METABOLICKÝ SYNDROM, DYSLIPIDÉMIE A OXIDAČNÍ STRES

Transkript

1 RÚ METABOLICKÝ SYNDROM, DYSLIPIDÉMIE A OXIDAČNÍ STRES A. Žák IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

2 VÝZNAM METABOLICKÉHO SYNDROMU cluster KV RF ve spojení s inzulínovou rezistencí jednotlivé komponenty MS (DLP, HTN, IR, ) nezávislé RF KVO MS - nejvýznamnější RF ICHS u osob s normálními, nebo mírně zvýšenými koncentracemi TC a LDL-C MS - zvýšené riziko ICHKV (> 20 % / 10 let) časté onemocnění: % obyvatel: - 2 až 3-násobné riziko úmrtí na KVO - 5 až 9-násobné riziko rozvoje DM 2. typu - další choroby (DP, nádory, ) Alberti 1998,, Lakka 2002, Park 2003, Hu 2004

3 DEFINICE METABOLICKÉHO SYNDROMU IDF (2005) MS - centrální obezita [w > 94 (resp. 80) cm u M (resp. F) u Indoevropanů] a další 2 faktory ze 4 následujících: TG > 1.70 mmol/l HDL-C < 1.0 (resp. 1.30) mmol/l u M (resp. F) TK > 130/85 mm Hg (nebo antihypertenzivní léčba) IFG (BG > 5.6 mmol/l, nebo přítomností DM 2. Typu centrální (androidní) obezita a IR - příčinné faktory

4 CHARAKTERISTIKA METABOLICKÉHO SYNDROMU (1) IR a PGR (hyperinzulinémie, IFG, IGT, DM) obezita - androidní distribuce tuku DSL (ALF = TG, HDL, sd-ldl), NEFA hyperurikémie (nebo dna) arteriální hypertenze hormonální změny (hypogonadismus) NAFLD/NASH zvýšená incidence KVO Sheehan a Jensen 200, DeFronzo 2004, Garber 2004

5 CHARAKTERISTIKA METABOLICKÉHO SYNDROMU (2) endotel. dysfunkce ( FMD - ADMA, dostupnost NO) kardioprotekce ( rozsah IM, tendence k SS ) pro-apoptotický stav ( rozsah IM) agregabilita destiček ( dostupnost NO, PGI2) oxidační stres ( ROS, NADPH-oxidasa, mitochondriální O2) protrombotický stav ( TF, fibrinogen) antifibrinolytický stav ( PAI-1) chronický prozánětlivý stav ( NFκB, IκB, MIF, CRP, IL-1, IL-6, TNF-α) Dandona 2005

6 PATOGENEZE METABOLICKÉHO SYNDROMU OB a IAAT - nejvýznamnější a nejčastější RF MS norma 4.6 (6.2), nadváha 22.4 (28.1), obesita 59.6 (50.0) v % u M (F) MS pozorován u neobesních osob klíčové poruchy lipidového metabolizmu v patogeneze MS a DM 2. typu: - ektopická akumulace TG a lipidové signální molekuly - kosterní svalstvo, játra, β- buňky pankreatu

7 ETIOPATOGENEZE MS (1) Protagonisté IR kosterní svalstvo - játra - tuková tkáň - pankreas a další kosterní svalstvo - insulin dependentní odsun glukózy ( %) tuková tkáň - insulin dependentní odsun glukózy ( 4-5 %) tuková tkáň - regulátor glukózové homeostázy - FFA a adipokiny Ektopická akumulace TG FFA - akumulace TG v kosterním svalstvu, játrech a pankreatu dysregulace využití En susbtrátů nalačno a pp (metabolická inflexibilita) po rozvoji ALP porucha glukosové homeostázy (FG/IGT DM2) DeFronzo 2004, Fonseca 2005

8 INZULÍNOVÁ REZISTENCE Sled změn v tukové tkáni malý adipocyt podkožní tukové tkáně ektopická akumulace TG hypertrofický (dysfunkční) adipocyt (velikost, množství TG, IR, sekrece adipokinů, ztráta diferenciace, exprese NF) Lewis 2002, Mc Garry 2002

9 MASTNÉ KYSELINY, INSULINOREZISTENCE A KOSTERNÍ SVALSTVO Akutní vzestup koncentrace FFA v plazmě indukuje postvazebný typ IR (cyklus glukóza-fa) citrát Glukóza HK G6P PFK F6P F-1.6P PDH pyruvát Acetyl CoA CoA NADH NAD+ GLUT4 Plazmatická glukóza FFA

10 VÝZNAM MASTNÝCH KYSELIN V PATOGENEZE INZULINOVÉ REZISTENCE KOSTERNÍHO SVALSTVA McGurry 2002

11 ETIOPATOGENEZE MS (2) Změny v tukové tkáni akumulace tuku - RF MS > 80 % osob s MS inzulínová rezistence reesterifikace FA, lipolýza (HSL) viscerální kompartment (20 % AT u M, 6 % u F) z 80 % průtoku jater via vena portae zvýšená lipolýza TG a uvolňování FFA sekrece adipokinů (TNFα, AGT, leptin, ACS, UCP, adiponektin, ADMA, resistin, IL-1, - 6, ) Chen a Farese 2002, Lewis 2002, Mc Garry 2002

12 ETIOPATOGENEZE MS (3) Změny v kosterním svalstvu zvýšený přísun FFA inzulínová rezistence akumulace IMC TG pokles odsunu glukózy do svalu časné účinky - Randleův cyklus glukóza - FA pozdní účinky - akumulace DAG, ceramid - exprese PKC (isoforma -β a - δ) PKC inhibice fosforylace IRS-1, aktivity PI3-K a translokace GLUT-4 snížená denzita mitochondrií a pokles β-oxidace FA Randle 1963, Björntorp 1990, Sheehan a Jenses 2000, McGurry 2002

13 ETIOPATOGENEZE MS (4) Změny v játrech zvýšený přísun FA do jater: glukoneogeneza ( exprese G-6-Pasy) clearance inzulínu syntéza a sekrece apo B a VLDL IR - degradace apo B polymorfismy MTP (-493 G/T) rozvoj NAFLD/NASH lipolysa, oxidační stres, indukce cytokinů změna aktivit desaturas PUFA a NCS aktivity 9D, 5D a 6D, SC a BA, rezorpce NSC Sheehan a Jensen 2000, McGarry 2002, Gylling 2002

14 ZDROJE A DŮSLEDKY OXIDAČNÍHO STRESU V MITOCHONDRIÍCH Mitochondriální respirační řetězec ROS Nenasycené mastné kyseliny Aniony mastných kyselin Poškození DNA (není asociovaná s histony) Lipoperoxidace Modifikace proteinů Poškození mitochondrií Onemocnění, podmíněné dysfunkcemi mitochondrií: inzlulínová rezistence, diabetes, kardiovaskulární onemocnění

15 PATOGENETICKÝ VÝZNAM OXIDAČNÍHO STRESU Oxidační stres -společný patogenetický mechanismus spojující inzulínovou rezistenci s dysfunkcí b-buněk i endoteliálními dysfunkcemi, vedoucí až k nástupu diabetu a s ním spojených kardiovaskulárních chorob. IR je u lidí spojena se sníženou intracelulární antioxidační kapacitou. postprandiální hyperglykémie IGT IR dyslipidémie DM chronická hyperglykémie oxidační stres (vyšší produkce ROS, RNS nižší aktivita antioxidačního systému) kardiovaskulární riziko Ceriello 2004

16 Diabetes Metabolický syndrom glukóza ox LDL autooxidace polyolová cesta AGEs FFA leptin ROS Dysfunkce endoteliálních buněk Aktivace monocytů VSMC Proliferace / migrace ATEROSKLERÓZA Jay 2006

17 METABOLICKÉ RIZIKOVÉ FAKTORY Frekvence u ischemické choroby srdeční Chorobná entita/ odchylka FHC hypo HDL-C FKH genotyp ε 4 hyper Hcy hyper Lp(a) ALP Frekv. (%) Průměrné RR Superko 1994

18 DYSLIPIDÉMIE U METABOLICKÉHO SYNDROMU Charakteristika lipidové a lipoproteinové poruchy Aterogenní lipoproteinový fenotyp (ALP) HTG (lačno i postprandiálně) fenotyp B velikosti LDL, apo B HDL-C (dysfunkční HDL) Hokanson a Austinová 1996, Superko 1996, Matsui 1997, Ballantyne 2000

19 POSTPRANDIÁLNÍ LIPÉMIE U MS Post-prandiální fáze TG (mmol/l) 3 Tuková zátěž časná pozdní ICHS (MS) 1,5 Kontroly Čas (hod.) CM/CMR Poměr částic Časná fáze (< 3 hod.) Pozdní fáze (> 6 hod.) 1 1 VLDL : : LDL : : změny perfuse během pp vstřebávání tukovou tkání a kosterním svalstvem Griffin a Fieldingová 2001, Frayn 1999, Summers et al. 1999

20 METABOLICKÝ SYNDROM HYPERTRIGLYCERIDÉMIE (1) mírná - střední ( mmol/l) samostatný RF ICHS * změna o 1 mmo/l zvyšuje RR ICHS o 13 % u M * změna o 1 mmo/l zvyšuje RR ICHS o 37 % u F aterogenní působení LP per se (HTG-VLDL, IDL, β-vldl)

21 METABOLICKÝ SYNDROM HYPERTRIGLYCERIDÉMIE (2) aterogenní působení metabolických následků HTG: * * * * * * pp HTG endoteliální dysfunkce syntézy PAI-1 HDL-C ( apo A-I) inzulínová rezistence fenotyp B velikosti LDL * syntézy vit. K-depend. koagulačních faktorů * akcentace lipoperoxidace * alternativní aktivace f. VII Gaziano 1997, Hokanson a Austin 1996, Whitman 1998, Matsui 1997, Ballantyne 2000

22 FENOTYPY VELIKOSTI LDL Fenotyp A velikosti LDL Fenotyp B velikosti LDL Intermediární fenotyp subfrakce LDL-III a LDL-IV (< 25.5 nm, d g/ml) prevalence % u st.p. AIM heritabilita 50 % (pp TG, aktivita HL, CETP, apo E) odlišné biologické vlastnosti (oxidace, oxidabilita, afinita k B/E-R, S-R) Lamarche 1997, Haffner 1995, Sacks a Campos 2003

23 ATEROGENNÍ PŮSOBENÍ sd-ldl

24 METABOLICKÝ SYNDROM MALÉ DENZNÍ LDL (2) biologické vlastnosti: * kys. sialové FCR LDL-III retence v extrahepatálních tkáních (GAG) * oxidabilita * afinity k B/ER a afinity k SR * exprese adhesních molekul * inhibice NOS a MTP-9 Gardner 1996, Lamarche 1997, Meläjarvi 1996

25 MECHANISMUS VZNIKU sd-ldl

26 HDL - ANTIATEROGENNÍ PŮSOBENÍ HDL-C 0.03 mmol/l KV riziko

27 POKLES HDL-CHOLESTEROLU Mechanismy protektivního působení: reverzní transport cholesterol úprava endotelilální dysfunkce inhibice exprese cytoadhezních molekul na EC inhibice katabolismus ox-ldl makrofágy inhibice oxidace LDL inhibice syntézy a sekrece chemo- a cytokinů Inhibice trasnendoteliálního transprtu LDL Barter 1998, Golbourt 1997

28 ANTIOXIDAČNÍ KAPACITA HDL Mackness a Mackness 2002

29 Hypertriglyceridémie, distribuce cholesterolu Metabolismus lipoproteinů a aterogeneze Eisenberg a Deckelbaum 1989

30 PREVENCE A LÉČBA MS (1) FDPS individualizovaný přístup (En, SFA, vláknina, cvičení) pravidelné kontroly a 3 měsíce RR DM2-58 % DPP individualizovaný přístup, metformin a placebo RR DM2-58 % (režimová léčba) - 31 % (metformin)

31 PREVENCE A LÉČBA MS (2) STOP-NIDDM akarbóza 3x 100 mg vs placebo RR DM2-25 % TRIPOD troglitazon (pioglitazon) vs placebo RR DM2-56 % XENDOS orlistat vs placebo RR DM2-37 %

32 PREVENCE A LÉČBA MS (3) HOPE ramipril 10 mg/den RR DM2-34 % LIFE atenolol vs. losartan RR DM2-34 % WOSCOPS pravastatin vs placebo RR DM2-37 %

33 LÉČBA STATINY (1) Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) simvastatin sekundární prevence pokles CHD u DM o 55 %, u non DM o 32 % The Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE) pravastain primární prevence u DM i non DM s LDL- C (pod 3.24 mmol/l) pokles KV příhod pouze o DM (- 44 %)

34 LÉČBA STATINY (2) Heart Protection Study (HPS) simvastatin primárně i sekudnárně preventivní stude pokles RR KV příhod u DM bez závislosti na LDL-C Collaborative Atorvastatin Diabates Study (CARDS) atorvastain primárně u DM2T (2840 osob) LDL-C pod 4.1 a TG pod 6.77 mmol/l po 2 letech pokles příhod o 37 % (zastavena)

35 LÉČBA FIBRÁTY (1) Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VAHIT) gemfibrozil (1200 mg/d) sekundární prevence HDL-C (0.82 mmol/l), TG 1.88 mmol/l HTN v 57 %, DM2T (nebo IGT) v 44 % pokles KV příhod o 22 % pokles KV příhod u podskupiny s MS (IRI, WC) o 41 %

36 LÉČBA FIBRÁTY (2) Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) vliv fenofibrátu na progresi koronárních restenóz u DM F zpomalil progresi nejtěsnějších stenóz Helsinki Heart Study (HHS) gemifibrozil 34 % pokles u všech, 68 % pokles u DM nejvyšší profit z léčby pacienti s HTG a poměrem LDL-C/HDL-C nad 5 (poměr) Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) bezafibrát primární prevence celá skupina NS pokles KV příhod osoby s MS pokles KV příhod o 29 %

37 DALŠÍ VARIANTY LÉČBY kyselina nikotinová glitazary (muraglitazar) - selhání inhibitory CB1 receptorů (ribonabant) RIO Lipids n-3 PUFA (prevence, kombinační léčba, GISSI) inhibitor CETP (tercetrabip) - selhání antioxidanty (exp. a prosp. studie) - selhání ezetimib - chybí data u MS (IMT?)

38

39 EKTOPICKÁ AKUMULACE TRIGLYCERIDŮ A FUNKCE BETA BUNĚK McGarry 2002

40 PRODUKCE ROS V RESPIRAČNÍM ŘETĚZCI Jezek, 2005

41 Ceriello 2004

42 POKLES HDL-C HDL-C - samostatný rizikový faktor ICHS (muži < 0. 9, ženy < 1. 1 mmol/l) HDL-C o 0,3 mmol/l - rizika ICHS o 2 (3) % u M (F) HDL-C - nejsilnější prediktor ICHS (PROCAM) koronarografické intervenční studie: HDL-C (HDL-C / LDL-C) prediktor zástavy, i regrese AS léze

43 HYPERTRIGLYCERIDÉMIE A KONVERZE VLDL na LDL Eisenberg a Deckelbaum 1989

44 METABOLICKÝ SYNDROM MALÉ DENZNÍ LDL (1) subfrakce LDL-III (< 25.5 nm, d = 1,038-1,50 g/ml) fenotyp B velikosti LDL prevalence u 77 % osob s prodělaným IM, nebo ICHS a v 54 % 1, nebo 2 příbuzných RR ICHS vyšší x vs fenotypu A (u M, u F nemusí být RF) heritabilita % (HTG a akcentovaná a prodloužená postprandiální HTG) RR DM 2 je 5x vyšší - fenotyp B velikosti LDL

45 ETIOLOGICKÉ DETERMINANTY A RIZIKOVÉ FAKTORY MS A DM genetické faktory - genetické markéry, rodinná anamnéza, thrifty genotype demografické charakteristiky - pohlaví, věk, etnikum (hispánci > indoevropané > černoši) faktory životního stylu - obesita - distribuce, trvání, fysická inaktivita (M > F) - dieta (SFA, n-3 PUFA, n-6 PUFA), stres, westernizace, urbanizace metabolické determinanty - IFG, IGT, IR, gestační diabetes, intrauterinní malnutrice a hypertrofie IMC-TG, oxidace FA kosterního svalstva