LÉČBA DIABETES MELLITUS 2015
Diabetes mellitus I. typu destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu náhlý začátek hubnutí, únava, polyurie vzácnější 7-8% diabetiků postihuje děti a jedince do 35 let II. typu rezistence k insulínu, hladina insulinu normální či vyšší plíživý začátek zpravidla obezita nejrozšířenější typ (90%) onemocnění středního a vyššího věku
TYP l (insulin-dependentní DM) dříve juvenilní diabetes absolutní nedostatek inzulinu léze B-buněk Langerhansových ostrůvků (obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) infiltrace ostrůvků T-lymfocyty prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a inzulinu
TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM) dříve stařecký diabetes (nástup v dospělosti) relativní nedostatek inzulinu hladiny inzulinu můžou být normální, podnebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu nebo je stav způsoben poklesem počtu inzulinových receptorů pacienti s T2DM mají často nadváhu příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu
INZULÍN
DM objevitel inzulínu Banting a Best 1921 - objev inzulínu 1922 - léčba 1. pac. inzulínem 1923 - léčba inzulínem v ČR
Účinky inzulínu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie
Inzulínová analoga A-řetězec B-řetězec lidský inzulín dimery a hexamery Lys Gly Asp Glu Lys Pro Arg Arg aspart omezená autoagregace monomery v roztoku glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku lispro omezená autoagregace monomery v roztoku glargine solubilní při nízkém ph precipituje v neutr. ph aplikace s.c.
Profily inzulínu podle délky efektu plazmat. inzulin obyčejný 6 8 hod lente 12 20 hod ultralente 18 24 hod 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 hod
Profily analog lidského inzulínu aspart, glulisin, lispro 4 6 hod plazmat. inzulin obyčejný 6 8 hod lente 12 20 hod ultralente 18 24 hod glargin 24 hod 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 hod
Profily analog lidského inzulínu základní prametry přípravek aspart, glulisin, lispro začátek působení maximum působení délka působení ~15 min 1 2 hod 4 6 hod lidský obyč. 30 60 min 2 4 hod 6 8 hod lidský lente 2 4 hod 4 10 hod 12 20 hod lidský - ultralente 4 6 hod 8 16 hod 18 24 hod glargin 2 4 hod plochá křivka ~24 hod
Indikace léčby inzulínem DM 1. typu DM 2. typu není dosaženo kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci diabetes v graviditě
Fyziologický denní profil inzulinémie U/mL 100 80 S O V 60 40 20 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas
Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu U/mL 100 80 60 40 20 lispro, glulisin či aspart S O V glargine fyziol. kolísání inzulinémie 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas
Nežádoucí účinky hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost) parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění) dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) projevy narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování) hypoglykemické kóma intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje
Význam inzulínové rezistence
Inzulínová rezistence a T2DM 40% seniorů mají inzulínovou rezistenci díky obezitě a pohybové inaktivitě 20% seniorů mají T2DM 8.5% dospělých mají T2DM řada diabetiků v péči praktických lékařů
Inzulínová rezistence u T2DM 100 normální odpověď 80 pokles glukózy 60 40 inzulínová rezistence 20 0 plazmatický inzulín
Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu ( -bb. dysf.) nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. metformin glitazony sulfonylurea glinidy? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24 S40.
PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA
Perorální antidiabetika (PAD) inzulínové senzibilizátory biguanidy (metformin) glitazony thiazolidindiony (pioglitazon, ) glitazary inzulínová sekretagoga deriváty sulfonylurey (glimepirid, ) glinidy (repaglinid, nateglinid)rychlá, krátká inkretiny a inhibitory DPP-4 léky snižující hyperglykemii inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza, ) glykuretika - inhibice tubulární resorpce glukosy
INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY
biguanidy - metformin výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL, kardiologa a ostatích nediabetologů nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků zlepšující prognózu dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu
biguanidy - metformin komplexní účinek zvýšená utilizace glukózy zvýšení inzulinové senzitivity v játrech (snížení glukoneogeneze i glykolýzy v játrech) zvýšení inzulinové senzitivity v periferních tkáních (zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni - utilizace glukózy) zpomalení resorpce glukózy ve střevě snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie
biguanidy - metformin nežádoucí účinky: - laktátová acidóza vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma) - GIT intolerance (přechodná) kontraindikace: renální insuficience vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou (nefrotoxicita)
Thiazolidindiony (glitazony) mechanismus účinku : senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti
INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA
Léčiva zvyšující uvolňování insulinu insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící glinidy - krátkodobé, rychle působící inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu snížení glykemie, zejména postprandiální není ovlivněna insulinorezistence
Deriváty sulfonylurey mechanismus účinku: stimulace bazální i postprandiální sekrece inzulínu v β-bb. efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb. zástupci: - tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, - glimepirid (favorit ve skupině) NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti dávkování 1-2x denně
Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga mechanismus účinku: stimulace sekrece inzulínu v závislosti na aktuální glykemii inhibicí ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu poločas účinku 60-90 min, dávkování 3-4x/den hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky
Inkretiny, jejich analoga a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 inkretiny např. glukagon-like peptid 1 (GLP-1) vylučovány postprandiálně endokrin. bb. střeva stimulují sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mrna pro inzulin) působí pouze při hyperglykemii, ale ne při normoglykemii nízké riziko hypoglykemie inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci přirozených inkretinů nabídky přirozených inkretinů
Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy GIT uvolnění inkretinů GLP-1 a GIP pankreas β-bb. α-bb. glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy kontrola glykémie enzym DPP-4 degraduje inkretiny glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.
Fyziologický efekt inkretinů prandiální sekrece inzulínu sekrece glukagonu sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku) sytosti a příjmu potravy? β-bb. protekce
Exenatid inkretin, analog GLP-1 syntetický 53% homolog lidského GLP-1 ze slin ještěrky Gila monster relativně nákladná léčba aplikace 2x denně s.c.
Liraglutid inkretin, analog GLP-1 syntetický 97% homolog lidského GLP-1 účinné a bezpečné antidiabetikum proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie) kombinace s PAD (metformin, glitazony, ) cenově nákladnější aplikace 1x denně s.c.
Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I) blokují degradaci přirozených inkretinů zvyšují a prodlužují jejich aktivitu vildaliptin, sitagliptin, na rozdíl od analog inkretinů aplikovány perorálně
LÉKY SNIŽUJÍCÍ HYPERGLYKEMII zpomalení resorpce zvýšení vylučování
Inhibitory střevních glukosidáz mechanismus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosachar. - snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT snižuje postprandiální glykémii, nenavodí hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů hlavní zástupce: akarbóza pseudosacharid s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu NÚ: plynatost, průjmy
Glykuretika - GLIFLOZINY mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíkoglukosového kotransportéru-2 - SGLT2) - snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest
GLIFLOZINY Mechanismus účinku Inhibice reabsorbce glukosy v ledinových tubulech Přímá inhibice kotransportéru SGLT 2 na sodíku závislý glukosový kotransportér florizin, sergliflozin, remigliflozin dapagliflozin pouze klinické studie
Děkuji za pozornost