PORUCHY METABOLISMU LIPIDŮ A CHOROBY TRÁVICÍHO TRAKTU Žák A., Švestka T., Zeman M. IV. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
VZÁJEMNÉ VZTAHY GIT, METABOLISMU LIPIDŮ A LIPOPROTEINŮ v GIT asimilace liposolubilních nutrientů (TG, PL, CE, FC, FFA, vitamíny A, E, D, K) v enterocytech - resyntéza TG, PL, reesterifikace CE a tvorba CM do GIT vylučován cholesterol ( 1000 mg/den) a BA (syntéza primárních BA 250 600 mg/den) v distálním ileu aktivní resorpce BA (ASBT) a EHC BA (2 až 15-krát/den)
NÁSTIN METABOLISMU LIPIDŮ A LIPOPROTEINŮ ÚLOHA JATER V METABOLISMU LIPIDŮ
JÁTRA ÚSTŘEDNÍ ORGÁN SYNTÉZY A METABOLISMU LIPIDŮ (1) hlavní orgán syntézy lipidů (FC, CE, FA, TG, PL) a lipoproteinů (VLDL, HDL) konečným orgánem RCT a eliminace cholesterolu do žluče (přímo, nebo jako BA) syntézy enzymů LP přeměny (HL, LCAT, PLTP, CETP), apolipoproteinů (B, A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, E)
JÁTRA ÚSTŘEDNÍ ORGÁN SYNTÉZY A METABOLISMU LIPIDŮ (2) vazba LP na specifické receptory (LDL-R, LRP, SR-B1, vazba HL) místo exprese specifických NF zapojených do lipidové a LP přeměny (FXR, LXR, SREBP-1, CYP7A1, CYP27A, LRH-1, SHP, HNF-4, a dalších)
JÁTRA ÚSTŘEDNÍ ORGÁN SYNTÉZY A METABOLISMU LIPIDŮ (3) choroby GIT - často spojena s abnormalitami LP metabolismu a vice versa dyslipidémie (resp. dys-lp-émie) - často asociovány s chorobami GIT významné NAFLD/NASH (i), Zieveho syndrom (ii), sek. DLP u cholestázy (iii), akutní pankreatitida (resp. abdominální koliky) u těžké HTG (resp. CM syndromu) (iv)
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) klinicko-patologický syndrom, podobný alkoholické steatóze (resp. hepatitidě) kontinuum od prosté steatózy (přes NASH) až po kryptogenní cirhózy primární NAFLD - nutné odlišit od sekundárních, symptomatických forem (se známou etiologií - genetické choroby, intoxikace léky, poruchy nutrice a další)
Epidemiologie: NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA ve vyspělých zemích trpí NASH u 2 až 3 % běžné populace v pitevním nálezu náhodně zemřelých (z extrahepat. příčin) u 16 až 24 % u osob s nadváhou (resp. obesitou) mostrózně obézní (BMI > 40 kg/m 2 ) - frekvence se zvyšuje 3 až 4-krát komponenta MS (s IR, PGT, objemem viscerální tukové tkáně, ektopická akumulace TG - v játrech a pankreatu)
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Klinický obraz: příznaky MS [waist > 94 (resp. 80) cm u M (resp. F)], TG > 1.70 mmol/, HDL-C < 1.0 (resp. 1.30) mmol/l u M (resp. F) TK > 130/85 mm Hg (nebo antihypertenzivní léčba) IFG (BG > 5.6 mmol/l, nebo IGT, nebo přítomnost DM 2. typu)
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Etiopatogeneze: Vývoj od prosté steatózy k fibrotickému stádiu s nekrózami a zánětem hypotéza dvojího (postupného) poškození první stupeň ( first hit ) - prosté ztukovatění jater (velkokapénková steatóza) následně ( second hit ) - buněčné poškození a zánět náchylnost k NASH - genetické faktory i činitelé zevního prostředí oxidační stres a lipoperoxidace
Inzulínová Oxidační stres rezistence
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Klinická a laboratorní vyšetření: klinické vyšetření fenotyp MS (hyperplasie parotid, centrální obesita, ve 30 až 50 % hepatomegalie nebolestivá, HTN, DM, mikroalbuminurie) laboratorně ALP ( TG, HDL-C, apo B, fenotyp B velikosti LDL) kys. močová, IFG (resp. IGT, či DM 2. typ) aktivit ALT/AST (< 3-násobek ULN), ALT/AST ( 1.0) rizikové faktory přechodu do NASH ( AST, věk 50 let, DM2. typu, HTN, TG 1.70 mmol/l)
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Klinická a laboratorní vyšetření: bilirubin, INR a GMT v normě bilirubinu, aktivity GMT a INR alkoholická hepatitida sérologie VH negativní negativní autoprotilátky v 50 % případů ferritin, vyšetření pro genetickou hemochromatózu - negativní USG, CT, NMR ( obsah tuku)
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Diagnostika: jaterní biopsie velkokapénková steatóza, balónová degenerace, Malloryho hyalin, leukocytární infiltrace, fibrotizace
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Nefarmakologická léčba: Komplexní změna životního stylu cvičení, dietní doporučení snížení hmotnosti do 500 g/týden bez poklesu LBM pokles hmotnosti 0.5 kg/týden - rizikový - zhoršení jaterní poruchy ( zaplavení jater FFA) nezbytná abstinence alkoholu
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Farmakologická léčba: cytoprotektiva (UDCA), taurin, cholin, SAME biquanidy (induktory AMP-kinas) glitazony fibráty (agonisté PPARα) - TG a HDL-C, protizánětlivé účinky coxiby
NEALKOHOLICKÁ STEATOHEPATITIDA Úspěšnost léčby: zmenšení velikosti jater snížení obsahu TG, normalizace aktivit ALT, AST zánět, nekróza hepatocytů, steatóza, fibrózy (cca u 45 % pacientů)
AKUTNÍ PANKREATITIS U TĚŽKÉ HTG (CM syndrom) těžká HTG - příčina AP v 1-4 % případů AP u 20 až 40 % jedinců s těžkou HTG s TG > 11.0 mmol/l, ataky AP i u jedinců s TG 5.5 až 11.0 mmol/l bezpečné (z hlediska rozvoje AP) - TG < 3.50 mmol/l abdominální koliky (abdominální dyskomfort)
ETIOPATOPEGENEZA AKUTNÍ PANKREATITIDY (1) nejasná - několik mechanismů plasmatické TG a PL hydrolyzovány pankreatickou lipasou (resp. fosfolipasou) a uvolněné FA, parc. glyceridy (DG, MG), l-pl cytotoxicita vůči pankr. acinárním buňkám porucha mikrocirkulace v důsledku plasmatické viskozity porucha difuse O 2 a změna disociační křivky Hb (tkáňová hypoxémie) oxidační stres
ETIOPATOPEGENEZA AKUTNÍ PANKREATITIDY (2) FAKTORY TG A GENETICKÉ FAKTORY abusus etylalkoholu přísun volných tuků potravou dekompenzovaný DM hypothyreóza estrogenů (HAK, HRT, gravidita) nadváha (obesita) přísun fruktózy (sacharózy)
VÝSKYT AKUTNÍ PANKREATITIDY u osob s familiární EHTG s fenotypem IV ( VLDL) nebo V ( VLDL a CM) koexistence primárního defektu LP metabolismu a s polymorfismů apo E, apo AV, apo C II, C III deficience LPL, insulinorezistence, poruchy resorpce BA (v důsledku deficitu ASBT enterocytů terminálního ilea)
PREVENCE HTG KOMPLIKACÍ omezení volných tuků v dietě PUFA n-3 (3 5 g/den) - hypolipidemické účinky, srovnatelné s působením fibrátů biquanidy odstranění HTG faktorů
LÉČBA AKUTNÍ PANKREATITIDY vlastní léčba AP - obecné principy léčby odstranění HTG faktoru léčba hypolipidemiky (fibráty, n-3 PUFA) dietní opatření pro léčbu HTG (n-3 PUFA do formulí EN, do tukových emulzí obsahujících MCT/LCT) kompenzace glycidové poruchy inzulínem nebo přídavek biquanidů k potlačení IR antioxidační léčba (vitamin E) - vhodná extrémní HTG a terapeuticky rezistentní případy - zvážení plasmaferézy
ZÁVĚR onemocnění GIT související s poruchou lipidového metabolismu jsou relativně častá vyšetření metabolismu lipidů by mělo být součástí jak diagnostiky, tak cílem léčebné intervence u chorob GIT