu. prim. MUDr. Katarína Petráková zástupce přednosty pro LPP Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno e-mail: petrakova@mou.cz I když studie GBG 26 neprokázala v konečné analýze prodloužení celkové doby přežívání u pacientek, které pokračovaly v léčbě trastuzumabem i po progresi při léčbě, analýza podskupin pacientek podporuje racionálnost v pokračování této léčby. V současné době probíhá diskuse o tom, které výsledné ukazatele je vhodné sledovat u pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Doba přežití bez progrese onemocnění a doba do progrese se zdají být racionálními ukazateli účinnosti léčby z toho důvodu, že jsou v porovnání s celkovou dobou přežívání méně ovlivňovány jinými příčinami úmrtí a léčbou po skončení studiové léčby. 12
David Feltl Klinika onkologická Fakultní nemocnice Ostrava Editorial Článek Léčba mozkových metastáz karcinomu prsu Úvod Mozkové metastázy patří k nejobávanějším projevům pokročilých zhoubných nádorů. Jejich prognóza je v naprosté většině fatální, medián přežití neléčených pacientů se pohybuje kolem dvou měsíců. Experimentální myší modely prokázaly, že nádorové buňky jsou schopny využít specifického mikroprostředí v mozku k svému růstu a množení (takzvaný model seed and soil ). Aktivované astrocyty, které za normálních okolností chrání neurony před toxickými substancemi, navíc nechtěně pomáhají nádorovým buňkám k rezistenci proti cytotoxickým látkám, které jsou schopny překročit hematoencefalickou bariéru (1). Specifické podmínky mozkového mikroprostředí, vitální funkce mozku a charakteristika nádorových buněk do mozku metastazujících vytvářejí mimořádně nepříznivou kombinaci negativních prognostických faktorů tohoto typu postižení. Přesto existují určité terapeutické možnosti, které mají potenciál k prodloužení přežití, ve výjimečných případech dokonce i k vyléčení. Jejich přehled přináší tento článek. Incidence Výskyt mozkových metastáz u karcinomu prsu je popisován v rozmezí 8-18 % (2,3). Prediktivními faktory pro metastazování do mozku jsou: nižší věk pacientky, negativní hormonální receptory, pozitivita BRCA1 a nadměrná exprese HER2/neu (2). Jak vidíme, prediktory pro generalizaci do mozku charakterizují a priori horší biologické chování tumoru a jsou i nepříznivými prognostickými faktory (kromě HER2/neu při použití cílené léčby). Ačkoli se objevují první návrhy preventivních strategií, které by měly snížit incidenci mozkových metastáz (4) analogické malobuněčnému karcinomu plic, zatím nelze prevenci považovat za ověřený postup a je třeba se soustředit na léčebné možnosti již vzniklého postižení mozku. Strategie léčby Při výběru léčebné strategie musíme mít na paměti, že metastatický karcinom prsu je systémové onemocnění, ale zároveň je třeba si uvědomit, že mozkové metastázy jsou velmi dobrým cílem lokální léčby chirurgie či radioterapie, zejména u malého počtu metastáz. Klíčovou roli rovněž hraje celkový stav pacienta, který nám spolu s rozsahem onemocnění determinuje míru agresivity, s níž můžeme k terapii přistoupit. Charakteristické znaky konkrétního nádoru pak zpřesňují výběr systémové léčby. Pro zvolení optimální léčebné strategie tedy potřebujeme znát: - stav pacienta - rozsah postižení mozku - histologický typ nádoru (hormonální status, HER2-status) - rozsah extracerebrálního postižení Chirurgie Operační odstranění nádorového ložiska zůstává zlatým standardem léčby solitárních lézí nebo oligometastáz. Hlavní výhodou chirurgického výkonu je bezprostřední úleva od nitrolební hypertenze a rychlé odstranění fokálního neurologického deficitu ve vybraných případech. Největšího přínosu lze očekávat v situaci, kdy mozková metastáza je jediným projevem onemocnění a další extracerebrální metastázy nejsou přítomny. Nevýhodou je pochopitelně invazivita a anatomické omezení operability (ložiska v blízkosti vitálních struktur či přímo v nich). Stereotaktická radiochirurgie Stereotaktická radiochirurgie je speciální metoda léčby zářením, při níž se aplikuje jednorázová vysoká dávka záření do limitovaného objemu tkáně (nádor + minimální lem okolní zdravé tkáně), výkon tak připomíná chirurgický zákrok. K terapii se používají speciálně upravené ozařovací přístroje (gama nůž, CyberKnife, stereotaktický lineární urychlovač). Předepsaná dávka se pohybuje řádově kolem 20 Gy, což lze považovat za 13
Editorial Článek dávku ablativní, skutečná dávka v tumoru je ještě o dost vyšší z fyzikálně-technických důvodů, které přesahují rámec této publikace. Na obrázku 1 vidíme ozáření tří metastáz současně přístrojem CyberKnife s maximálním šetřením okolní mozkové tkáně. Obrázek 1 Ozáření přístrojem CyberKnife Nepřímé srovnání stereotaxe a operace vyznívá nerozhodně (5) ; výhodou stereotaxe je její neinvazivnost a možnost léčby i v lokalitách pro chirurga nepřístupných. Radiochirurgie se používá samostatně i v kombinaci s ozářením celého mozku, u metastáz se většinou ovšem preferuje kombinovaná léčba. Samostatnou radiochirurgii lze použít u vybraných pacientů s oligometastázami, ve srovnání s kombinovanou léčbou nezhoršuje přežití, ale snižuje lokální kontrolu (6). Naopak radiochirurgie + radioterapie celého mozku zlepšují u solitární metastázy celkové přežití (medián celkového přežití 6,5 versus 4,9 měsíce, p = 0,04), u oligometastáz pak výrazně zlepšují lokální kontrolu (7,8). Kromě toho nabízejí ve srovnání se samostatnou konvenční radioterapií výrazně lepší kvalitu života (nezměněný nebo zlepšený performance status za půl roku: 43 % pacientů versus 28 % pacientů, p = 0,03). Toxicita stereotaktické radiochirurgie je zanedbatelná, což je její další výhodou. Ve studiích srovnávajících vedlejší účinky konvenční radioterapie s kombinovanou konvenčně-stereotaktickou léčbou nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl (7). Konvenční radioterapie celého mozku Radioterapie mozku je účinnou, levnou a jednoduchou léčebnou metodou u mozkových metastáz jakéhokoli původu, libovolné lokalizace a počtu. Střední doba přežití se u této terapie pohybuje kolem pěti měsíců. Je to metoda volby při polymetastázách (> 3 ložiska); čistě technicky lze sice stereotakticky ozářit i 10 ložisek, medicínsky však pacient z tohoto postupu nemá žádný přínos a je lépe preferovat klasickou radioterapii. Frakcionační schémata jsou různá, nejčastěji se používá 30 Gy v 10 frakcích; žádná studie zatím neprokázala, že by jiný frakcionační režim dosahoval lepších výsledků (9). V důsledku radioterapie mozku dochází sice u určité skupiny pacientů ke zhoršení neurokognitivních funkcí (10), bez léčby by se však tyto funkce rovněž zhoršovaly v důsledku progrese nádoru, a proto tento vedlejší účinek není nutné nikterak přeceňovat. Systémová léčba Generalizovaný maligní nádor je systémové onemocnění a mělo by být léčeno systémovou léčbou. Platí to samozřejmě i pro mozkové metastázy karcinomu prsu, jde však o specifickou situaci zejména kvůli hematoencefalické bariéře, která omezuje průnik cytostatik do tumoru. Tato bariéra byla považována za zásadní překážku účinnosti chemoterapie (a systémové léčby obecně). Nová molekulárně-patologická data ale prokazují, že situace je trochu jiná, než se všeobecně soudí. Studie japonských autorů zkoumala operační vzorky mozkových metastáz karcinomu prsu a na základě molekulárních charakteristik jejich mikrocirkulace došla k závěru, že metastázy triple-negativního a bazálního typu nádoru mají porušenou hematoencefalickou bariéru, zatímco u HER2-pozitivních metastáz tato bariéra zůstává zachována. (11) Jak ale uvidíme v dalším textu, nelze ani tato data brát jako dogma vzhledem k procentu léčebných odpovědí při cílené terapii. Chemoterapie Poslední desetiletí je ve znamení bouřlivého rozmachu cílené terapie, takže studií se samostatnou chemoterapií u mozkových metastáz rapidně ubývá. Pacientky s nádory HER+ dostávají již standardně cílenou léčbu, samostatná chemoterapie tak zůstává rezervována pro bazální a triple-negativní tumory. Podíváme-li se do historie, najdeme velice pozoruhodná data. Například ve studii publikované před 25 lety, tedy v době před HER2, autoři popisují 50 % léčebných odpovědí u pacientek 14
Editorial Článek s generalizací do mozku při použití režimů na bázi fluorouracilu, cyklofosfamidu a doxorubicinu, z toho 10 % kompletních remisí a 40 % parciálních remisí (12). Tato data je třeba brát s rezervou zejména proto, že pacientky byly vyšetřovány počítačovou tomografií, magnetická rezonance nebyla k dispozici, tudíž je léčebná odpověď výrazně nadhodnocena. I tak se ale jedná o cenná data i z pohledu toho, jak se léčba těchto pacientů za posledních 25 let vyvinula a změnila. Jako kontrast uveďme studii publikovanou loni. Je to retrospektivní analýza 259 pacientek s generalizací do mozku. Střední doba přežití všech pacientek byla 7,9 měsíce. Triple-negativní histologie byly spojeny s nejhorším přežitím (medián 6,6 měsíce), tento pokles oproti celkovému mediánu však nebyl statisticky signifikantní. V multivariantní analýze byly nalezeny dva příznivé prediktivní faktory pro delší přežití: solitární metastáza a užití chemoterapie (13). Výsledky dokumentují, že přínos systémové léčby je nesporný a pokud to stav pacientky umožňuje, měla by rozhodně být indikována. Hormonální léčba Krátkou zmínku je třeba věnovat hormonoterapii, která má své místo i u nádorů generalizovaných do CNS. V literatuře nejsou dostupné studie, které by samostatně posuzovaly účinek hormonální léčby u pacientek s mozkovými metastázami; pokud jsou tyto pacientky léčeny hormonoterapií, jsou začleněny mezi pacientky s jinou systémovou léčbou, převážně chemoterapií. Veškeré výhody i omezení hormonoterapie platí i pro mozkové metastázy: na jedné straně výborná tolerance a šetrnost, na straně druhé pomalý nástup účinku a obecně nižší agresivita hormonálních režimů. Otázkou je i prostupnost hematoencefalické bariéry pro hormonální preparáty. Hormonální léčba by měla u mozkových metastáz vyhrazena pro pacientky, které při pozitivních hormonálních receptorech nejsou schopné nebo ochotné absolvovat chemoterapii, případně jako následná léčba po chemoterapii u pacientek s relativně delší očekávanou dobou přežití. V literatuře je hormonální terapií léčeno kolem 20-25 % pacientek s karcinomem prsu generalizovaným do mozku (14), v konkrétní citované studii měla polovina pacientek inhibitory aromatáz, 20 % tamoxifen, a po 10 % fulvestrant, goserelin a megestrol acetát. Cílená léčba Účinek anti-her2 terapie u nádorů s nadměrnou expresí HER2/ neu je znám již přes 10 let. Vzhledem k tomu, že tento histologický subtyp vykazuje vyšší incidenci mozkových metastáz (15), je dobré vědět, zda cílená anti-her2 terapie funguje i v této situaci. Účinek trastuzumabu na mozkové metastázy byl publikován v celé řadě prací. Ve studii z roku 2008 byla retrospektivně analyzována skupina 600 pacientek a hodnocen vliv typu nádoru a léčby na prognózu. Střední doba přežití celé skupiny byla 8,5 měsíce. Nejkratší přežití měly pacientky s HER2-negativní histologií (6,3 měsíce) a rovněž s HER2-pozitivní histologií neléčené trastuzumabem (6,1 měsíce). Naopak medián celkového přežití HER2-pozitivních pacientek léčených trastuzumabem byl 11,6 měsíce, tedy téměř dvojnásobek (16) (viz obrázek 2). Obrázek 2 Celkové přežití pacientů s mozkovými metastázami léčenými anti-her2 terapií trastuzumabem. Práce Eichlera a spol. (17) hodnotila, rovněž retrospektivně, 83 pacientek, z nichž 30 bylo HER2-pozitivních. Trastuzumabem bylo léčeno 80 procent HER2-pozitivních pacientek. Srovnání přežití různých skupin pacientek přinesla obrovské rozdíly: pacientky s pozitivitou HER2 měly medián přežití 17 měsíců oproti 5 měsícům u pacientek HER2- -negativních. Triple-negativní histologie byly prognosticky nejméně příznivé s mediánem celkového přežití 4 měsíce ve srovnání s 11 měsíci u ostatních pacientek. Z multivariantní analýzy vyšly tři nezávislé prediktory lepšího celkového přežití: HER2-pozitivita, maximálně 3 mozkové metastázy a lokální kontrola metastáz. Další studie měla podobné uspořádání. Sto třicet pacientek bylo standardně léčeno radioterapií mozku a poté další terapií podle objektivního stavu a charakteristiky tumoru. Dvaapadesát pacien- 15