INTRATEKÁLNÍ PODÁVÁNÍ BAKLOFENU V LÉÈBÌ TÌŽKÉ SPASTICITY

INTRATEKÁLNÍ PODÁVÁNÍ BAKLOFENU V LÉÈBÌ TÌŽKÉ SPASTICITY INTRATHECAL BACLOFEN THERAPY IN SEVERE SPASTICITY IVANA ŠTÌTKÁØOVÁ 1, IVAN VRBA 2 Nemocnice Na Homolce, 1 Neurologické oddìlení, 2 Anesteziologicko-resuscitaèní oddìlení, Praha SOUHRN V èlánku je podán pøehled souèasných možností léèby tìžké spasticity, která zhoršuje kvalitu života nemocných, jejich pohyblivost a sebeobslužnost. Detailnìji se èlánek zabývá léèbou spasticity kontinuálním podáváním baklofenu do intratekálního (subarachnoidálního) prostoru pumpovými systémy. Spastický syndrom je projevem poškození pyramidové dráhy spolu se ztrátou inhibièního vlivu motorické kùry na spinální motoneurony. Plasticky se reorganizují míšní okruhy. Rozlišují se dva typy spasticity: cerebrální a spinální. Objevuje se abnormální zvýšení svalového tonu, hyperreflexie a pozitivní iritaèní pyramidové pøíznaky. Stupeò spasticity je možné objektivnì hodnotit rùznými klinickými škálami. Nejèastìji se používá Ashworthova stupnice hypertonu a škála frekvence spazmù. Objektivní hodnocení je možné také elektrofyziologickými metodami (H reflex, F vlna a flexorový obranný reflex). Pro léèbu mírné spasticity je vhodná kombinace fyzikální léèby s farmakologickou léèbou. Nejèastìji se používají benzodiazepiny, tizanidin a baklofen. Léèbu lokální spasticity lze provádìt botulotoxinem, který se aplikuje do nejvíce postižených svalù. U tìžké flekèní spasticity dolních konèetin je možné použít nìkterou z neurochirurgických technik (selektivní periferní neurotomie, laterální longitudinální myelotomie a rhizotomie). U pacientù s tìžkou generalizovanou spasticitou pøevážnì spinálního typu (napø. chronické míšní poranìní, roztroušená skleróza, míšní nádory) je velmi efektivní léèebnou metodou kontinuální intratekální podávání baklofenu programovatelnou pumpou. Jde o pacienty, u nichž již nelze zvyšovat dávky antispastických lékù vzhledem k výrazným nežádoucím úèinkùm. Dùležité je správné klinické zhodnocení úèinku baklofenu u jednotlivého nemocného. Pøed implantací pumpového systému je nutné provedení testu s jednorázovým podáním baklofenu intratekálnì. Na základì jeho pozitivity a po splnìní dalších požadavkù je pacient indikován k zavedení pumpového systému. Po úspìšné implantaci se musí velmi opatrnì titrovat úèinná dávka baklofenu, aby se lék nepøedávkoval. Pøi zavádìní pumpového systému, a i v dalším prùbìhu léèby, se mohou vyskytnou komplikace. Nejèastìji se jedná o problémy s katétrem (vycestování z intratekálního prostoru, zalomení apod.) nebo mohou nastat èasné èi pozdní infekèní komplikace. Kontinuální intratekální podávání baklofenu pumpou je úèinnou léèebnou metodou, která výraznì snižuje spasticitu a zmíròuje bolestivé spazmy. Pøedpokladem dlouhodobé úspìšnosti metody je vhodný výbìr pacientù, klinické zhodnocení efektu jednorázového podání a následná pomalá titrace dávky do efektivní hodnoty. Jde o metodu invazivní, ale s výskytem relativnì málo významných komplikací a nežádoucích lékových úèinkù. Klíèová slova: spasticita, léèba spasticity, intratekální podávání baklofenu, aplikace léku pumpovými systémy SUMMARY We have summarized modern trends in the treatment of severe spasticity worsening the quality of life, mobility, and self-care of affected patients. We focused on intrathecal continuous baclofen treatment. Spasticity represents a serious clinical sign suggesting central nervous system impairment of different etiology and localization. It is defined as a velocity-dependent increase in tonic stretch reflex. Upper motoneuron syndrome results from a lesion of a pyramidal tract with loss of inhibitory influence of motor cortex on a spinal motoneuron. Reorganization and manifestation of spinal circuit plasticity follow. Two types of spasticity can be distinguished: cerebral and spinal. Clinical findings include an abnormal increase in muscle tone, hyperreflexia, and positive pyramidal signs. Ashworth s scale of hypertonus and frequency of muscle spasms are commonly used for the evaluation of spasticity. Electrophysiological methods (H reflex, F wave, flexor withdrawal reflex) are also used for objective spasticity assessment. In mild spasticity, a combination of physical and pharmacological therapy is recommended. The most common oral antispastic drugs include benzodiazepines, tizanidine and baclofen. Local administration of botulinum toxin into the muscle is suitable for focal spasticity in a small muscle group. In severe flexed spasticity of the lower extremities, surgical procedures may be performed, such as selective peripheral neurotomy, lateral longitudinal myelotomy, and posterior rhizotomy. In severe generalized spasticity of spinal origin (spinal cord injury, multiple sclerosis, tumors of spinal cord), intrathecal continuous baclofen delivery is a method of very successful treatment. Otherwise, long-term oral treatment by higher doses of drugs or their various combinations is often necessary in these patients, resulting in unacceptable general adverse effects in many cases. Prior to pump implantation, every patient must undergo a test with intrathecal baclofen bolus administration. Detailed clinical assessment is necessary. When a positive response is observed, the patient is indicated for the application of an intrathecal pump system. After successful pump implantation, the effective dose of baclofen must be titrated very slowly to avoid the danger of overdose. Some complications may be observed after pump system implantation. The most common complications include catheter-related problems (displacement, kinking, etc.) or early and late infectious complications. Intrathecal baclofen administration is an effective method for the treatment of spasticity and pain spasms. Appropriate selection of patients for pump implantation includes clinical evaluation of the response to intrathecal baclofen (ITB) bolus administration. Slow titration to an effective dose of baclofen is also important. This method is invasive, but associated with a small number of side effects and complications. Key words: spasticity, antispastic therapy, intrathecal baclofen administration, drug delivery pump systems 76 BOLEST 2/2006

Spasticita definice a klinické projevy Spasticita patøí mezi závažné doprovodné klinické projevy poškození centrální èásti motoneuronu. Pøíèinou poruchy mùže být trauma, zánìt, degenerativní proces, nádor, ischemie nebo hemoragie. Podle klasické definice dle Lance (1980) je spasticita charakterizována zvýšením tonického napínacího reflexu v závislosti na rychlosti pasivního protažení. Zvýšená tonická svalová odpovìï je zøejmì výsledkem abnormálního zpracování proprioceptivní aferentace na míšní úrovni. Pøi pøerušení descendentních inhibièních drah se plasticky reorganizují neuronální míšní okruhy a vzniká hyperexcitabilita periferního motoneuronu (Sheen, 2002). Klinickým projevem syndromu horního centrálního motoneuronu ( upper motoneuron syndrome ) je svalový hypertonus, zvýšené šlachové reflexy, pozitivní iritaèní pyramidové pøíznaky, klonus (repetitivní aktivace napínacího reflexu) a flexorové a extenzorové spazmy (Mayer, 1997; Sheen, 2002). K zánikovým (negativním) pøíznakùm se øadí rùzný stupeò parézy, ztráta pohyblivosti a únavnost. Pøi pasivním protažení svalu je pøítomná charakteristická spastická odpovìï, tj. výrazný odpor svalu. Závisí na rychlosti a délce protažení. U delšího (vìtšího) svalu a pøi rychlejším (prudším) protažení bude spastická odpovìï výraznìjší. Extrémní spastická odpovìï mùže pasivní pohyb konèetinou prakticky zastavit. Èastou souèástí spastického syndromu jsou svalové spazmy, pøevážnì flexorové, které pacienti vnímají velmi nepøíznivì. Vìtšinou vznikají mimovolnì (reflexnì) po urèitém nociceptivní podnìtu, napøíklad pøi doteku nebo pøi pohybu konèetinou. Mohou se objevit i v klidu a pøi vysoké frekvenci ruší spánek. Klidový svalový hypertonus mùže vyústit v dystonickou posturu konèetiny. Pøi výrazném svalovém hypertonu je omezený aktivní i pasivní pohyb v kloubu, zmìní se viskoelasticita svalù i šlach a je nahrazována kolagenním vazivem. Vznikají fixované svalové kontraktury. Pøi dlouhodobì omezeném pohybu konèetin se objevují deformity kloubù a osteoporóza. Dva typy spastického syndromu Rozlišují se dva typy spastického syndromu: cerebrální a spinální. U cerebrální formy se ztrácí vliv mozkové kùry na kmenové inhibièní struktury. Pøíkladem je hemiparetické postavení konèetin pøi lézi v oblasti capsula interna. U spinálního typu je dominantním pøíznakem porušená kortikospinální dráha a dorzální retikulospinální dráha. Chybí inhibièní vliv kmenových retikulárních struktur na tonický napínací reflex (Sheen, 2002). Spinální typ spasticity vzniká nejèastìji po míšním traumatu, u roztroušené sklerózy, u míšních nádorù, u cervikální spondylogenní myelopatie, u familiární spastické paraparézy, u transverzální myelitidy nebo u amyotrofické laterální sklerózy s výraznìjším postižením centrálního motoneuronu. U tìchto stavù nacházíme pøevahu flekèního postavení v kloubech na horních konèetinách a extenèního postavení na dolních konèetinách. Objektivní hodnocení a kvantifikace spasticity Pro sledování efektu léèby spasticity je kromì subjektivních pocitù pacienta velmi dùležité objektivní hodnocení a kvantifikace spasticity. Ke kvantifikaci svalového tonu se obecnì doporuèuje používání stupnice dle Ashwortha (1964) (tab. 1) nebo jeho modifikované stupnice (Bohannon a Smith, 1986) a hodnocení tonu adduktorù (Snow et al., 1990) Tab. 1: Hodnocení svalového hypertonu dle Ashwortha (Ashworth, 1964) 1 žádný vzestup svalového tonu 2 lehký vzestup svalového tonu, klade zvýšený odpor pøi flexi a extenzi 3 výraznìjší vzestup svalového tonu, lze ještì uvolnit 4 výrazný vzestup svalového tonu, pasivní pohyb je obtížný 5 není možný pasivní pohyb Tab. 2: Hodnocení tonu adduktorù (Snow et al., 1990) 0 žádný vzestup svalového tonu 1 zvýšený tonus, kyèle lze snadno abdukovat do 45 st. jednou osobou 2 kyèle lze abdukovat do 45 st. jednou osobou s mírným úsilím 3 kyèle lze abdukovat do 45 st. jednou osobou se znaèným úsilím 4 kyèle lze abdukovat do 45 st. pomocí 2 osob Tab. 3: Škála frekvence spasmù za 24 hodin (Penn et al., 1989) 0 žádný spasmus 1 alespoò jeden spasmus 2 1-5 spasmù 3 5-9 spasmù 4 10 a více spasmù Pozn.: Spasmus je nekontrolovaný náskok nebo záškub svalu nebo konèetiny nebo zmìna polohy konèetiny bez kontroly, rychlá série spasmù bez jasné klidové fáze je definována jako jeden spasmus. Hodnotí se, kolik spasmù mìl pacient bìhem posledních 24h v oblasti postiženého svalu nebo konèetiny. (tab. 2). S pøítomností spazmù pøímo souvisí i prožívání bolesti, která spastické stavy doprovází. Je tøeba kvantifikovat bolest vizuální analogovou škálou (VAS), stanovit frekvenci spazmù (tab. 3) a urèit stupeò parézy svalovým testem (Medical Reasearch Council, 1976). K podrobnìjšímu zkoumání efektu léèby v psychosociální oblasti je vhodné použít Barthelùv index, Karnofského škálu nebo dotazník kvality života SF-36. Elektrofyziologické metody pøispìjí k objektivnímu zhodnocení spastického syndromu. Dynamická elektromyografie (EMG) hodnotí elektrickou aktivitu agonistických a antagonistických svalù bìhem pohybu (Mayer, 1991). Monitorování EMG aktivity za 24 hodin zachytí pøesný poèet spazmù. Excitabilitu míšního motoneuronu lze urèit vyšetøením flexorového obranného reflexu, H reflexu a F vlny, stanovením pomìru amplitudy H/M, modifikací H reflexu s použitím vibrací (Dressnandt et al., 1995; Stokic et al., 2005). Párové vyšetøení H reflexu testuje rekurentní inhibici motoneuronu (Pierot-Deseilligny, 1990). V našem souboru 10 osob s tìžkou spinální spasticitou jsme mìøili amplitudu H reflexu a jeho zmìny bìhem jednorázového podání baklofenu (Štìtkáøová et al., 2006). U všech osob významnì poklesla amplituda H reflexu po 6 hodinách po intratekálním podání baklofenu. Podobné nálezy zjistili Stokic et al. (2005). Tato jednoduchá metoda objektivizuje efekt intratekálnì podaného baklofenu. Bude ji nejspíše možné v budoucnosti využít k nastavení úèinné dávky a k dlouhodobému sledování pacientù. Pøehled souèasné léèby spasticity Souèasnou léèbu spasticity rùzné etiologie mùžeme rozdìlit do 3 hlavních skupin: rehabilitaèní, farmakologická a chirurgická. Pøehledné èlánky BOLEST 2/2006 77

Rehabilitaèní léèba spasticity Tato léèba zahrnuje vhodné polohování nemocného, pasivní protahování svalù, použití protetických pomùcek (napø. dlahování), elektrostimulaci, aplikaci tepla a chladu a ultrazvuk. Je nutné si uvìdomit, že samostatnì aplikovanými fyzioterapeutickými postupy se nedosáhne takových pozitivních léèebných úèinkù jako v kombinaci s dalšími léèebnými postupy. Farmakologická léèba spasticity Farmakologická léèba spasticity je zamìøená zejména na ovlivnìní neuromediátorù, které hrají dùležitou roli v rozvoji spastického syndromu: glutamátu, noradrenalinu, serotoninu, GABA a glycinu. Snahou je snížit uvolòování excitaèních neurotransmiterù z presynaptických zakonèení Ia aferentních vláken, potencovat funkci inhibièních interneuronù, redukovat kontraktilní vlastnosti kosterního svalstva a snížit facilitaèní supraspinální vlivy. Pøi málo vyjádøené spasticitì se nejèastìji používají perorální antispastické léky. Benzodiazepiny (diazepam, tetrazepam) zvyšují presynaptickou inhibici zvýšením afinity GABA-A receptorù k vlastnímu mediátoru GABA na kmenové a míšní úrovni. Mají významný sedativní efekt a pøi dlouhodobém užívání se mùže objevit psychická závislost. Doporuèené denní dávky jsou 10 40 mg diazepamu. Výhodný je tetrazepam v dávce 50 150 mg. Èasto staèí jedna dávka na noc, která pacienta zároveò zklidní a umožní mu lepší spánek. Tizanidin je alfa2 adrenergní agonista, který presynapticky snižuje polysynaptickou reflexní míšní aktivitu excitaèních interneuronù. Tlumí uvolòování substance P z nociceptivních aferentních vláken a snižuje polysynaptické míšní reflexy, kontrakce a bolestivé spazmy. Má jen malý sedativní úèinek. Doporuèená denní dávka je 4 36 mg. Nejèastìji se k terapii spasticity používá baklofen (GABA- -B-agonista), který pùsobí na míšní úrovni. Stimulací GABA-B receptorù snižuje monosynaptické a polysynaptické reflexní pøenosy v míše a zároveò inhibuje uvolòování excitaèních aminokyselin (glutamátu a aspartátu). Pùsobí na presynaptické úrovni a snižuje excitabilitu motoneuronu. Mùže pùsobit i postsynapticky. Snižuje míšní expresi NK-1 receptoru, což je preferenèní receptor pro substanci P (Enna et al., 1998). Doporuèená denní dávka je 10 100 mg baklofenu. Je èasto prvním lékem volby. Limitem perorálního podání baklofenu je výskyt vedlejších nežádoucích úèinkù pøi nutnosti použití vysokých dávek. Baklofen obtížnì proniká hematoencefalickou bariérou. I vysoké perorální dávky proto èasto nedostateènì snížují spasticitu. Naopak se mohou akcentovat vedlejší nežádoucí úèinky, jako jsou ospalost, ataxie a kardiovaskulární poruchy. Experimenty na zvíøatech bylo zjištìno, že vysoké dávky baklofenu mohou ovlivnit i kognitivní funkce (Levin et al., 2004; Zarrindast et al., 2001). K léèbì je také možné použít antiepileptika, napø. klonazepam, gabapentin, nebo lamotrigin. Bylo zjištìno, že gabapentin ve vysokých dávkách (1200 3600 mg dennì) je úèinný u pacientù s roztroušenou sklerózou (Paisley et al., 2002) a u osob s chronickým míšním poranìním, kde ovlivòuje spasticitu a doprovodné bolestivé spazmy. Novì zkoušenými látkami ke snížení spasticity jsou kannabioidy. Podávají se ve spreji nebo v tabletách. Pacienti s roztroušenou sklerózou užívali tablety s 5 mg tetrahydrokannabinolu, což mìlo pozitivní úèinek na snížení spasticity a zmírnìní frekvence spazmù ve srovnání s placebem (Vaney et al., 2004). V zahranièí se k léèbì spasticity používá dantrolen, který úèinkuje pøímo na svalovém vláknì. Blokuje uvolnìní kalcia ze sarkoplazmatického retikula. V naší republice je k dispozici pouze v injekèní formì a hlavní jeho indikací je léèba maligní hypertermie, akutní febrilní katatonie a maligní neuroleptický syndrom. K ovlivnìní spasticity se u nás nepoužívá. Léèbu je tøeba zaèít s nízkými dávkami jednoho léku a pozvolna stoupat do maximální úèinné dávky. Pøi nedostateèném efektu monoterapie je možné perorální antispastika výhodnì kombinovat pro jejich rozdílný mechanizmus pùsobení. Lokální léèba spasticity botulotoxinem K ovlivnìní lokální spasticity (napø. spastická horní konèetina po cévní mozkové pøíhodì, spasticita adduktorù stehen u osob s roztroušenou sklerózou) je možné použít botulotoxin, který se aplikuje nitrosvalovì (Snow et al., 1990; Bakheit et al., 2000; Bareš a Kaòovský, 2002). Botulotoxin se naváže na membránu presynaptické èásti nervosvalové ploténky, nastane internalizace toxinu a rozštìpení transportního proteinu (SNAP 25 a syntaxin). Blokuje se uvolòování acetylcholinu z vesikul do synaptické štìrbiny. První úèinky je možné pozorovat za 24 72 hodin a maximum úèinku se objevuje po 3 4 týdnech po aplikaci. Efekt léèby pøetrvává 3 4 mìsíce. Protože je stálá novotvorba nervosvalové ploténky, je tøeba terapii neustále opakovat. Dlouhodobým opakovaným podáváním lze ovlivnit pohybový vzorec urèitých svalových skupin a zmìnit i délku svalu. Tato léèba má velmi málo kontraindikací. Nežádoucí úèinky jsou vìtšinou v souvislosti s lokálním podáním (pálení v místì injekce, otok a pøechodná svalová slabost). Pro tìžkou generalizovanou spasticitu je aplikace botulotoxinu ménì vhodná. Chirurgická léèba spasticity Používá se v pøípadech, kdy tìžkou spasticitu nelze zvládnout jinými postupy, a pøi výrazných nežádoucích úèincích farmakoterapie. Jde o neurochirurgické a ortopedické operaèní pøístupy. U fixovaných kontraktur s deformitami se používají tenotomie, prodlužování šlach (zejména Achillovy šlachy), myotomie a šlachové náhrady. Jde vlastnì o øešení následkù dlouhotrvající spasticity. Neurochirurgické techniky k ovlivnìní spasticity se provádìjí na periferním nervu, na míše a v mozku. U tìžké, pøevážnì flekèní spasticity s maximem projevù na dolních konèetinách, mùže být úèinná selektivní periferní neurotomie, laterální longitudinální myelotomie a rhizotomie (Lazorteh et al., 2002). Pøerušením míšního reflexního oblouku se sníží množství aferentních podnìtù k zadním rohùm míšním. Modifikací selektivní periferní neurotomie je chemická neurolýza fenolem nebo alkoholem. Tyto pøístupy se provádìjí nejèastìji na n. tibialis a n. musculocutaneus. Pøi laterální longitudinální myelotomii se protne mícha mezi pøedními a zadními rohy míšními v segmentech L1-L5. Pøi rhizotomii se selektivnì pøeruší 40 50 % vláken v zadních koøenech L3-S1. V souèasné dobì je tato selektivní dorzální rhizotomie považována za nejvhodnìjší operaèní metodu k snížení spasticity u dìtí s DMO (Tichý et al., 2004). Je možné zvolit mikrochirurgický pøístup DREZotomii (DREZ, dorsal root entry zone) v oblasti vstupní zóny zadních míšních koøenù. Cílem zákroku je ventrolaterální èást zadního míšního koøene, kde se pøerušují aferentní myotatická vlákna a vlákna flexorového reflexu. Indikaci tìchto 78 BOLEST 2/2006

výkonù je tøeba dùkladnì zvážit. Jde o destruktivní výkony, po kterých se mùže zvýraznit porucha funkce moèového mìchýøe nebo prohloubit svalový deficit. Stereotaktická léèba se používá velmi vzácnì a cílem jsou vìtšinou ventrolaterální jádra talamu nebo nucleus dentatus v mozeèku. Kontinuální intratekální podávání baklofenu Penn a Kroin (1984) jako první ukázali snížení spasticity po kontinuálním intratekálním podání baklofenu. Toto podání umožòuje výraznou redukci perorálních dávek a snižuje spasticitu témìø u 95 % nemocných (Penn, 1992). Perorální dávce 60 mg/24 hod. baklofenu zhruba odpovídá 120 ug/24 hod. podaných intratekálnì. Intratekálnì aplikovaný baklofen úèinkuje pøímo na GABA-B míšních receptorech. Celková toxicita léku je pøi tomto podání velmi nízká. V mnoha studiích byl prokázán efekt u tìžké refrakterní spasticity pøevážnì míšního pùvodu (Dario et al., 2001; Ochs et al., 1989; Ordia et al, 1996; Ochs et al., 1999; Avellino a Loeser, 2000; Zahavi et al., 2004; Boviatsis et al., 2005; Stempien a Tsai, 2000). Zejména se snižuje hypertonus a zmíròuje se frekvence bolestivých svalových spazmù, èímž se zvyšuje kvalita života tìchto nemocných. Bylo též pozorováno zlepšení motorických funkcí u chodících pacientù s roztroušenou sklerózou (Bethoux et al., 2003). U nás byla provedena první implantace pumpy s kontinuálním podáním baklofenu ke snížení spasticity u pacienta s roztroušenou sklerózou v roce 1994 (Houdek et al., 1994). U cerebrálního typu spasticity, který vzniká po centrálních mozkových pøíhodách, po poranìní mozku nebo u dìtské mozkové obrny, byl také zjištìn dobrý úèinek této léèby (Ibrahim et al., 2003). Snížení svalového hypertonu dle Ashwortha však bývá ménì výrazné (Stokic et al., 2005). Intratekální podávání baklofenu se zkouší i v jiných indikacích, ale jde zatím spíše o kazuistická sdìlení. Napøíklad u dvou pacientù s cervikální dystonií, u kterých nebyl patrný léèebný efekt na lokální podání botulotoxinu ani na perorální antispastické léky, byla velmi dobrá odezva na podání baklofenu katétrem zavedeným do intratekálního prostoru v oblasti krèních obratlù C1-C3 (Dykstra et al., 2005). Pro snížení dystonie a zmírnìní bolesti dostával jeden z tìchto pacientù s úspìchem opakované dávky baklofenu v kombinaci s morfinem. Indikaèní kritéria k intratekální léèbì baklofenem Pro úspìšnou léèbu baklofenem je velmi dùležitý vhodný výbìr pacientù. Dùraz je kladen na multidisciplinární pøístup. Tým má tvoøit neurolog, neurochirurg, algeziolog, psycholog, psychiatr a rehabilitaèní pracovník. Nezbytnou podmínkou výbìru nemocného je tìžká, pøevážnì míšní spasticita (podle stupnice Ashwortha 3 nebo vyšší), nedostateèná klinická odpovìï na perorální antispastické léky nebo jejich nežádoucí úèinky pøi nutnosti použití vysokých dávek, výrazné bolestivé spazmy a kladná odpovìï na jednorázové intratekální podání baklofenu. Vyluèujícími kritérii jsou akutnì probíhající infekèní onemocnìní, dekubitus v oblasti pøedpokládaného zavedení systému, alergická reakce na baklofen nebo na èásti pumpového systému a hemokoagulaèní poruchy. Limitem úspìšnosti léèby mùže být výrazný kognitivní deficit nebo psychiatrické onemocnìní. Pacient musí porozumìt léèbì, musí být obeznámen s možnými riziky a podepsat podrobný informovaný souhlas. Nezbytná je i dobrá komunikace s rodinou pacienta a vhodné pacientovo psycho-sociální zázemí. Terapeutický test s baklofenem Pøed každým zavedením pumpy je potøeba provést terapeutický test s jednorázovým podáním baklofenu intratekálnì. Testování se doporuèuje zaèít dávkou 50 μg baklofenu a podle efektu pøíp. zvýšit na 75 (100) μg. Maximální dávka by nemìla pøestoupit 100 μg (Ochs et al., 1999), protože se mohou objevit nežádoucí úèinky z pøedávkování. U chodících pacientù s roztroušenou sklerózou, kteøí mají menší motorický deficit, jsou doporuèovány nižší poèáteèní testovací dávky kolem 25 μg (Bethoux et al., 2003). Výrazné snížení spasticity na dolních konèetinách mùže znemožnit stoj a chùzi. Jednotlivou dávku lze podat speciální jehlou zavedenou do intratekálního prostoru (úroveò obratlù L2-L5) nebo mùže být doèasnì do intratekálního prostoru zaveden katétr, který je tunelizován. Pak je možné podávat baklofen jednorázovì vždy 1 za 24 hodin nebo kontinuálnì injektomatem. Úèinek léku se objeví za 4 6 hodin po jednorázovém podání (Pohl et al., 2003) a mùže pøetrvávat až do druhého dne. Pøi zkrácení intervalu nebo pøi rychlejším stoupání dávky mùže nastat pøedávkování lékem. Za pozitivní efekt je u spinálního typu spasticity považováno snížení hypertonu o 1 2 body na Ashworthovì škále, snížení frekvence spazmù a zmírnìní bolesti (Ordia et al., 1996; Van Schaeybroeck et al., 2000; Dario et al., 2001). K intratekálnímu podání se baklofen používá v roztoku pod názvem Lioresal Intrathecal (Novartis) a je k dispozici v koncentraci 10 mg/5 ml a 10 mg/20 ml. K testování je potøeba lék sterilnì naøedit, nejlépe v dávce 100 μg v 1 ml. Zavedení pumpového systému a nastavení úèinné dávky baklofenu Implantace pumpového systému se provádí vìtšinou v celkové anestezii pod clonou antibiotik. Nejprve se zavede katétr do intratekálního prostoru pomocí Tuohy jehly paramediálním pøístupem v oblasti L2-L5 asi 5 10 cm v intratekálním prostoru, aby se konec katétru nacházel ve výši obratlového tìla Th10-Th12 (obr. 1). Pøesnou pozici katétru je vhodné zkontrolovat zobrazovacím systémem (rtg) pøímo na sále. Katétr je rtg-kontrastní (obr. 2). Po dùkladné fixaci pomocí speciálního fixaèního systému (obr. 3) a po podkožní tunelizaci je katétr protažen a pøipojen k pumpì, umístìné v podkožní kapse na bøiše (obr. 4 ). Po naplnìní pumpy baklofenem je možné nastavit dávkovací program pumpy hned na sále nebo až po pøíjezdu na oddìlení. Po podání první dávky baklofenu ( priming bolus ), která vytlaèí likvor z katétru do intratekálního prostoru, je tøeba pacienta pozornì sledovat a monitorovat jeho základní životní funkce (krevní tlak, pulz, oxygenace, srdeèní akce /EKG/). Objem mrtvého prostoru katétru je nutné správnì vypoèítat, zejména se nesmí zapomenout odeèíst ustøižená èást katétru. K poèáteèní aplikaci se vìtšinou nastaví dávka baklofenu, která odpovídá testované hodnotì. Výhodné je, aby se poèátek nástupu efektu léku objevil až za 3 5 hodin po probuzení z anestezie. Podle našich zkušeností (Štìtkáøová et al., 2006, v tisku) je možné pøi nastavení nízké poèáteèní dávky baklofenu (odpovídající úèinné dávce pøi testovacím jednorázovém podání do 50 ug/den) nechat pacienta po implantaci na lùžkovém oddìlení. Pokud se musí nastavit dávka vyšší (nad 50 ug/den), pak je výhodnìjší pacienta umístit na jednotku intenzivní péèe. Následující dny se zvyšuje dávka baklofenu o 10 20 % za 24 hodin podle klinické odezvy nemocného až do dosažení úèinné dávky. Pøehledné èlánky BOLEST 2/2006 79

Obr. 1: Zavedení katétru intratékálnì pomocí Tuohy jehly paraspinálnì do oblasti L2-5. Obr. 3: Fixaci katétru v podkoží. Obr. 4: Pøipojení katétru k pumpì a její uložení do kožní kapsy na bøiše. Obr. 2: Rtg snímek pozice vrcholu katétru ve výši obratlového tìla Th10. Pacienti, kteøí mají v noci výraznìjší spazmy a bolesti, mohou mít nastavenou vyšší dávku v dobì spánku a nižší dávku bìhem dne, kdy jim urèitá míra spasticity umožní stoj nebo chùzi. Denní dávka baklofenu se pohybuje podle efektivity v širokém rozmezí 100 700 μg/den (Ochs et al., 1999). Doplòování rezervoáru pumpy Doplnìní rezervoáru pumpy baklofenem se obvykle provádí po 3 mìsících (pumpa Synchromed EL, Medtronic) nebo až po 6 mìsících (pumpa Synchromed II, Medtronic) (obr. 5), ale záleží na velikosti dávky baklofenu u jednotlivého pacienta. Je potøeba pøesnì dodržovat urèené intervaly doplòování rezervoáru, aby nevznikaly abstinenèní pøíznaky pøi vyèerpání zásoby léku v rezervoáru pumpy. Pøi plnìní pumpy se za sterilních podmínek se speciální jehlou propíchne kùže nad pumpou a jehla se zavede do rezervoáru pumpy. Po odsátí zbylého objemu léku z rezervoáru se následnì aplikuje baklofen ve vhodné koncentraci a v daném objemu. Objem záleží na kapacitì rezervoáru jednotlivých pump, který mùže být Obr. 5: Doplnìní rezervoáru pumpy. 10 ml, 20 ml i 40 ml. U dvou pacientù léèených intratekálnì baklofenem se pøi nízké hladinì v rezervoáru (kolem 2 ml) vyvinuly abstinenèní pøíznaky (Rigoli et al., 2004). Autoøi proto doporuèují nastavit alarmové hranice pøi dosažení objemu 3 ml léku v rezervoáru. V rozsáhlé retrospektivní studii v USA u 102 osob s intratekálním podáváním baklofenu byly zjištìny abstinenèní pøíznaky až u 23 osob (Ben Smail et al., 2005). U 10 z tìchto osob byl pøítomen pruritus. Tento pøíznak by mohl lépe upozornit na poèínající abstinenèní 80 BOLEST 2/2006

pøíznaky než samotné zvýšení svalového tonu, které mùže být i dùsledkem tolerance léku. Komplikace intratekálního podávání baklofenu Komplikace pøi intratekálním podávání baklofenu vìtšinou souvisí s implantací pumpy nebo s aplikací léku (Follet et al., 2004). Bìhem implantace pumpy se mohou objevit technické problémy spojené s nesprávným uložením katétru, jeho vycestováním nebo zalomením. Závažným problémem mohou být èasné infekèní komplikace. Nepøíjemnou komplikací jsou bolesti hlavy z úniku mozkomíšního moku. U jedné naší pacientky druhý den po zavedení systému se rozvinula mírná lokální zánìtlivá reakce v oblasti katétru (Štìtkáøová et al., 2006). Po nasazení antibiotické terapie (klindamycin) zánìt do ètyø týdnù zcela ustoupil. Pozdními komplikacemi mohou být dislokace èi zalomení katétru, lokální zánìt v oblasti systému nebo meningitis. Èastým vedlejším nežádoucím úèinkem baklofenu je svalová hypotonie. Pak je nutné dávku snížit i za cenu menší efektivity. Výraznìjší pøedávkování vznikne vìtšinou v rámci lidské chyby neadekvátnì vysoká první dávka, zmìnìná koncentrace baklofenu nebo chybné nastavení programu pumpy. Objeví se slabost, povšechná hypotonie, hypotenze, dechové poruchy, vertigo, epileptické záchvaty, somnolence až koma. Antidotum baklofenu neexistuje. Ke zmírnìní centrálních úèinkù, zejména k zabránìní deprese dechového centra a snížení somnolence se používá intravenóznì physostigmin (Mueller-Schwefe a Penn, 1989). Až u 8 % pacientù se vyvíjí tolerance na baklofen. Po vysazení léku ( baklofenové prázdniny ) a doèasné pøevedení na intratekální aplikaci morfinu, bylo možné se k baklofenu za nìjakou dobu vrátit. Baklofen mìl poté opìt dostateènou úèinnost. Život ohrožující komplikací léèby je náhlé pøerušení intratekální aplikace baklofenu, napøíklad pøi technické chybì pumpového systému. Mùže se objevit masivní rhabdomyolýza s akutním renálním selháním, konèící až smrtí. Pacienta je nutné umístit na jednotku intenzivní péèe, monitorovat životní funkce a co nejdøíve obnovit dávku baklofenu. Je možná i pøímá aplikace baklofenu do intratekálního prostoru vedlejším vstupem (portem) implantované pumpy. pacientù pohybovala v širším rozmezí mezi 35 147 ug/den, což je v souladu s literárními údaji (Ochs et al, 1999). Bìhem opakovaných doplòování rezervoárù pump jsme zaznamenali pouze velmi malé kolísání úèinné dávky baklofenu (zmìny dávky v rozmezí mezi 5 15ug/den). U všech pacientù jsme prokázali efektivitu kontinuálního podání baklofenu intratekálnì v korelaci se snížením spasticity, což bylo patrné pøi klinickém (škála svalového hypertonu dle Ashwortha) i elektrofyziologickém vyšetøení (pokles amplitudy H reflexu po podání baklofenu). Došlo ke snížení bolestivosti a frekvence spazmù (podle VAS a škály frekvence spazmù), usnadnìní ošetøovatelské péèe a zkvalitnìní základních denních sebeobslužných úkonù. U nìkterých pacientù se zlepšil rozsah pohybu postiženou konèetinou a i celková pohyblivost. Závìr V našem èlánku jsou v pøehledu uvedeny souèasné možnosti léèby spasticity. Tato léèba je komplikovaný a dlouhodobý proces a vyžaduje multidisciplinární pøístup. Velmi dùležitá je péèe rodiny a nesmí se zapomínat na následnou dlouhodobou kvalitní rehabilitaci. Volba nejvhodnìjší metody léèby závisí na celé øadì faktorù. Pacient a ošetøující lékaø si musí stanovit reálné cíle, kterých je možné dosáhnout. Zpùsob i výsledek léèby závisí na délce trvání spasticity, její intenzitì, distribuci (lokální versus difuzní postižení svalù), na lokalizaci léze (spinální nebo supraspinální postižení) a dalších komorbiditách. Cílem léèby spasticity je zlepšení rozsahu pohybu, snížení bolestivosti a zmírnìní frekvence spazmù, pøedcházení rozvoje fixovaných kontraktur, usnadnìní ošetøovatelské péèe a znovunabytí èi zkvalitnìní základních denních sebeobslužných úkonù. Kontinuální intratekální podávání baklofenu pumpou je úèinnou léèebnou metodou, která výraznì snižuje spasticitu a zmíròuje bolestivé spazmy. Pro zajištìní dlouhodobé úspìšnosti metody je rozhodující odpovìdný výbìr vhodného pacienta, klinické zhodnocení efektu jednorázového podání a následná velmi opatrná titrace dávky baklofenu do efektivní hodnoty. Jde o metodu sice invazivní, ale pøesto dosti bezpeènou, s výskytem málo èastých významnìjších komplikací èi nežádoucích vedlejších úèinkù. Podpoøeno grantem IGA MZ ÈR NR-8523-3. Pøehledné èlánky Klinický úèinek léèby intratekálnì podávaným baklofenem vlastní výsledky Pøi léèbì tìžké spasticity u chodících pacientù musíme mít na pamìti, že urèitá míra hypertonu umožní stoj a omezenou lokomoci i pøi pùvodním tìžkém funkèním deficitu. Nadmìrné snížení spasticity mùže vést ke ztrátì této schopnosti. U našich dvou pacientù byl po zavedení pumpového systému možný stoj i chùze v chodítku, zatímco pøed zavedením pumpy byli oba pacienti pøevážnì ležící na posteli nebo obtížnì sedící ve vozíku (Štìtkáøová a kol, 2006, v tisku). U ostatních osob došlo k zlepšení pøesunu z vozíku na postel a zpìt, usnadnìní otáèení v posteli a rehabilitaèní pracovníci i èlenové rodiny zaznamenali lepší pasivní protahování a pohyb s postiženými konèetinami. Rovnìž bylo patrné zlepšení péèe o osobní hygienu. Výsledky našeho souboru potvrzují výraznou efektivitu léèby intratekálnì podávávaným baklofenem u osob s roztroušenou sklerózou, kteøí mají tìžkou, pøevážnì míšní spasticitu. Denní dávka baklofenu se u našich Literatura Ashworth B. Preliminary trial of carisprodol in multiple sclerosis. Practitioner 1964; 192: 540 542. Avellino AM, Loeser JD. Intrathecal baclofen for the treatment of intractable spasticity of spine and brain etiology. Neuromodulation 2000; 3: 75 78. Bakheit AMO, Thilman AF, Ward AB, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulotoxinum type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity. Stroke 2000; 31: 2402 2406. Bareš M, Kaòovský P. Praktické použití botulotoxinu A v léèbì spasticity dospìlé populace. Èes a Slov Neurol Neurochir 2002; 65/98 (6): 421 425. Ben Smail D, Hugeron C, Denys P, Bussel B. Pruritus after intrathecal baclofen withdrawal: A retrospective study. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: 494 497. Bethoux FA, Miller DM, Stough D. Intrathecal baclofen therapy in ambulatory patients with multiple sclerosis: effect on gait speed. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84: A10. BOLEST 2/2006 81

Bohannon RW, Smith MB. Interrater reliability of modified Ashworth scale of muscle spasticity. Phys Ther 1986; 67: 206 207. Boviatsis EJ, Kouyialis AT, Korfias S, Sakas DE. Functional outcome of intrathecal baclofen administration for severe spasticity. Clin Neurol Neurosurg, 2005; 107: 289 295. Dario A, Scamoni C, Bono G, Ghezzi A, Zaffaroni M. Functional improvement in patients with severe spinal spasticity treated with chronic intrathecal baclofen infusion. Functional Neurology, 2001; 16: 311 315. Dressnandt J, Auer C, Conrad B. Influence of Baclofen upon the alpha- -motoneuron in spasticity by means of F-wave analysis. Muscle Nerve 1995; 18: 103 107. Penn RD. Intrathecal baclofen for spasticity of spinal origin: seven years of experience. J Neurosurg 1992; 77: 236 240. Penn RD, Kroin JS. Intrathecal baclofen alleviates spinal cord spasticity. Lancet 1984; 1: 1078. Pierrot-Deseilligny E. Electrophysiological assessment of the spinal mechanisms underlying spasticity. In: P.M.Rossini, F.Mauguiere, eds. New Trends and Advanced Techniques in Clinical Neurophysiology (EEG Suppl. 41). Elsevier Science Publishers: B.V., 1990: 264 273. Pohl M, Rockstroh G, Ruskriem S, Mehrholz J, Pause M, Koch R, Strik H. Time course of the effect of a bolus dose of Intrathecal baclofen on severe cerebral spasticity. J Neurol 2003; 250: 1195 1200. Dysktra DD, Mendez A, Chappuis D, Baxter T, DesLauriers L, Stuckey M. Treatment of cervical dystonia and focal hand dystonia by high cervical continuously infused intrathecal baclofen: a report of 2 cases. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86:830 833. Enna SJ, Harstad EB, McCarson KE. Regulation of neurokinin-1 receptor expression by GABA (B) receptor agonists. Life Sci 1998; 62(17-18):1525 1530. Follet KA, Boortz-Marx RL, Drake JM, DuPen S, Schneider SJ, Turner MS, Coffey RJ. Prevention and management of intrathecal drug delivery and spinal cord stimulation system infections. Anesthesiology 2004; 6: 1582 1594. Houdek M, Kala M, Pavlíèek V. Míšní spasticita nové léèebné možnosti. Praktický lékaø 1994; 76: 3110 3112. Ibrahim M, Wurpel J, Gladson B. Intrathecal Baclofen: a new treatment approach for severe spasticity in patients with stroke. J Neurol Phys Ther 2003; 27: 142 148. Lance JW. Symposium synopsis. In: Feldman RG, Young RR, Koella WP, eds. Spasticity: disordered motor control. Chicago: Yearbook Medical 1980: 485 494. Lazorteh Y, Sol JC, Sallerin B, Verdié JC. The surgical management of spasticity. European J Neurology 2002; 9: 35 41. Levin ED, Weber E, Icenogle L. Baclofen interactions with nicotine in rats: effects on memory. Pharmacol Biochem Behav 2004; 79: 343 348. Mayer NH. Clinicophysiologic concepts of spasticity and motor dysfunction in adults with an upper motoneuron lesion. Muscle and Nerve 1997; Suppl.6: S1 13. Mayer NH. Functional management in spasticity after head injury. J Neuro Rehab 1991; 5: 1 11. Medical Research Council of the UK. Aids to the Investigation of Peripheral Nerve Injuries. Memorandum No.45. London: Pendragon House, 1976: 6 7. Mueller-Schwefe G, Penn RD. Physostigmine in the treatment of intrathecal baclofen overdose. Report of three cases. J Neurosurg 1989; 71: 273 275. Ochs G, Struppler A, Meyerson PA, Linderoth B, Gybels J, Gardner BP, Teddy P, Jamous A, Weinmann P. Intrathecal baclofen for long-term treatment of spasticity: a multicentre study. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1989; 52: 933 939. Ochs G, Naumann C, Dimitrijevic M, Sindou M. Intrathecal baclofen therapy for spinal origin spasticity. spinal cord injury, spinal cord disease, and multiple sclerosis. Neuromodulation 1999; 2 : 108 119. Ordia JI, Fischer E, Adamski E, Spatz EL. Chronic intrathecal delivery of baclofen by a programmable pump for the treatment of severe spasticity. J Neurosurg 1996; 85: 452 457. Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2002; 8(4):319 329. Rigoli G, Terrini G, Cordioli Z. Intrathecal baclofen withdrawal syndrome caused by low residual volume in the pump reservoir: a report of 2 cases. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 2064 2066. Sheen G. The pathophysiology of spasticity. European J Neurology 2002; 9: 3 9. Snow BJ, Tsuji JKC, Bhart MH, Varelas M, Hashimoto SA, Calne DB. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double blind study. Ann Neurol 1990; 28: 512 515. Stempien L, Tsai T. Intrathecal baclofen pump use for spasticity: a clinical survey. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79: 536 541. Stokic DS, Yablon SA, Hayes A. Comparison of clinical and neurophysiologic responses to Intrathecal baclofen bolus administration in moderate-to-severe spasticity after acquired brain injury. Arch Physiol Med Rehab 2005; 86: 1801 1806. Štìtkáøová I, Šroubek J, Vrba I, Peregrin J, Havrdová E. Jednorázové intratékální podání baclofenu a následné zavedení pumpového systému v léèbì tìžké spasticity u osob s roztroušenou sklerózou. Èes Neurol Neurochir 2006; v tisku. Tichý M, Kraus J, Hoøínek D, Vaculík M. Selektivní zadní rhizotomie v léèbì tìžké formy spasticity u dìtské mozkové obrny. Bolest 2004; 7 (1): 23 26. Van Schaeybroeck P, Nuttin B, Lagae L, Schrijvers E, Borghgraef C, Feys P. Intrathecal baclofen for intractable cerebral spasticity: a prospective placebo-controlled, double-blind study. Neurosurgery 2000; 46: 603 609. Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin T, Tschopp F, Gattler B, Hagen U, Schnelle M, Reif M. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler 2004; 10 (4): 417 424. Zahavi A, Geertzen JHB, Staal M, Rietman JS. Long-term effect (more than five years) of Intrathecal baclofen on impairment, disability and quality of life in patients with severe spasticity of spinal origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1553 1557. Zarrindast MR, Khodjastehfar E, Oryan S, Torkaman E, Boutorabi A. Baclofen-impairment of memory retention in rats: possible interaction with adrenoceptor mechanism(s). Eur J Pharmacol 2001; 411: 283 288. Doc. MUDr. Ivana Štìtkáøová, CSc. Neurologické oddìlení Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2 151 19 Praha 5 e-mail: ivana.stetkarova@homolka.cz Pøišlo do redakce: 20. února 2006 Pøijato k publikaci: 3. kvìtna 2006 82 BOLEST 2/2006