Farmakokinetika II Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.
Farmakokinetika zabývá se procesy, které modifikují změny koncentrace léčiva v organismu ve vazbě na čas v němž probíhají změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy) změny popisuje farmakokinetickými parametry sleduje, co dělá organismus s léčivem
Farmakokinetika koncentraci látky v biofázi obvykle nelze stanovit obvykle koresponduje s koncentrací v krevní plazmě změny koncentrace látky v organismu v čase ovlivňují: resorpce distribuce metabolizace vylučování
Buněčné bariéry oddělují jednotlivá prostředí v organismu mezi různě organizovanými systémy buněk na hranicích buněk uvnitř buněk modelují prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích základem je fosfolipidová dvojvrstva transport závisí na rozpustnosti látky ve vodě nebo v tuku
Distribuce léčiv začíná po resorpci či přímé aplikaci léčiva do krve I. distribuce do vodných prostředí II. navázání na různé struktury III. deponování v různých tkáních
vodní prostředí pro distribuci A/ extracelulární a/ intravaskulární voda v plazmě a kr. elementech, v lymfě b /extravaskulární 1/ intersticiální voda v mezibuněčných prostorech 2/ transcelulární voda v transcelulárních kompartmentech B/ intracelulární voda obsažená ve všech tělních buňkách
I. distribuce do vodných prostředí celková tělesná voda malé ve vodě rozpustné molekuly extracelulární tekutina větší ve vodě rozpustné molekuly intravaskulární kompartment (krev; plazma) molekuly se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny a velmi velké molekuly
II. navázání na různé struktury v krvi plazmatické proteiny krevní elementy ve tkáních fosfolipidová dvojvrstva receptory
III. deponování v různých tkáních tukové vakuoly -molekuly vysoce rozpustné v tucích kostní substance - některé ionty
ECECplazma ECintersticium ICICIC Er y volná látka pr ot ei n volná látka eliminace receptory fosfolipidy lysozomy, tuk. vakuoly
Distribuce léčiv v organismu většina léčiv však není přítomna pouze v jednom kompartmentu (fiktivní prostor, ve kterém se léčivo pohybuje se stejnou zákonitostí) rozdělení farmak do jednotlivých prostředí není rovnoměrné difundovat do jednotlivých prostředí může jen volný (nenavázaný) podíl látky jen volné (nenavázané) molekuly látky mohou obsadit místa účinku jen volný (nenavázaný) podíl látky může přestupovat do eliminačních procesů
Distribuce léčiv - ovlivnění Rychlost a stupeň distribuce závisí na schopnosti léčiva přestupovat z krevního řečiště do extracelulární tekutiny a do tkání. ovlivněna: cestou podání rychlostí krevního průtoku orgány a tkáněmi rozsahem vazby na bílkoviny krevní plazmy rozpustností látky v tucích stupněm ionizace (rozpustnost ve vodě) schopností prostupu membránami složením extravaskulárních tkání stupněm vazby ve tkáních
biologická vazba reverzibilnost různé typy vazebných sil množství a lokalizace vazebných míst
biologická vazba - farmakokinetická transportní ( na složky krve ) depotní (ve tkáních ) neustále proměnný stav nepřetržitě obnovovaná rovnováha mezi volnou a vázanou frakcí látky v daném prostředí o adekvátní místo látky mohou kompetitivně soutěžit, vytěsňovat se #
distribuční pochody nespecifické - dle fyzikálně-chemických vlastností, hl. rozpustnosti rozpustné jen ve vodě rozpustné jen v tucích amfifilní (složku hydrofilní i hydrofobní) specifické na receptory pro tělu vlastní transmitery vstup do aktivních transportních mechanismů
biologická vazba - transportní nejčastěji jsou léčiva vázána na bílkoviny krevní plazmy plazmatické albuminy- hl. slabé kyseliny plazmatické glykoproteiny-slabé báze a látky neutrální výrazně méně na kr. elementy (červené krvinky) možnost více typů vazeb u jedné látky
rozpustnost látky v tucích pouze látka rozpustná v tucích, volná, může: prostupovat přes buněčné membrány difundovat do transcelulárních tekutin (mozkomíšní, synoviální, oční ) vstupovat do mléka
Distribuční objem (Vd) (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních) Míra kapacity zdánlivého prostoru, který je v organismu pro léčivo k dispozici množství léčiva v těle Vd = ---------------------------- C C koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě
redistribuce přesun léčiva z místa jeho účinku do jiných tkání či na jiná místa obvykle ukončuje účinek léčiva ukončení nastává před jeho eliminací z organismu
Novorozená Vliv mláďata věku lepší absorpce látek z GIT (zvláště během prvních 24 hodin po narození) nízká vazba na plazmatické proteiny větší distribuční objem pro léčiva zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry pomalejší eliminace (obzvláště v prvních pěti dnech) Staří jedinci snížený objem extracelulární tekutiny
eliminace léčiv ukončení osudu léčiva v organismu vede k poklesu koncentrace účinné formy léčiva a k jeho následnému odstranění z organismu I biotransformace II vylučování
Biotransformace léčiv Enzymatické i neenzymatické přeměny exogenních látek v biologických systémech
Biotransformace léčiv cesta neenzymatická výjimečná cesta přímá chemická reakce léčiva a tkáňového prostředí cesta enzymatická většinová cílená detoxikace může být postupná, stupňovitá..biodegradace..bioaktivace
řízená biodistribuce léčiv aplikována neúčinná forma léčiva (prodrug=proléčivo) při biotransformaci dojde k bioaktivaci postupně vzniká účinný metabolit
Biotransformace léčiv biotransformační děje I. fáze oxidační redukční hydrolytické II. fáze konjugační - nejčastěji s kys. glukuronovou s kys. sírovou s kys. octovou s aminokyselinami (např. glycinem)
Biotransformace léčiv I.fáze obvykle vznik částečně změněných metabolitů bioaktivované částečně biodegradované se změněnými vedlejšími účinky
oxidační biotransformační děje mikrosomální enzymy (oxidázy se smíšenou funkcí) cytochrom P-450. více(12 ) rodin izoenzymů (CYP1,CYP 2 )
Oxidativní reakce zprostředkované systémem jaterních mikrosomálních enzymů oxidativní reakce léčivo metabolit aromatická hydroxylace fenylbutazon oxyfenbutazon fenobarbital p-hydroxyfenobarbital alifatická oxidace fenobarbital pentobarbital alkohol O-dealkylace fenacetin paracetamol N-dealkylace diazepam nordazepam oxidativní deaminace amfetamin fenylaceton desulfurace parathion paraoxon sulfoxidace fenothiazinové trankvilizéry odpovídající sulfoxid
redukční biotransformační děje redukce ketonů Nitroreduktázový systém bachorové mikroflóry
hydrolytické biotransformační děje hydrolýza plazmatickou pseudocholinesterázou hydrolýza cholinesterázou hydrolytická desterifikace
jiné biotransformační děje Alkoholdehydrogenáza aldehyddehydrogenáza spíše nespecifické enzymy jako substrát slouží endogenní látky (vitamín A, retinin) a léčiva (etanol, propranolol, chloralhydrát). deaminace prostřednictvím MAO (monoaminoxidáza)
Biotransformace mikroorganismy GIT některá léčiva se metabolizují po p.o. podání více v GIT než v játrech (mikroorganismy, žaludeční šťáva, trávící enzymy, enzymy přítomné ve střevní stěně) hlavní reakce: hydrolýza a redukce (azo a nitro skupiny) vliv bachorové mikroflóry hlavní reakce: hydrolýza, inaktivace - redukcí nitroskupiny aj. až po hydrolýze bakteriálními enzymy v tlustém střevě jsou účinné glykosidy (z kůry řešetláku a ze senny)
Biotransformace léčiv II. fáze vždy detoxikace vznik komplexu metabolitu z I. fáze s endogenním metabolitem změna z neionizované (lipofilní) látky na ionizovanou (hydrofilní) ionizovaná =vhodná k vyloučení
II. fáze konjugační s kys. glukuronovou. - nejčastěji s kys. sírovou. alternativní metabolická cestoa v metabolismu fenolů a alifatických alkoholů s kys. octovou. hlavní metab. cesta u sulfonamidů (králíci, potkani; u přežvýkavců doprovázena hydroxylací aromatických sloučenin) s aminokyselinami (např. glycinem)
enterohepatální cyklus konjugáty mohou ve střevě podléhat hydrolýze (β-glukuronidázou) následně mohou být reabsorbovány (metabolity I. fáze mohou přímo) vrací se do organismu jako aktivní účinné látky
Efekt prvního průchodu játry po p.o. podání léčivo se beze změny vstřebá z trávícího traktu po transportu portálním oběhem do jater dojde k metabolické přeměně (first-pass effect).
Biotransformace léčiv v metabolických přeměnách léčiv individuální variabilita olivňují ji: genetické faktory faktory zevního prostředí věk a pohlaví.
Biotransformace léčiv Mezidruhové rozdíly u koček.relativní nedostatek glukuronyltransferázy (stejně tak platí pro novorozence a novorozená mláďata zvířat) u prasat.slabá sulfátová konjugace (nedostupnost sulfátu), ale je nahrazována alternativní konjugaci s kyselinou glukuronovou. psi a lišky. nemohou acetylovat aromatické aminoskupiy. potkani, psi a kur.glukuronidové konjugáty vylučovány hlavně žlučí ( závisí to na molekulární hmotnosti -hlavně okolo 500) - typické, pro ostatní druhy méně hlavní reakce biotransformace jsou druhově rozdílné (hlavně kvantitativní rozdíly) určité druhy ryb. nemohou syntetizovat glukuronidy (nedostatek kyseliny UDPglukuronové). u hmyzu. tvorba glukuronidů nahrazena β-glykosidovou konjugací.
Biotransformace léčiv I. fáze II. fáze LÉČIVO METABOLIT KONJUGAČNÍ PRODUKT oxidace redukce hydrolýza neúčinný stejně účinný účinnější konjugace neúčinný
Biotransformace léčiv některé látky mohou být vylučovány nebiotransformované některé látky projdou pouze procesy I. fáze
Biotransformace léčiv - lokalizace jaterní tkáň nejvíce ledviny plíce střevní trakt
Biotransformace léčiv - omezení omezena rychlostí vystavení látky metabolizaci v orgánu biotransformace kapacitou enzymatického systému
Exkrece léčiv definitivní bioeliminace (léčiv biotransformovaných i nezměněných) vyloučení z organismu obvykle přes některou z biologických bariér
Exkrece léčiv ovlivnění intenzitou a šíří vazby na plazmatické proteiny krvením orgánů eliminace aktivitou enzymů účinností renální exkrece dále fyziologickým stavem organismu věkem onemocněními interakcemi s léčivy podanými souběžně
Exkrece léčiv cesty ledvinami - největší podíl trávícím traktem plícemi potem slinami slzami mlékem
Exkrece léčiv ledvinami glomerulární filtrace pasivní, nesaturovatelný proces pro odstranění molekul do velikosti malých bílkovin, tedy pouze látky volné tubulární sekrece v proximálním stočeném kanálku aktivní, saturovatelný proces carriery lokalizovány ve středním segmentu proximálního stočeného kanálku aktivní transportní reabsorpce reabsorpci v distálním tubulu jde o pasivní proces, návrat látky do cirkulace
Exkrece léčiv trávícím traktem Vylučování žlučí molekulární hmotnost vyšší než 300 500 a polární skupiny konjugáty kyseliny glukuronové, metabolity I. fáze, některé endogenní substance důležitý eliminační mechanismus organických aniontů a kationtů, příliš polárních pro reabsorpci ze střeva závisí hlavně na jednotlivých látkách i na druzích zvířat aktivní sekrece metabolitů do žluči, látky dále vylučovány do tenkého střeva podle stupně rozpustnosti v tucích a ionizace mohou být reabsorbovány do organismu přes lipoidní membrány a vstupují do enterohepatálního oběhu. Tím je eliminace touto cestou zpomalena a léčivo s metabolity je vylučováno postupně močí.
Exkrece léčiv plícemi páry z těkavých kapalin plyny
Exkrece léčiv slzami, potem, slinami lipofilní pasivní difuzí aktivním transportem u slin hlavně diagnostický význam (dostupný biologický materiál) u potu látky měnící pach či zabarvení
Exkrece léčiv mlékem ohrožení kojením ohrožení konzumenta potravin živoč. původu
kumulace dávkování pravidelné koncentrace v plazmě a tkáních pozvolna stoupají přísun látky do organismu za jednotku času vyšší než eliminace kumulovat může při častém dávkování každá látka za kumulaci považováno jen nastává-li při nízké aplikační frekvenci
Exkrece léčiv Mezidruhové rozdíly býložravci (především přežvýkavci) eliminují léčivo, které je metabolizováno játry,rychleji než masožravci. u psů - poločasy léčiv vylučovaných ledvinami (hl. filtrací) kratší než u býložravců (u psů rychlejší glomerulární filtrace) mláďata přežvýkavců- sající nebo krmená mlékem -obecně vylučují kyselou moč, po ukončení sání či zkrmování mléka je jejich moč charakteristicky alkalická. některé druhy - ph závisí na potravních návycích člověk- ph moči obecně kyselé, ale může kolísat v rozsahu od 5,0 8,5 moč masožravců kyselá ( 5,5 7,0 ) moč býložravců (koně, skot, ovce) alkalická (7,0 9,0 )
Mezidruhové rozdíly Poločas (hodiny) některých léčiv u domácích zvířat Léčiva skot kůň prase pes kočka Jaterní metabolismus Salicylát 0,8 1,0 5,9 8,6 37,6a Pentobarbital 0,8 1,5 4,5 4,9 Amfetamin 0,6 1,4 1,1 4,5b 6,5b Chloramfenikol 4,2 0,9 1,3 4,2 5,1c Ivermektin 60-72 50-90 35 44
Mezidruhové rozdíly Jaterní metabolismus a vylučování Sulfadoxim 11,7 14,0 8,2 Trimethoprim 1,5 3,2 2,3d 4,6cd Ceftiofur 10, 3 4,6 3 4 Vylučování ledvinami Penicilin G 0,7 0,9 0,5 Ampicilin 1,2 1,55 0,8 Kanamycin 1,9 1,45 1,0
Vliv věku novorozenci a předčasně narození nedostatečné vybavení jater enzymy zpomalené vylučování ledvinami (obzvláště v prvních pěti dnech) ovlivnění plodu krátce před porodem přes aplikaci léčiva matkám
Vliv věku Starší jedinci snížená eliminace zhoršená funkce ledvin zpomalení metab. pochodů v játrech
Eliminace léčiv Vliv nemoci Jaterní onemocnění mohou snižovat clearance - mohou prodlužovat biologický poločas Onemocnění ledvin čistá renální exkrece léčiva je určena jeho filtrací, aktivní sekrecí a reabsorpcí -renální clearance je ovlivněna změnami ve vazbě na bílkoviny, krevním průtoku a počtu funkčních nefronů nemoci.mohou způsobit zvýšení procenta volné látky v krevní plazmě tím zesílení farmakologického účinku hypoalbuminémie (nefrotický syndrom) uremický stav (chronické selhávání ledvin) kompetice mezi látkami o vazbu na albumin
Eliminace léčiv Vliv jiných léčiv léčivo narušující zabudovávání léčiva se silnou vazebnou aktivitou zvýšení jeho dostupnosti pro metabolismus a exkreci léčivo stimulujícími jaterní mikrosomální enzymatický systém zvýšená syntéza enzymů intenzivnější metabolizace léčivo inhibující mikrosomální enzymy množství enzymů pro metabolizaci snižuje inhibice enzymu metabolické cesty - látka může být metabolizována v jiném enzymatickém cyklu, mohou se projevit i toxické účinky nových metabolitů
Děkuji za pozornost