Současné možnosti léčby mcrpc Michaela Matoušková Urocentrum Praha
Pokročilý karcinom prostaty prevalence CaP 54505 pokročilý CaP st. III 6744 st. IV 5521 12265 CRPC cca 900-1000 Zdroj dat www.uroweb.cz
Možnosti léčby WW, AS RP + LA pro T3 v rámci multimodálníléčby radioterapie kurativní D3 konformní, IMRT, IGRT, brachyterapie paliativní hormonální(endokrinní) manipulace hormonálně senzitivní tumory CRPC chemoterapie symptomatická terapie BMA, léčba bolesti, psychoterapie chirurgická léčba dezobstrukce, derivace HMC ultimodální léčba především pro pokročilá a HR onemocnění
Historickémezníky -CaP John Hunter 1780-castration 1904 First RP 1938-Acid Phos. 1940 Huggins -endocrine control Advent of orchiectomy and estrogen treatment (Awarded Nobel Prize for this discovery) 1970s Steroidal and non-steroidal AAs available Nobel Prize: Andrzej Schally, Roger Guillemin 1980s Long-acting synthetic LHRH agonists 2003 First GnRH blocker (abarelix) launched The future New androgen receptortargeted drugs. AA vaccines, biomarkers, genetic research 1920s RT for PC using radium 1867 First perineal prostatectomy performed 1960s RT established as important treatment for PC 1960s and 70s Synthetic estrogens developed 2004 Docetaxel in combination with prednisone approved 1995 Cryosurgery accepted as a treatment option for recurrent cancer after RT 2008 Degarelix approved in US 2009 ARSI Developed
Endokrinníléčba mcap hormonálně senzitivní onemocnění časná vs. odložená intermitentní primární hormonální manipulace LHRH analoga, GnRH antagonisté, OE, AA přidáníaa = MAB vysazení AA estrogeny kastračně refrakterní onemocnění LHRH analoga dále, d pokud neníoe abirateron, enzalutamid
Hormonálníléčba mcap hormonálně senzitivní CaP kastračně refrakterní CaP
CRPC 3 postupněnarůstající hladiny PSA po týdnu, 50 % nárůst na nadir s PSA > 2 ug/l po vysazeníantiandrogenůnejméně4 týdny po flutamidu nebo 6 týdnů po bicalutamidu PSA progrese nebo nový nález 2 a více lézína scintigrafii kostínebo měkkotkáňových lézíhodnocených podle RECIST s ložisky > 2 cm v průměrů na hormonáln lní léčbu neodpovídá 30 % CRPC
Možnosti léčby CRPC v roce2015 Docetaxel RX progression Abiraterone Enzalutamide Cabazitaxel SRE Pain Deterioration Abiraterone Enzalutamide M0 CRPC Sipuleucel-T +24 56 months Ferlay J, et al. Eur J Cancer 2010;46:76
Mechanizmus účinku přípravkův léčbě CRPC
Možnosti léčby kostního postižení BMA kalcitonin bisfosfonáty denosumab + suplemetace Ca 2+ + vitamin D3 radioterapie zevní ozáření, včetně stereotaktického systémováléčba βemitéry a nově α emitéry chirurgická léčba BSC
CRPC doba do SRE zoledronát denosumab
Kostnípostiženív uroonkologii Výskyt kostnk ostních příhod podle studií fáze III s BMA mechanizmus účinku stadium onemocnění komparátor doba do 1. SRE [měsíce] zoledronát (Saad 2004) bisfosfonát, inhibice osteoklastů mcrpc asymptomatický placebo 13.8 vs 10.6 denosumab (Fizazi 2010) inhibitor RANKL protilátek mcrpc asymptomatický zoledronát 20.7 vs 17.1 223 radium (Parker 2012) kalcium mimetikum mcrpc symptomatický placebo + best supportive care 13.6 vs 8.4
Novépřípravky a kostnípostižení nové LP prodlužují OS, ale nezkracují symptomatické období onemocnění Bez symptomů symptomatický chemoterapie, hormonální léčba II. generace, vakcíny Bez symptomů symptomatický Bez symptomů symptomatický benefit v měsících (medián) OS SRE chemo 1 4.6 4.7 ost chemo 2 4.8 3.4 3.6 5.6 1. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:98 2. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367: 3. Parker et al. N Engl J Med 2013;369:21
223 Radium dichlorid kalciummimetikum emitér αčástic kalcium 223 Ra dichloride fosfát
ALSYMPCA trial Celkové přežití Doba do 1. SRE nežádoucí účinky srovnatelné v hematologické i nehematologické toxicitě Úhrada v ČR MDT- nukleární medicína, urolog, onkolog
Chemoterapie mcrpc chemoterapie jako symptomatická léčba mitoxantron chemoterapie prodlužuje přežitíu chemonaivních pacientů docetaxel chemoterapie prodlužuje přežitíu předléčených pacientů kabazitaxel
Chemoterapie mcrpc mitoxantron + prednison vs prednison Tannock IF et al. J Clin Oncol 1996, 14, 1756-
Chemoterapie mcrpc -docetaxel studie TAX 327 studie SWOG 96-16 Tannock IF et al. N Engl J Med 2004, 351, 150 Petrylak DP et al. N Engl J Med 2004, 351, 151
Chemoterapie mcrpc -kabazitaxel studie TROPIC de Bono JS et al. Lancet 2010, 376, 1
Kabazitaxel SPC Přípravek JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčběpacientůs metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonálníléčbu dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel SÚKL Kabazitaxel v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhélinie metastazujícího kastračněrezistentního karcinomu prostaty pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, u kterých došlo k progresi onemocněnív průběhu terapie docetaxelem v prvnílinii či do 3 měsícůod jejího ukončení. Ze zdravotního pojištěníje hrazeno maximálně10 podaných cyklůléčivého přípravku, pokud dojde k progresi před 10. cyklem, je léčba hrazena pouze do progrese onemocnění. Přípravek neníhrazen pacientům s periferníneuropatiínebo stomatitidou 2. či vyššího stupněa pacientům se závažnými komorbiditami (včetně duplicitních malignit).
Immunoterapie -Sipuleucel T autologníbuněčnáimmunoterapie schválenápro léčbu asymptomatického nebo minimálně symptomatického CRPC příprava vakcína využívádenritickébuňky (APCs) izolovanéleukaferézou aktivující T lymfocyty nasměrované proti kyselé fosfatáze
IMPACT celkovépřežití 4.1 měsíce benefit pro přežití celkovépřežitív rámci studie IMPACT u ramene kontrolního s crossover immunoterapie rizika úmrtí 22.5 % HR = 0.775 (95% Cl: 0.614, 0.979) P=0.032 celkové přežití(os) závisí na výchozí hladině PSA
Abirateron Inhibitor CYP17: 17α-hydroxylázy/17, 20-lyázy
Abirateron SPC ZYTIGA je indikována spolu s prednisonem nebo prednisolonem: k léčběmetastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivačníléčby a u nichždosud nebyla chemoterapie klinicky indikována k léčběmetastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.
Abirateron SÚKL Abirateron acetát v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhélinie metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prosta pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, u kterých došlo k progre onemocnění v průběhu terapie docetaxelem v první linii č do 3 měsícůod jejího ukončení. V terapii druhélinie je abirateron acetát rovněž hrazen pacientům, u kterých ne možnév terapii druhélinie použít taxany (zejména z důvodu jejich nežádoucích účinků). Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Léčba je hrazena pouze do progrese onemocnění.
COU AA -301 benefit pro přežitp ití 4.6 měsícem
COU AA 301 Benefit pro přežití ve studii De Bono, NEJM, 20
COA AA-301 není efekt GS 8 10 nízká iniciální hladina T krátkáodpověďna HT po II. linii chemoterapie selhánídocetaxelu viscerální MTX vedlejší NÚspojené s mineralokortikoidy hypertenze, hypokalemie periferní otoky fibrilace síní, s, tachyarytmie 30 % primárn rníhormonáln lnírezistence
COU AA -302 2. interim analýza 43 % úmrtí 3. interim analýzy 56 % úmrtí
Enzalutamid trimodální efekt účinku CYTOPLAZMA Testosteron DHEA 2. Brání translokaci AR do jádra Blokuje vazbu androgenů na AR Enzalutamide 3. Narušuje vazbu AR na DNA a předcházímodula genové exprese AR Enzalutamide AR Enzalutamide JÁDRO
Enzalutamid SPC Přípravek Xtandi je indikován k: léčbědospělých mužůs metastatickým kastračněrezistentním karcinomem prostaty, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky éčbědospělých mužůs metastatickým kastračněrezistentním karcinomem prostaty, u jejichžonemocněnídošlo k progresi při nebo po léčbědocetaxelem
Enzalutamid SÚKL Enzalutamid je hrazen u pacientůs metastatickým kastračněrezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0-2 dle ECOG dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou aždvěma liniemi chemoterapie. Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletálnípříhody).
AFFIRM benefit pro přežitp ití 4.8 měsícem
AFFIRM není efekt ECOG = 2 dvě linie chemoterapie léčba kortikoidy nežádouc doucíúčinky únava, průjmy, návaly horka, bolesti svalůa hlavy 5 pacientů epileptický záchvat
PREVAIL Snížení rizika úmrtí o 29 % Prodloužení doby do radiologické progrese
PREVAIL odpověď u měkkotkáňových lézí 58.8 % prodloužení doby do chemoterapie median 17 měsíců křečové stavy v PREVAIL nezastiženy
Highlight studie TERRAIN bicalutamid vs enzalutamid
Highlight studie TERRAIN bicalutamid vs enzalutamid ENZA signifikantně delší PFS (cca 10 měsíců) ENZA prolonguje dobu do PSA progrese PSA odpověď82 % u ENZA vs 21 % u BICA změna v pohledu na časnou léčbu po selhánílhrh analog
AA/P vs placebo/p post-chemo AA/P vs placebo/p pre-chemo enzalutamid vs placebo post-chemo enzalutamid vs placebo pre-chemo DOC/P (W3) vs. mitoxanton/p kabazitaxel/p vs mitoxanton/p ProdlouženípřežitímCRPC podle registračních studií prodloužení mediánu přežití relativní snížení rizika úmrtí (%) HR (95 % Cl) P value 4.6 měsíce 26 0.74 (0.64-0.86) P<0.0001 5.2 měsíce (*NS) 21 0.79 (0.66-0.96) P = 0.0151 4.8 měsíce 37 0.63 (0.53-0.75) P<0.001 2.2 měsíce** 30 0.70 (0.59-0.83) P<0.0001 2.4 měsíce 24 0.76 (0.62-0.94) P = 0.009) 2.4 měsíce 30 0.70 (0.59-0.83) P<0.0001 sipuleucel-t vs placebo 4. 1 22 0.76 (0.61-0.95) P = 0.02 223 radium vs placebo 3,6 30 0.70 (0.58-0.83) P<0.001 *NS- not statistically significant **calculated point - v době interim analýzy žilo 72 % a 65 % pacientů, medián follow up dosáhl 22.2 měsíce
Léčba mcap, včetněcrpc