Metabolismus lipidů. Vladimíra Kvasnicová. doporučené animace:

Metabolismus lipidů Vladimíra Kvasnicová doporučené animace: http://www.wiley.com/college/fob/anim/ - Chapter 19 http://ull.chemistry.uakron.edu/pathways/index.html http://www.wiley.com/legacy/college/boyer/0470003790/animations/animations.htm

LIPIDY = skupina biologických molekul, které jsou ve vodných roztocích nerozpustné (rozpustné jsou v organických rozpouštědlech) strukturní složky biologickcých membrán zásoba energie, převážně ve formě triacylglycerolů (TAG) výborné mechanické a tepelné izolátory biologicky aktivní látky (vitaminy, hormony, žlučové kyseliny, oční pigment)

Klasifikace lipidů 1. podle složení jednoduché lipidy složené lipidy (lipid + další látka) 2. podle struktury hydrolyzovatelné lipidy nehydrolyzovatelné lipidy

Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

Strukturní složky lipidů alkoholy glycerol (a) sfingosin (b) cholesterol (c) inositol (d) a) b) c) d) karboxylové kyseliny s dlouhým řetězcem (= mastné kyseliny) The figures are adopted from http://en.wikipedia.org (April 2007)

The figure was adopted from: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

Volné mastné kyseliny (FFA) Esterifikované mastné kyseliny ω-9 = triacylglycerol (TAG) nebo triglycerid ω-6 ω-3

Mastné kyseliny (FA) saturovaný tuk obsahuje více saturovaných (nasycených) FA (více energie: -CH 2 -CH 2 -) desaturovaný tuk: monoenové / polyenové mastné kyseliny (méně energie částečně oxidovaný řetězec: -CH=CH-) FA s krátkým řetězcem (SCFA): méně než 6 uhlíků FA se středně dlouhým řetězcem (MCFA): 6 12 uhlíků FA s dlouhým řetězcem (LCFA): více než 12 uhlíků FA s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA): více než 22 uhlíků sudý počet uhlíků v molekule (syntetizovány z C-2 prekurzoru) oddělené cis dvojné vazby: -CH=CH-CH 2 -CH=CH- Doporučený článek: http://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2009/12/05.pdf

Mastné kyseliny (FA) v buňkách jsou vázány na Koenzym A acyl-coa vazebné místo redukovanější uhlíkatý řetězec než sacharidy: -CH 2 - FA tvoří složky triacylglycerolů a fosfolipidů, jsou součástí esterů cholesterolu (= hydrolyzovatelné tuky) FA slouží jako zdroj energie (β-oxidace) nebo tvoří zásobu energie ve formě triacylglycerolů = neutrální tuk FA mohou být přeměněny na ketolátky a eikosanoidy

Struktura lipidů Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/spring2002/ch339k/robertus/overheads-2/ch11_lipid-struct.jpg (leden 2007)

Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/spring2002/ch339k/robertus/overheads- 2/ch11_cholesterol.jpg (leden 2007)

Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

Lipoproteiny druh zdroj nejčetnější složka významné apoproteiny transportují hlavně chylomikróny střevo TAG B-48, C-II, E TAG z potravy do extrahepat. tkání CHM zbytky chylomikróny cholesterol, TAG, fosfolipidy B-48, E zbytky chylomikrónů do jater VLDL játra TAG C-II, B-100 nově syntetizované TAG do tkání IDL VLDL cholesterol, TAG, fosfolipidy B-100 zbytky VLDL do tkání LDL VLDL cholesterol B-100 cholesterol do tkání HDL játra cholesterol, fosfolipidy, zásoba apoproteinů A-I, E, C-II cholesterol z tkání zpět do jater

TEST: Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

TEST: Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

TEST: Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoc-ii, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoa) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoc-ii, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoa) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

TEST: Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin b) štěpí estery cholesterolu c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár d) se nacházejí v tukových buňkách

Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin b) štěpí estery cholesterolu c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár = lipoproteinová lipáza d) se nacházejí v tukových buňkách = hormonsenzitivní lipáza

Lipázy lipáza původ místo působení funkce vlastnosti žaludeční žaludek žaludek trávení TAG, které obsahují mastné kyseliny s krátkým řetězcem stabilní v kyselém ph pankreatická pankreas tenké střevo trávení TAG, produktem jsou 2- monoacylglyceroly vyžaduje pankreatickou kolipázu lipoproteinová extrahepatální tkáně povrch endotelu krevních kapilár štěpí TAG ve VLDL a chylomikrónech aktivována pomocí apoc-ii hormon senzitivní adipocyty adipocyty - cytoplazma štěpí zásobní triacylglyceroly (TAG) aktivována fosforylací kyselá různé tkáně lyzosomy štěpí fagocytované TAG kyselé phoptimum

Regulace lipolýzy regulační enzym hormon-senzitivní lipáza (v adipocytech) lipoproteinová lipáza (na endoteliích kapilár) aktivace katecholaminy, glukagon (fosforylace) inzulin apolipoprotein C-II (apoc-ii) inhibice inzulin prostaglandiny

Uvolnění mastných kyselin z TAG tukové tkáně a jejich následný transport k cílovým buňkám Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/spring2002/ch339k/robertus/o verheads-3/ch17_lipid-adipocytes.jpg (leden 2007)

cytoplazma Transport mastných kyselin do mitochondrie KARNITINOVÝ PŘENAŠEČ Obrázek je převzat z učebnice: Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2

Odbourávání mastných kyselin (FA) souhrn I FA jsou odbourávány v mitochondrii (do C 18 ), peroxizomech (FA nad C 18 nebo větvené-methylované FA) a hl. ER (minoritní ω-oxidace) pro zisk energie je nejvýznamnější β-oxidace v mitochondrii (produkuje FADH 2 a NADH) oxiduje se β-uhlík (třetí C): postupně z -CH 2 - na CO- z FA o C n se sudým počtem uhlíků vzniká: n/2 molekul acetyl-koenzymu A, (n/2)-1 FADH 2 a (n/2)-1 NADH při oxidaci v peroxizomech se elektrony přenáší přímo na O 2 za vzniku H 2 O 2 (ten je dále využíván k oxidacím nebo degradován katalázou) FA C 12 -C 18 do mitochondrie vstupují karnitinovým přenašečem, kratší FA pomocí monokarboxylátového transportéru karnitinový přenašeč je inhibován pokud v cytoplazmě běží syntéza FA na β-oxidaci nenasycených mastných kyselin se účastní navíc izomeráza (cis trans) a enzym s NADPH, redukující některé dvojné vazby z FA o lichém počtu uhlíků vzniká místo posledního acetyl-koenzymu A propionyl-coa přeměněn na sukcinyl-coa vstupuje do Krebsova cyklu enzymy β-oxidace jsou specifické pro různě dlouhé FA (tj. zkrácenou FA oxiduje jiný izoenzym než původní dlouhou FA) při enzymovém defektu se pak hromadí jen FA o určité délce

Odbourávání mastných kyselin (FA) souhrn II FA se v buňkách odbourávají po jídle (zdroj energie; v krvi jsou součástí TAG transportovaných v lipoproteinech), nicméně významným zdrojem energie pro buňku jsou při hladovění: v krvi stoupá koncentrace volných FA (transportované albuminem) uvolněných z tukových zásob (hormonsenzitivní lipáza tukové tkáně je aktivována stresovými hormony např. glukagonem a adrenalinem tj. obecně i při fyzické námaze, cvičení) acetyl-coa produkovaný β-oxidací je dále oxidován v Krebsově cyklu při dostatku oxalacetátu (vzniká převážně z pyruvátu, tj. z glukózy); je-li acetyl-coa nadbytek (více než dostupného oxalacetátu), syntetizují se z něj v játrech ketolátky (acetoacetát a β-hydroxybutyrát) ketolátky pak slouží jako alternativní zdroj energie pro extrahepatální tkáně (tj. v játrech vznikají, ale nejsou tam odbourávány); na rozdíl od FA mohou být z krve vychytány i nervovou tkání (významný zdroj energie pro mozek při hladovění: prochází hematoencefalickou bariérou; FA neprochází) z acetyl-coa vzniká také cholesterol z acetyl-coa NEMŮŽE vzniknout glukóza, tj. FA se na Glc nepřeměňují

Regulace lipolýzy regulační enzym hormon-senzitivní lipáza (v adipocytech) lipoproteinová lipáza (na endoteliích kapilár) aktivace katecholaminy, glukagon (fosforylace) inzulin apolipoprotein C-II (apoc-ii) inhibice inzulin prostaglandiny

β-oxidace mastných kyselin (1 cyklus) dehydrogenation Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/betaoxidationpathway.asp (leden 2007)

Karnitin-acyltransferáza reguluje β-oxidaci regulační enzym karnitin palmitoyltransferáza I (karnitin-acyltransferáza) aktivace inhibice malonyl-coa (= meziprodukt syntézy MK)

Omega-oxidace mastných kyselin (endoplazmatické retikulum, dlouhé MK minoritní dráha) Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/omegaoxidationpathway.asp (leden 2007)

β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H + c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-coa

Syntéza ketolátek (= ketogeneze) probíhá při β-oxidaci pouze v játrech: v mitochondrii HMG-CoA vzniká také v cytoplazmě při syntéze cholesterolu! Acetyl-CoA OH Obrázek převzat z http://en.wikipedia.org/wiki/image:ketogenesis.png (leden 2007)

Regulace ketogeneze regulační enzym aktivace inhibice hormon-senzitivní lipáza (lipolýza v tukové tkáni) karnitinacyltransferáza I (přenos mastných kyselin do mitochondrie) poměr glukagon / inzulin katecholaminy poměr inzulin / glukagon malonyl-co A poměr inzulin / glukagon

Oxidace ketolátek (odbourávání) je při hladovění alternativním zdrojem energie pro extrahepatální tkáně (také pro mozek!) Citrátový cyklus Obrázek převzat z http://www.richmond.edu/~jbell2/19f18.jpg (leden 2007)

Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-coa b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí

Syntéza mastných kyselin (FA) souhrn probíhá hlavně v játrech a tukové tkáni zdrojem uhlíků pro syntézu FA je nadbytek živin přijatých potravou (glukóza, aminokyseliny z proteinů), tj. syntézu aktivuje inzulin a citrát (hromadí se při inhibici Krebsova cyklu z nadbytu ATP/ADP a NADH/NAD + v buňce) syntéza probíhá v cytoplazmě (do C 16 ), prodlužování (elongace) a vytváření dvojných vazeb (desaturace) probíhá v hladkém ER acetyl-coa vzniká v mitochondrii: do cytoplazmy je přenášen jako citrát (acetyl-coa + oxalacetát citrát) při syntéze je významným meziproduktem malonyl-coa: jeho zvýšené množství v cytoplazmě inhibuje přenos FA k odbourání do mitochondrie malonyl-coa vzniká karboxylací z acetyl-coa (regulační reakce) osud FA: syntéza zásobního tuku (TAG) z jater je pomocí VLDL transportován do tukové tkáně; syntéza fosfolipidů a esterů cholesterolu vícenásobně nenasycené FA o C 20 slouží jako substráty pro syntézu eikosanoidů (tkáňové hormony); ω-3 a ω-6 PUFA (polynenasycené FA) jsou esenciální: musí být dodávány potravou jejich prodloužení a další desaturace (vnášení dalších dvojných vazeb mez C 1 až C 9 ) probíhá v ER

Syntéza mastných kyselin (1 cyklus) redoxní reakce jsou stejné jako při β-oxidaci: při syntéze jde o redukci, při odbourávání o oxidaci Obrázek převzat z http://herkules.oulu.fi/isbn9514270312/html/graphic22.png (leden 2007)

aktivovaný uhlík

Transport acetyl-coa z mitochondrie do cytoplazmy syntéza MK NADPH z pentózového cyklu Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#synthesis (leden 2007)

Regulace syntézy MK regulační enzym acetyl-coa karboxyláza (hlavní regulační enzym) syntáza mastných kyselin aktivace citrát inzulin nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce) fosforylované sacharidy nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce) inhibice acyl-coa (C 16 - C 18 ) glukagon (fosforylace, represe) strava bohatá na lipidy, hladovění (represe) glukagon (fosforylace, represe) strava bohatá na lipidy, hladovění (represe)

Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H + b) začíná karboxylací acetyl-coa: produktem je malonyl-coa c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce

Srovnání syntézy a odbourávání MK nejvyšší zapojení poměr inzulín/glukagon tkáň s nejvyšší aktivitou lokalizace v buňce přenos přes mitoch. membránu acyl vázán na: koenzymy oxidoreduktas C 2 donor/produkt aktivátor inhibitor produkt vysoký játra cytoplazma citrát (acetyl do cytoplazmy) ACP-doménu, CoA NADPH malonyl-coa = donor acetylu citrát acyl-coa syntéza při vysokém příjmu sacharidů kyselina palmitová při hladovění nízký svaly, játra mitochondrie acyl-karnitin (do matrix) CoA β - oxidace NAD +, FAD + acetyl-coa = produkt - malonyl-coa acetyl-coa

Biosyntéza triacylglycerolů substráty: aktivovaná FA (acyl-coa), aktivovaný glycerol (glycerol-3-fosfát) Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#phospholipids (leden 2007)

Regulace metabolismu TAG regulační enzym fosfatáza kyseliny fosfatidové lipoproteinová lipáza (významná pro skladování TAG v adipocytech) aktivace steroidní hormony (indukce) inzulin apolipoprotein C-II inhibice