Imunita a nádoryn UK 2. lékal kařská fakulta Praha
Obsah Imunitní systém m reaguje na nádor n a na to reaguje nádorn Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu
Nádorová buňka je jiná
Viditelnost nádorovn dorové buňky pro imunitní systém Antigeny specifické pro nádor n produkty fúzních genů, např. BCR/ABL produkty onkovirů, např. papilomaviru významné změny v glykosylaci, např. sialylace idiotypy lymfómů či myelómů dor (Tumor specific antigens) Ag asociované s nádorem n (Tumor associated antigens) onkofetální antigeny, např. AFP, CEA nadměrná exprese fyziologicky exprimovaných molekul, např. Melan A, Her2Neu
Mechanismy úniku Tumor treated as self antigen Tumor-induced privileged site
Hlavní efektorové buňky
Hypotéza: Selhání imunitního dozoru prekancerosa
Vyšší výskyt malignit u imunodeficitů AIDS Kaposiho sa, lymfomy, mírně leukemie,.. některé imunodeficity (nejvíce ty, spojené s genetickými aberacemi, jako ataxia teleang., Nijmegen breakage sy,,.. ) viry porucha reparace DNA
Shrnutí - protinádorov dorová imunita Hlavní efektorové buňky - zabíje ječi: CTL, NK Ag specifické a asociované s tumorem Hypotéza selhání imunitního dozoru Mechanismy úniku z imunitní reakce
Imunoterapie nádorů
Z historie 1866: Busch: erysipel u lymfomu(?) - regrese a následný n relaps Přelom 19. a 20. století: Fehleisen + Bainbridge: : regrese Ca mammy po erysipelu u 1 pacientky --> > izolace Streptokoku 1891: Coley: : regrese sarkomu po erysipelu Počátek 20. století: Coleyův toxin: výrazné nežádouc doucí účinkyinky 24 pacientů s různou r histologií,, 5x vyléčen ení,, ostatní regrese NY Surgical Society: komise: ~0 účinek
Imunoterapeutické přístupy systémov mové cytokiny (interleukin 2, interferon α) adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využit ití graft vs. Tu effect...) monoklonáln lní protilátky, tky, imunologicky cílenc lená farmakoterapie a radioterapie
Interferon α cytostatický efekt toxický lytický efekt změny povrchových molekul zvýšen ení imunogenicity imunomodulace - více autoprotilátek tek,, aktivnější Mφ,, NK, T
Interferon α - hlavní použit ití leukemie s vlasatými buňkami melanóm chronická myeloidní leukémie karcinoid Kaposiho sa
Mechanismus účinku Aktivace T lymfo Interleukin 2 Hlavní použit ití Metastatický Ca ledviny, melanóm Nevýhody IL2 => CTLA4 => ukončen ení aktivace IL2 => AICD IL2 => udržen ení CD4+25+ aktivity IL2 => inhibice CD8+ paměť ěťových bb. Naděje do budoucna? IL15
IL2 u melanómu mu Atkins et al, 1999
IL2 u melanómu mu Atkins et al, 1999
CD34+, monocyty Dendritické buňky GMCSF, flt3l, IL4 fagocytóza nezralé DC stimulace Toll-like like receptorů (LPS, nemetylované CpG) stimulace TNF receptorů zralé DC prezentace
Adoptivní imunoterapie Dendritické buňky
Dárcovské lymfocyty Dárce GvH GvTu progenitory ly Příjemce
Imunologicky cílená terapie Monoklonáln lní protilátky tky - terapeutické využit ití
Monoklonáln lní protilátky tky- modifikace Vazba radionuklidu Vazba toxinu (calicheamycin, ricin, diphteria toxin, Pseudomonádový endotoxin..) Modifikace molekuly (humanizace, zvyšování afinity pomocí modifikací CDR, delece Fc u značených mab..)
Protilátková imunoterapie [gemtuzumab ozogamicin] Indikace : CD33+ akutní leukémie
1. Transplantace PBPC chlapec, 8 let Dg: Akutní myeloidní leukémie, odpověď na iniciální chemoterapii špatná 12.9.03 transplantace, nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)
Relaps 28.10.04 1. Mylotarg ARDS, KD bez blastů 22.11.04 2. Mylotarg MRN v KD negativní 10 4 relaps po transplantaci 10 4 D+27 po 1 dávce Mylotargu CD117 PE B-576/26-H 10 3 10 2 10 1 CD117 PE B-576/26-A 10 3 10 2 10 1 10 0 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 CD33 APC R-660/20-A 10 0 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 CD33 APC R-660/20-A 4 color FC negativní minimální reziduální nemoc před 2. transplantací
2. Transplantace PBPC 3.1.05 transplantace (15,5 měs. po první) nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10) léto 2006 na rybách 1,5 roku po 2.SCT
Příklady imunoterapie v praxi zařazení látka obvyklé indikace lék Cytokiny IFN alfa Hematoonkologie Ropheron IL2 Ca ledviny Proleukin Adoptivní Infúze dárcovských Lymfo malignity po TKD (CML..) - Monoklonální protilátky Anti-Her2Neu Ca prsu Herceptin Anti-CD20, bez nebo s radionuklidem Low grade lymfómy Rituximab (Mabthera) Ibrituximab tiutexan (Zevalin) Anti-CD33 s kalicheamycinem Anti-CD52 Anti-EGFR Leukémie Kolorektální Ca, hlava/krk Mylotarg Alemtuzumab (Campath) Cetuximab (Erbitux) Anti-VEGF Kolorektální Ca bevacizumab(avastin)
Anti-CD20, klinické výsledky + anticd20 standardní chemoterapie Proportion of patients, time-to-treatment failure
Hlavní body - imunoterapie nádorů Adoptivní imunoterapie dendritické buňky GvTu (GVL) versus GVH cytokiny monoklonáln lní protilátky tky samotné,, s radionuklidem či i toxinem objektivní klinický účinek
Imunitní systém m na špatné straně
Lymphomy,, incidence
ALL, incidence podle věkových skupin 8 7 0 years 6 5 4 3 p<0,0001 1 to 4 5 to 7 8 to 9 10 to 17 2 1 0 1980 1985 1990 1995 2000 PSDH
Africké děti: snadnější přenos infekcí
nejvíce T reg
Preventivní vakcíny, HPV Lowy + Schiller, JCI 2006