Poruchy metabolismu AMK http://plantandsoil.unl.edu/croptechnology2005/userfiles/image/siteimages/aminoacidlg.gif Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu větvených AMK Poruchy metabolismu sirných AMK Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu Poruchy cyklu močoviny Jiné aminoacidopathie
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b5e55bf0.gif Energetická depa Energetická množství energie zásoba tkáň (g) (kj) (kcal) Glykogen játra 70 1176 280 Glykogen sval 120 2016 480 Glukosa krev 20 336 80 Triacylglyceroly yce y tuk 15 000 567 000 135 000 Proteiny sval 6000 100 800 24 000 http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?isbn=9780323053716
~ 400 g http://uk.geocities.com/david.bender@btinternet.com/images/proteinoverview.png Potřeba bílkovin ve stravě Příjem bílkovin
How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal http://www.fitnessatlantic.com/how_achieve_nitrogen_balance.htm http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/images/cianflone-60no5.gif
Pacienti s poruchami mtbl AMK beta-oxidace a OAU 14% sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3% AMK bez HPA 18% mitochondriální 20% HPA a PKU 13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR, 2005, n=127 incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000 ~ 20 pacientů shpa/pku ~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/oau Nemoci malých molekul obvykle závislé na exogenním přísunu manifestace (opakovanou) akutní toxicitou, často s encefalopathií/komatem častá hepatopathie časté odchylky v běžné biochemii-amoniak, ABR, ketolátky, glykemie, kys.močová... vznik symptomů závisí na specifické složce potravy, hladovění, katabolismu možný ýje i chronický ýp průběh (při nízké toxicitě) obvykle relativně dobře léčitelné dietou a vitaminy
Potrava a DMP malých molekul (sub)akutní toxicita mléko (laktosa)-hepatopathie sacharosa/fruktosa/sorbitol- hepatopathie a hypoglykemie bílkovinná strava- zvracení, letargie, koma (poruchy cyklu močoviny- hyperamonemie, organické acidurie- i MAc) MCT oleje- porucha srdečního č rytmu (poruchy betaoxidace MK) Patofyziologie aminoacidopathií substrát <1500 Da vedl.produkt produkt 1 2 3
Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny y Nedostatek produktu Organické acidurie skupina několika desítek nemocí společná charakteristika: vylučování karboxylových kyselin v moči (test-organické kyseliny v moči) obvykle původ z poruch degradace uhlíkové kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů) často akutní manifestace intoxikačního typu často metabolická acidosa (běžná kombinace s hyperamonemií)
Poruchy metabolismu aromatických AMK PAH http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
PAH Fenylketonurie http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif Mutace v PAH genu zdroj: PAH mutation database
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/635pku.gif
http://www.bh4.org/biodefimages/fig_bh4biox.gif Neléčená HPA/PKU U nás výskyt 1:6500 1-2% HPA způsobené sek. poruchami pterinového mtbl 30% pacientů BH4 sensitivní novorozenecký screening neléčená HPA- mentální retardace, typický zápachmyšina, světlá pigmentace, ekzémy, epilepsie maternální HPA-VCC, mikrocefalie a PMR http://www.dshs.state.tx.us/newborn/images/pku_untreated.jpg
Klasická dietní léčba PKU Prof.Horst Bickel http://www.pkux.co.uk/wp-content/uploads/2009/05/horst-bickel-pku-diet.jpg http://www.milupa-metabolics.com/produkte.php?sourceid=162&sysid=139 Efekt sapropterinu (lék Kuvan) http://www.mims.com/spldata/20080617_af38711e-8873-4790-a92d-4d583e23fb89/kuvan-figure-02.jpg
LNAA v léčbě PKU http://www.funpecrp.com.br/gmr/year2006/vol1-5/gmr0182_full_text.htm
PKU- 3. den života PKU- 12.měsíc života http://www.pahdb.mcgill.ca/images/pku.gif&imgrefurl PAH Tyrosinemie 2 http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosin http://meded.ucsd.edu/isp/1994/im-quiz/images/tyrosine.jpg http://minimalpotential.files.wordpress.com/2007/11/730px-l-tyrosine-skeletal.png Nálezy u tyrosinemie 2 hyperkeratosy herpetiformní keratitida http://www.ijo.in/articles/2007/55/1/images/indianjophthalmol_2007_55_1_57_29497_2.jpg http://208.96.47.3/images/community/dermatlas/tyrosinemia_type_2_2_041213.png
Tyrosinemie 2 velmi vzácné onemocnění herpetiformní keratitida palmoplantární hyperkeratosy s ulcerací PMR, růstová retardace léčba dietou PAH Alkaptonurie http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
</< td> Harwa, 1500 př.n.l. Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.jpeg http://www.scielo.br/img/revistas/rbr/v46n5/a14fig02.jpg http://www.mja.com.au/public/issues/184_12_190606/sha20286_fm-1b.jpg
Léčba alkaptonurie-umělá umělá blokáda nad enzymovým blokem nitison (NTBC)? jaké jsou možné komplikace léčby? http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif PAH Tyrosinemie 1 http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosinemie I Deficit fumarylacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém ké věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem porfyrické krize-bolesti břicha Chronicky- ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a nitisonem, transplantace jater Tyrosinemie I
Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1 nitison (NTBC) http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif Poruchy metabolismu větvěných AMK
Větvené AMK http://www.agron.iastate.edu/courses/agron317/images/branched_chain_aa.jpg By Angie Schumacher Amino Acids (BCAA's) and your Workouts http://www.wellspher e.com/vitaminssupplementsarticle/amino-acidsbcaa-s-and-yourworkouts/9828 http://www.sportyshealth.com.au/images/t/87e9202fdfa362030ecb8bc0d5fd41bf.jpg
Leucinosa http://www.childrenshospital.org/newenglandconsortium/nbs/msud/msud1.jpg
Leucinosa Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, dystonie zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobá- d dieta http://losyoruguas.com/archivos/0686.gif Psychomotorický vývoj-leucinosa
Isovalerová acidurie http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ivasupport.org/images/ /i l i t /i /
http://img.medscape.com/fullsize/migrated/455/705/smj455705.fig1.gif Isovalerová acidurie Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenacíeliminace Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Novorozenecký screening http://www.arxmanstyle.com/wp-content/uploads/2009/01/sweaty-feet.jpg
Poruchy metabolismu sirných aminokyselin Homocystein
Metabolismus Hcy CH 3 methionin i CH 3 cystathionin další S sloučeniny (Cys,GSH, Tau, anorg. S) Ser Gly Methylene-THF Methioninový cyklus Methionine THF DMG S-AdoMet MG Betaine S-AdoHcy Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly
Ser Gly Methylene-THF Remethylace Methionine THF DMG S-AdoMet Betaine S-AdoHcy MG Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly Ser Gly Methylene-THF Transsulfurace Methionine THF DMG S-AdoMet Betaine S-AdoHcy MG Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly
Vitaminy a metabolismus Hcy Ser Methionine THF Gly DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Foláty Methyl-THF H 2 S Homocysteine Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine B12 B2 B6 Cysteinesulfinate Hypotaurine SO2-3 SO2-4 Taurine Glutathione CysGly Dva typy homocystinurií CBS ÚDMP/KDDL: 16 pacientů Remethylační ÚDMP/KDDL: 4 pacienti MTHFR, cble
Cystin http://www.acvs.org/animalowners/healthconditions/smallanimaltopics/urolithiasis(urinarystones)/ http://content.revolutionhealth.com/contentimages/images-image_popup-ww5rm52.jpg 1810 Wollaston- nový druh kamene v moč.měchýři (ř. cystos)- cystic oxid 1817 Marcet- stejný druh látky se vyskytuje i v ledvinných kamenech, možný rodinný výskyt (2 sourozenecké dvojice)
Cystin cystinurie Historie cystinurie 1908 Garrod- jedna z 5 DMP léčba pitným režimem, penicilaminem, thioproninem 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9 známy stovky mutací výskyt cca 1: 10 000
cystin http://www.kumc.edu/instruction/medicine/anatomy/histoweb/urinary/large/ren13.jpg Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost merkaptopropionylglycin (thiopronin) Cys-Cys pitný režim 4-5 L/den alkalinizace moči
Cystin cystinosa Adultní cystinosa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=ctns
Cystinosa defekt lysosomálního transporteru cystinosinu infantilní forma: Fanconiho syndromzávažná tubulopathie neprospívání v dětství adultní formy: příznaky oční, myopathie, hypothyreosa léčba- cysteamin Chemiosmotic coupling between lokálně a systémově cystinosin and the lysosomal H + - ATPase. Poruchy metabolismu propionátu, kobalaminu a biotinu
Vitamin B12 nejsložitější molekula v těle nutný exogenní přívod účast pouze ve 2 reakcích častý nutriční nebo endogenní deficit těhotenství a laktace starší osoby GIT nemoci plíživý průběh deficitu anemie demyelinizace psychiatrické poruchy léčba levná a účinná http://www.health-spy.com/hydroxob12.png http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi Peritoneální dialýza u PA http://www.metagene.de/program/d.prg?id_d=18
Propionová acidemie http://www.uchsc.edu/cbs/images/fig2.jpg novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem, pancytopenie mírnější formy-intermitentní it t ataky encefalopathie, neprospívání chronické problémy: neprospívání, infekce a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá) léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů biotin, agresivní léčba akutních atak, gastrostomie, transplantace jater http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Methylmalonová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie chronické problémy: nefropathie progredující do renálního selhání a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá), infekce Candida sp. léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů B12, agresivní léčba akutních atak http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.toby-churchill.com/files/images/lynn5.jpg http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
Deficit biotinidasy http://cme.medscape.com/viewarticle/432565_3 Deficit biotinidasy deficit biotinidasy různé tíže zpomalené štěpení biocytinu, zhoršená inkorporace biotinu mnohočetný č deficit it karboxylas ekzémy, epilepsie, PMR velmi rychlá therapeutická odpověď na podání biotinu http://www.rug.nl/umcg/faculteit/disciplinegroepen/kindergeneeskunde/liverdigestivemetabolicdiseases/enzyme/images/biotinidase-grafiek.jpg
Poruchy cyklu močovinyhyperamonémie Amoniak Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo 50-70 µmol/l Poruchy vědomí nad cca 150 µmol/l Koma nad 300-400 µmol/l
Hyperamonemie je stav vyžadující Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah
Test pozornosti Proč mají pacienti s organickými aciduriemi zvýšenou koncentraci amoniaku v krvi?
r i n a r y Vylučování dusíkatých látek močí n i t r o g e n Metabolit g 24 h* % celk. Močovina 30 86 e x c r e t i o n. Amoniový ion 0.7 2.8 Kreatinin 1.0-1.8 4-5 Kys.močováč 0510 0.5-1.0 2-3 http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?isbn=9780323053716 Detoxifikace amoniaku Synthesa argininu http://www.ureacycle.com/images/ucdcycle.gif
Poruchy cyklu močoviny-výskyt výskyt
OTC-klinická variabilita Letalita OTC
Léčba poruch cyklu močoviny http://images.rxlist.com/images/rxlist/ammonul2.gif
Monitorování léčby-restrikce bílkovin Tolerance Jídelníček Analyt V rozmezí Analyt nízký Nízký příjem Analyt vysoký Nízký příjem Analyt vysoký Vysoký příjem Jiné poruchy metabolismu AMK
Glutarová acidurie 1.typu http://images.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/ www.medscape.com/viewarticle/501097_2 Deficit glutarylcoa DH hromadění glutarátu, 3- OH-glutarátu neurotoxicita s MR a dystonií postižení bazálních ganglií snadno intrakraniální krvácení vlnovitý/schodovitý průběh léčba dietou (Lys, Trp), agresivní prevence katabolismu novorozenecký screening v ČR od 10/2009
Deficit prolidasy porucha recyklace kolagenu-pro se ztrácí močí jako iminodipeptidy sekundární porucha imunity typické vředy na končetinách v dětství PMR, splenomegalie, kostní změny, mikrocytární anemie léčba lokální a suplementací prolinu http://dermatology.cdlib.org/127/case_presentations/prolidase/2.jpg Hyperornithinemie Deficit OAT Pozdní nástup ve 3.- 4.deceniu a dále- noční slepota Typická degenerace retiny (gyrate atrophy of retina) Léčba pyridoxinem a dietou http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/oat.gif
Neketotická hyperglycinemie Deficit glycin štěpícího systému zvýšený glycin v séru a likvoru někdy prenatální začátek, typicky časně po porodu těžká osová hypotonie a periferní hypertonie epilepsie, hypsarytmie léčba málo účinná: blokáda NMDA receptoru Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny y Nedostatek produktu
Shrnutí aminoacidopathie Skupina cca 50 nemocí Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů podskupina organické acidurie podskupina hyperamonemie Klinické příznaky velmi variabilní Diagnostika biochemická-speciální Léčba velmi často možná a účinná Prenatální diagnostika možná