Hepatocelulární karcinom u dětí a adolescentů rozdíly od hepatologie dospělých

196 Hepatocelulární karcinom u dětí a adolescentů rozdíly od hepatologie dospělých MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno Hepatocelulární karcinom u dětí a dospívajících je vzácný, vysoce agresivní typ nádorů. Od hepatocelulárního karcinomu staršího věku se liší epidemiologií, etiologií, klinickými příznaky a biologickými charakteristikami. Základem léčby zůstává radikální chirurgická resekce. Pokud není možná, je metodou volby primární časná transplantace jater. Chemoterapie má pouze limitovanou roli, biologická léčba u dětí a adolescentů je součástí klinických studií. Klíčová slova: hepatocelulární karcinom, děti a adolescenti, věkově specifické rozdíly v epidemiologii, etiologii a patogeneze, biologické studie, klinické prezentace, způsob léčby, role transplantace jater, přežívání. Hepatocellular carcinoma in children a adolescents differences in comparison with the hepatology in adults Hepatocellular carcinoma in childhood and adolescents is rare and higly agressive type of tumor. It differs from adult hepatocellular carcinoma in epidemiology, ethiology, clinical symptoms and biology features. Cornerstone of therapy is radical surgical resection of the tumor. If it is not possible to perform, patient is indicated for early primary liver transplantation. The role of chemotherapy is very limited, biology therapy is still investigational for children and adolescents. Key words: hepatocellular carcinoma, children and adolescents, age specific diffrencess in epidemiology, ethiology a pathogenesis, biology studies, clinical presentation, typ of treatment, role of liver transplantation, outcome. Onkológia (Bratisl.), 2010; roč. 5 (4): 196 202 Úvod Nádory jater patří mezi vzácné typy nádorů u mladé generace. Tvoří jenom 1,1 % solidních nádorů u dětí do 15 let věku. U dospívajících jsou primární nádory jater rovněž vzácné, nepředstavují víc než 1 % ze všech malignit ve věku 15 29 let. Kromě primárních nádorů jsou játra v dětském a adolescentním věku poměrně často místem metastáz jiných zhoubných onemocnění. Hepatocelulární karcinom (HCC) se u dětí a dospívajících liší od hepatocelulárního karcinomu ve starším věku celou řadou faktorů epidemiologickými údaji, rozdílné jsou etiologické faktory a mechanizmus patogeneze. Tyto mají svůj odraz v biologii a klinickém chování. Epidemiologie Převažujícím histologickým typem primárního zhoubného nádoru jater u dětí do 10 let je hepatoblastom, u starších dětí, adolescentů a mladých dospělých hepatocelulární karcinom. Incidence primárních jaterních nádorů u adolescentů ve věku 15 19 let je 2/1 milion, u mladých dospělých ve věku 25 29 let dosahuje incidence 14,6/1 milion. Obě pohlaví jsou postižena přibližně stejně. Se stoupajícím věkem nad 30 let je výrazná predominance výskytu HCC u mužů (1, 2). V dospělé populaci je hepatocelulární karcinom pátým nejčastějším nádorem ve světě, s incidencí 2,4/100 000 představuje 5,4 % z celkového počtu zhoubných onemocnění. Tabulka 1. Nádory jater u dětí a adolescentů dle věku (zdroj Finegold et al: Arch Pathol Lab Med 2007; 131(4): 520 529). Věk Benigní nádory Maligní nádory 0 1 rok 1 3 roky Hemangioendotheliom Mesenchymální hamartom Zralý teratom Hemagioendotheliom Mesenchymální hamartom Zánětlivý myofibroblastický nádor 3 10 let Angiomyolipom 10 20 let LCH Langerhans cell histiocytosis HCC hepatocelulární karcinom Adenom Biliární cystadenom Hepatoblastom Rhabdoidní nádor Yolk sac tumor LHC Hepatoblastom Rhabdomyosarkom HCC Nediferencovaný embryonální sarkom angiosarkom Fibrolamelární HCC Leiomyosarkom V dětské populaci je naopak velmi vzácným onemocněním, na 7 hepatoblastomů připadá 1 hepatocelulární karcinom. V dospělosti je vrchol výskytu mezi 55 75 lety, v dětské populaci se většinou vyskytuje u starších prepubertálních dětí a adolescentů. U dospělých je HCC nemoc s výraznými rozdíly v geografické distribuci je častější ve střední Africe a východní Asii (Čína, Korea, Mongolsko, Japonsko), i když jeho incidence má stoupající tendence i v Evropě a USA (2, 3, 4, 5). Etiologie Jednou z hlavních příčin vzniku HCC je předchozí poškození jaterního parenchymu metabolickým nebo zánětlivým procesem. Hepatocelulární karcinom může být asociovaný s hereditárními metabolickými nemocemi hereditární tyrosinemií, biliární cirhózou, glykogenózami především typu I a III IV, hemochromatózou, Wilsonovou nemocí nebo při deficienci alfa 1 antitrypsinu (1, 2, 3, 6, 7, 8). Prolongovaná nebo dlouhodobá expozice anabolickým steroidům, aflatoxinům v potravinách a potenciálním hepatálním karcinogenům zevního prostředí (pesticidy, vinylchlorid, thorotrast) může rovněž vést ke vzniku HCC. Tyto příčiny vzniku HCC jsou v našich podmínkách u mladé populace dospívajících velmi vzácné (7, 8). Nejčastější příčinou hepatocelulárního karcinomu dospělé populace ve světě je cirhotická přestavba jater na podkladě chronické hepatitidy C a B.

Graf 1. Incidence nádorů jater v České republice dle věku (www.svod.cz). % případů dle věkových kategorií 20% 15% 10% 5% 0% 0-4 5-9 10-14 Nezdravý životní styl (dlouhodobá konzumace alkoholu, kouření, obezita, diabetes) se taky podepisuje na stoupající incidenci HCC ve světě. V geograficky exponovaných oblastech (Egypt, severní Afrika) hraje svoji roli i onemocnění bilharciózou. U dospívajících a mladých dospělých však jaterní parenchym ve více než 75 % nejeví žádné známky poškození a příčina vzniku nádoru je neznámá. Většina adolescentů má v čase diagnózy pokročilou lokoregionální nemoc, téměř ve 40 % je přítomna i extrajaterní nemoc (8). Klinické příznaky U dětí a dospívajících se nádor jater projeví zvětšeným objemem břicha, hmatným a často i viditelným nádorem pod pravým žeberním obloukem při celkově dobrém stavu pacienta. Méně častým příznakem je nechutenství, hubnutí, celková slabost, zvýšená únava či nespecifické bolesti břicha. Délka trvání problémů je obvykle krátká. Často je nádor jater objeven náhodně při preventivní prohlídce či vyšetření z jiných příčin. Žloutenka jako iniciální příznak obvykle není přítomna, rovněž ascites není u adolescentů obvyklým příznakem v čase diagnózy HCC. Bilirubin, jaterní testy, koagulace a proteosyntéza jsou obvykle v normě i u pokročilé nemoci (1, 2, 6, 7, 8). Mohou být přítomny změny v krevním obraze ve smyslu trombocytózy, 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ příčinou které je především u hepatoblastomu, paraneoplastická produkce trombopoetinu. Malé procento pacientů může mít i další paraneoplastické projevy (hyperkalcémie, hypoglykémie) (9). Je typické pro adolescentní věk, že tato skupina pacientů dlouho nevěnuje svým potížím pozornost. K lékaři se většinu dostávají pro hmatnou nebo viditelnou masu v pravém podžebří nebo teploty nejasné etiologie, kde při klinickém vyšetření je objevena hepatomegalie a často už pokročilá nemoc (3, 4, 7, 8, 10). V evropské studii SIOPEL 1 až 31 % dětských a dospívajících pacientů s HCC mělo přítomny metastázy v čase diagnózy a víc než 50 % nádorů bylo multifokálních (8, 10, 11). Prognostické faktory U hepatocelulárního karcinomu je kromě prognostických faktorů týkajících se samotného nádoru důležitým faktorem ovlivňujícím prognózu Tabulka 2. Konstituční hereditární syndromy s predispozicí ke vzniku hepatocelulárního karcinomu. Predispoziční stav Chromozom. lokalizace Gen Familiární a adenomatózní polypóza 5q21, 22 APC Glykogenózy typ I IV několik Hereditární tyrosinemie 15q23-25 fumarylacetoacetát hydroxyláza Allegilův syndrom 20p12 Jagged-1 Jiné cholestatické syndormy 18q21-22, 2q24 FIC1, BSEP Neurofibrom atosis 17q11 2 NF-1 Ataxia teleangiectatica 11q22-23 ATM Fanconiho anémie 1q42, 3p, 20q13 2-13 3 Obrázek 1. Hepatocelulární karcinom u 17-letého pacienta (materiál KDO FN Brno). FAA, FAC jiné (20%) kompletná onkologická starostlivosť Kompletná onkologická starostlivosť Irinotecan Kabi 20 mg/ml Spoľahlivé generiká od originálnej spoločnosti Fresenius Kabi s.r.o., org.zl. Vajnorská 98/F, 821 04 Bratislava Tel:+421 2 4463 3727, Fax: +421 2 4463 3728 www.fresenius-kabi.com

198 Tabulka 3. Věkově specifické rozdíly HCC. Klinické rozdíly Děti a adolescenti Dospělí Jaterní cirhóza < 30 % 70 90 % Incidence 1-2/1 milion 3-150/100000 Poměr muži : ženy 1,5 : 1 3,8 : 1 Odpověď na chemoterapii 40 49 % 10 20 % Histologie fibrolamelární typ převážne adultní typ Etiologické faktory i celkový stav pacienta (performance status), funkční stav jaterního parenchymu a hodnota AFP (přežití pacientů AFP negativních je signifikantně delší než AFP pozitivních). Invazivita a agresivita hepatocelulárního karcinomu je vyjádřena velikostí a počtem nádorových uzlů v játrech, přítomností angioinvaze a vaskulární invaze, stupněm buněčné atypie a formací mikrosatelitů. Vysoký výskyt mikroskopické vaskulární invaze a vysokého stupně malignity (grade) u HCC nad 5 cm je považován za známku špatné prognózy. Jedním z mála pozitivních prediktorů prognózy je euploidie (8, 12, 13). Diagnostika Zobrazovací vyšetření V popředí zobrazovacích metod u primárních nádorů jater stojí noninvazivní vyšetřovací metody, především ultrasonografie s dopplerovským vyšetřením průtoku jaterními žilami. Cílem je lokalizovat nádor, určit jeho velikost ve 3 rozměrech a vztah k portální žíle. Iniciální vyšetření pokračuje CT vyšetřením břicha a plic nativně i postkontrastně a následně MRI vyšetření jater. MRI vyšetření je nejvhodnější metodou na sledování léčebné odpovědi a posuzování operability nádoru. Spolu s radiologem operabilitu vždy posuzuje i chirurg. metabolické vady deficit alfa1 antitrypsinu biliární atresie neznámé hepatitis B, C toxiny alkohol, drogy hormonální faktory Endemický výskyt ne ano Jaterní dysfunkce ne ano Celkový stav pacienta dobrý většinou špatný Obrázek 2. CT vyšetření fibrolamelárního HCC u 19-letého pacienta (materiál KDO FN Brno). Historicky prováděnou angiografii nahradila MRI angiografie na mapování cévního zásobení jater, nádoru samotného a vztahu nádoru k cévám (1, 14, 15, 16, 17, 18). 18 FDG PET vyšetření nepatří mezi rutinní vyšetřovací metody u nádorů jater. Může pomoci včas odhalit lokalizaci rekurentního onemocnění při stoupajících sérových hodnotách AFP a negativním CT nebo MRI vyšetření. Avšak je nutno velmi pozorné interpretace pozitivního PET vyšetření jater a odlišení rekurence nádoru od regenerace jaterní tkáně. Scintigrafie jater je metodou pouze fakultativní, není součástí rutinního iniciálního vyšetření u primárních nádorů jater u dětí a dospívajících. Nádorové markery U většiny nádorů jater je detekovatelný nádorový marker alfafetoprotein (AFP). AFP je protein fyziologicky zvýšený v průběhu fetálního života, je produkován žloutkovým váčkem a játry plodu. Po narození jeho hladina postupně klesá do normálních hodnot do konce 1. roku života. Jeho poločas je 5 7 dní. Iniciální sérová hodnota a dynamika poklesu hladin AFP je výrazným prediktivním faktorem prognózy. Sledováním hladin AFP lze monitorovat odpověď na léčbu nebo rekurenci onemocnění. Avšak 30 50 % HCC je AFP negativních (1, 2, 10, 11, 19). U HCC mohou být rovněž zvýšeny hladiny karcinoembryonálního antigenu (CEA) a feritinu (1). Funkční vyšetření Součástí iniciálního vyšetření je i laboratorní vyšetření hematologické včetně vyšetření koagulačních parametrů a biochemické a funkční vyšetření jater a ledvin. Před plánovanou chemoterapií na bázi cisplatiny a doxorubicinu i vyšetření kardiologické a audiogram. Patologie U adolescentů a mladých dospělých jsou nejčastější 3 histologické typy HCC. 1. Adultní typ HCC Je často multinodulární, extrémně invazivní, obvykle jsou přítomny nekrózy, vaskulární invaze a krvácení do nádoru. Hlavním biologickým a patologickým znakem tohoto typu HCC je fakt, že se chová úplně stejně ve všech věkových skupinách a není zjištěn žádný věkově specifický rozdíl. Nezodpovězenou zůstává otázka etiologie a patogenezy adultního HCC u adolescentů při absenci etiologických příčin typických pro dospělý věk (1, 7, 8). 2. Fibrolamelární typ HCC Fibrolamelární typ HCC (FL HCC) se většinou vyskytuje v mladším věku, představuje více než 30 % HCC u pacientů mladších 20 let. Většinou se prezentuje jako solitární nádorová masa bez vztahu k cirhóze, virové infekci či metabolické vadě. Hladina alfa-fetoproteinu je obvykle v normě. Někdy může být FL HCC asociovaný s vysokými hladinami vitaminu B12 a transkobalaminu 1 (1, 7, 8, 20, 21). 3. Přechodný typ HCC Je novým podtypem HCC typickým pro starší děti a adolescenty. Charakteristický je velmi agresivním chováním s mikroskopickým obrazem reflektujícím růst buněk na přechodu mezi hepatoblastem a hepatocytem. Přestavuje histologii mezi hepatoblastomem a HCC, proto název nádor z přechodných jaterních buněk. Imunohistochemicky je nádor AFP pozitivní (1, 7, 22). Cytogenetické a molekulárně-genetické studie Hepatocelulární karcinom u dospělých pacientů většinou vzniká na podkladě zánětlivých nebo cirhoticky změněných jater. Hepatokarcinogeneze je lineární a progresivní proces, ve kterém regenerativní hepatocyty ve fokusech cirhoticky změněných jater vytvoří hyperplastické uzly, které progredují až do dysplastických uzlů. Dysplastické uzly jsou přímými prekurzory HCC (23). Proces patogeneze vzniku HCC u dospívajících a mladé generace je pravděpodobně poněkud odlišný, jaterní parenchym není poškozen a není důvod ke vzniku dysplastických uzlů. Na vzniku HCC u teenagerů se mohou podílet a tzv. genetickou heterogenitu HCC charakterizují vícečetné a vícestupňové procesy mutace na báze genové a chromozomální instability s postižením vícečetných molekulárních drah, ztráty nebo mutace tumor supresorických genů a amplifikace selektivních onkogenů. Změny můžou zahrnovat poruchy apoptózy a antiapoptózy,

Obrázek 3. PRETEXT systém pro staging nádorů jater u dětí a adolescentů dle SIOP. I R L Graf 2. Pětileté přežívání u pacientů s nádorem jater dle věku (1). 50 40 30 kompletná onkologická starostlivosť II 20 10 0 <15 15-29 30-44 45+ přežívaní % III IV Displacement (II) Invasion (III) dysregulaci buněčného cyklu a další procesy s rozdílným klinicko-patologickým významem. U HCC byla detekována ztráta heterozygozity (LOH loss of heterozygozity) tumor supresorického genu lokalizována na chromozomu 8p21.3-p22 a 11p13. Vyšší invazivita a agresivita HCC je asociována s amplifikací 17q, 1q, 6p, 10p, 20p. (1, 16, 21, 24, 25). Integrace klinických, morfologických, fenotypických, cytogenetických a molekulárně genetických dat se stane základní informací pro přesnější klasifikaci nádorů jater u dětí a adolescentů, jejich rizikovou stratifikaci a nové léčebné strategie (16, 25). Staging Staging dětských a adolescentních nádorů jater se liší na obou stranách Atlantiku.Chybění jednotného systému dělá problematickým srovnávání výsledků mezinárodních studií. Severoamerická Childrens Oncology Group (COG) používá systém založený na primárním operačním zákroku, kde je klíčovou informací rozsah a radikalita operace. Evropská SIOPEL studie (International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study) používá pre-operační systém, který je založen na použití neoadjuvantní chemoterapie a hodnotí anatomický rozsah nemoci na základě zobrazovacích vyšetření, tzv. PRETEXT systém (Pretreatment Extent of Disease). Počet postižených jaterních segmentů a přítomnost extrajaterní nemoci determinuje klinické stadium (1, 7, 8). Na posouzení rozsahu postižení HCC v dospělém věku existuje několik klasifikačních systémů. TNM klasifikace hodnotí samotný nádor. Existují klasifikace hodnotící funkční stav jaterního parenchymu. Tento systém není úplně ideální, protože neřeší funkční parametry jater a celkový stav (performance status) pacienta. Proto se pro klinické hodnocení míry rizika a rozhodování o léčbě používá rozdělení HCC na lokalizované resekabilní onemocnění, lokalizované neresekabilní onemocnění a pokročilé onemocnění. Funkčnost zbylého parenchymu jater je hodnocen klasifikací dle Child-Pugha. Kombinací hodnocení jak nádoru, tak funkčnosti parenchymu, je klasifikace dle Okudy (1). Protože u dospívajících vzniká HCC většinou ve zdravých játrech, nejvhodnější klasifikací pro tento věk se jeví použití buď TNM klasifikace, nebo PRETEXT systému. Léčba I když primární nádory jater u dětí a dospívajících hepatoblastom a hepatocelulární karcinom mají rozdílnou biologickou a patologickou charakteristiku, pacienti s primárním postižením jater byli historicky léčeni velmi Kompletná onkologická starostlivosť Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Spoľahlivé generiká od originálnej spoločnosti Tabulka 4. Child-Pugh klasifikace funkčnosti jaterního parenchymu. Child-Pugh klasifikace A B C Bilirubin mg/dl (umol/l) < 2,0 (35) 2,0 3,0 (35 50) > 3,0 (50) Albumin g/dl (g/l) > 3,5 (35) 3,5 2,8 (35 28) < 2,8 (28) Protrombin. čas INR < 1,7 1,71 2,20 > 2,20 Ascites ne reverzibilní ireverzibilní Encefalopatie ne mírná zřetelná Počet bodů hodnocení 1 2 3 Hodnocení: třída A: 5 6 bodů třída B: 7 9 bodů třída C: 10 15 bodů Fresenius Kabi s.r.o., org.zl. Vajnorská 98/F, 821 04 Bratislava Tel:+421 2 4463 3727, Fax: +421 2 4463 3728 www.fresenius-kabi.com

200 Tabulka 5. Vyhodnocení léčebných modalit HCC (tzv. evidence based benefit) dle NCI (National Cancer Institute, Bethesda, USA). Léčebná metoda Efekt léčby Hladina významnosti Chirurgická léčba chirurgická resekce transplantace kadaverózní štěp živý donor Lokoregionální léčba perkutánní léčba perkutánní etanol radiofrekvenční ablace chemoembolizace arteriální chemoterapie Systémová léčba systémová chemoterapie tamoxifen interferon léčebná odpověď žádný zásadný efekt žádný zásadný efekt žádný zásadný efekt 3iiA 3iiA 3iiA 3iiDii Graf 3. Celkové přežívání u primární transplantace jater ve srovnání s oddálenou transplantací (34). Overall survival 1.8.6.4.2 0 Log Rank: p=0,05 0 1 2 3 4 61% 50% Primary LT (n=195) Primary resection = salvage LT (n=98) 50% 28% 5 6 7 8 9 10 Years Graf 4. Přežívání bez aktivní nemoci (disease free survival) pro primární transplantaci ve srovnání s oddálenou transplantací (34). Discase - free survival 1.8.6.4.2 0 Log Rank: p<0,0001 0 1 2 3 4 58% 18% Primary LT (n=195) Primary resection = salvage LT (n=98) 5 6 7 8 9 10 48% 12% podobně. Dětské onkologické skupiny v USA POG (Pediatric Oncology Group), CCG (Childrens Oncology Group) a SIOPEL studie v Evropě používaly identický léčebný protokol pro oba typy nádorů jater (1, 2, 8, 10). Chirurgická léčba Radikální chirurgické odstranění a resekce tumoru zůstává klíčovým bodem a jedině radikální resekce nádoru dává reálnou šanci na vyléčení. Bohužel jenom kolem 30 % hepatocelulárních karcinomů je resekabilních. Podmínkou úspěšné radikální resekce nádoru jsou mikroskopicky negativní okraje resekce a adekvátní zbytek funkčního jaterního parenchymu. Po radikální resekci hepatocelulárního karcinomu je pětileté přežití kolem 40 50 %. Přesnější klasifikace pacientů, upřesnění indikace a rozsahu zákroku, nové operační techniky a zkvalitnění perioperační péče podstatně zredukovaly rizika perioperační morbidity a mortality při resekci jater. Bohužel, u vysokého procenta pacientů (60 70 %) dochází k recidivě onemocnění (1, 2, 3, 4, 10, 11). Chemoterapie HCC většinou nereaguje adekvátně na podání chemoterapie a v případě neradikální operace je jeho prognóza velice špatná. Podání systémové chemoterapie bohužel zásadně neprodloužilo celkové přežívání pacientů s HCC. Historicky byly zkoušeny různé preparáty v monoterapii (doxorubicin, cisplatina, gemcitabin, epirubicin), ale nedosáhly větší odpovědi (response rate u všech léků byl pod 20 %). Výraznější zlepšení výsledků nepřinesla ani kombinovaná chemoterapie. Ablativní způsoby lokální léčby U primárně chirurgicky neřešitelných HCC je možno použít tzv. lokoregionální léčbu. K dispozici je několik efektivních metod - transarteriální chemoembolizace (TACE), intraarteriální chemoterapie, radiofrekvenční termoablace, perkutánní aplikaci etanolu, laserová ablace či kryochirurgie. Tyto metody demonstrují určitý benefit u vybraných skupin dospělých pacientů. U dětských a dospívajících pacientů jsou ovšem informace o použití těchto technik velmi limitované, většinou v podobě monoinstitucionálních zkušeností, což je dáno raritou pacientů mladších 20 let s HCC. Proto je těžké objektivně vyhodnotit jejich terapeutickou účinnost v této populaci (1, 26, 27, 28, 29). Transplantace jater HCC se může prezentovat ve formě multinodulárního postižení jater, kde je radikální resekce nemožná. U pacientů, kteří splňují tzv Milánská

kritéria, tj. jsou v dobrém klinickém stavu bez přítomnosti extrajaterní nemoci, uzel v játrech je menší pěti cm nebo 3 uzly jsou menší než 3cm, bez vaskulární invaze, je indikována totální hepatektomie a následně transplantace jater. Nutno říct, že tato kritéria se vztahují na dospělý věk, ale zatím neexistují věkově specifické kritéria pro transplantaci jater u mladších věkových skupin se zdravým funkčním zbytkovým jaterním parenchymem. U dětí a adolescentů, kteří na rozdíl od dospělých pacientů netrpí většinou žádnou komorbiditou, jsou v současnosti v dětské onkologii trendy na obou stranách Atlantiku přistupovat k transplantaci jater u primárně neresekovatelných případů HCC co nejdřív po stanovení diagnózy. Snahou je předejít diseminaci onemocnění v průběhu aplikace většinou inefektivní chemoterapie. Transplantace jater u neresekovatelných nádorů jater při vhodné indikaci a načasování nabízí přibližně stejné léčebné výsledky jako iniciálně resekovaný tumor. Výsledky transplantace jsou výrazně lepší, pokud je transplantace použita jako součást primární léčby, než když je použita až v případě relapsu nebo rekurence onemocnění (1, 30, 31, 32, 33). Nové trendy a perspektivy Špatná prognóza HCC vede nejenom k hledání a rozvoji nových léků, nových kombinací cytostatik, ale rozvojem poznatků o biologii nádorů je v klinických studiích patrný přechod od cytotoxické léčby k různým způsobům a formám léčby biologické (35 39). Fakt, že dosud nebyla nalezena efektivní léčba pro chirurgicky neléčitelné onemocnění, vede k vývoji nových možností a způsobů léčby. HCC je fenotypicky a geneticky velmi heterogenní nádor. Přesto nové studie biologie HCC předpokládají existenci signálních cest a molekulárních alterací nevyhnutných ke hepatokarcinogeneze. Identifikace těchto mechanizmů otevírá nové potenciální možnosti biologické cílené léčby. Efekt biologické léčby byl zkoumán v preklinických studiích, ovšem klinické studie s použitím biologické léčby jsou dizajnované pro dospělou populaci pacientů. V dětské onkologii se obě největší onkologické skupiny ve světě zaměřily na kombinaci chemoterapie a antingiogenní léčby u inoperabilních HCC. V Evropě SIOP s přidáním Thalidomidu, americká COG přidáním monoklonální anti VEGF protilátky (bevacizumabu). Výsledky těchto studií zatím nebyly publikovány. V dospělé onkologii je lékem v 1. linii inoperabilního nebo metastatického HCC multikinázový inhibitor sorafenib (Nexavar). Je nejenom inhibitorem signální dráhy Ras/Rafd/MAPK na úrovni kinázy Raf, ale inhibicí VEGFR a PDGFR má rovněž antiangiogenní účinek. Jeho efekt na celkové přežívání a prodloužení doby do progrese byl prokázán v randomizované multicentrické klinické studii fáze III (SHARP) (38, 39). V dětské onkologii probíhají v současnosti jednání o transatlantické kooperaci SIOP a COG se snahou o vytvoření společné mezinárodní americko-evropské studie pro děti a dospívající s HCC, součástí které by byl i sorafenib (COG annual meeting, Denver, říjen 2008). Závěr HCC je fenotypicky a geneticky velmi heterogenní nádor, obvykle málo senzitivní ke konvenční chemoterapii. Fakt, že standardní léčba není dostatečně efektivní, vede k vývoji nových metod léčby. Studie biologie HCC předpokládají existenci signálních cest a molekulárních alterací nevyhnutných ke vzniku karcinomu. Identifikace těchto mechanizmů otevírá nové potenciální možnosti biologické cílené léčby, ovšem studie probíhající v současnosti jsou dizajnované pro dospělou populaci pacientů. Vzhledem k raritnímu výskytu hepatocelulárního karcinomu u starších dětí a dospívajících je velmi málo známých informací o jejich epidemiologii, biologii, patogeneze a efektivní léčbě. Rozdíly v epidemiologii, biologických charakteristikách a klinickém chování vedou k hypotéze, která definuje dvě rozdílné cesty patogenezy u HCC mladé generace a dospělé populace. Potvrzení věkově specifických charakteristik u hepatocelulárního karcinomu dává prostor k úvahám a teoriím o nových způsobech léčby tohoto agresivního typu nádoru. Na potvrzení této hypotézy je nutno mnohem více informací a poznatků, ke kterým může vést pouze spolupráce na mezinárodní úrovni. Literatura 1. Malogolowkin MH, Zimmermann A et al. iver tumors.chapter 19 inbleyer WA, Barr RD: Cancer in adolescents and young adults. Springer Verlag Berlin 2007; 311 330. 2. Mališ J, Jeřábková V et al. Hepatocelulární karcinom u dětí. Klinická onkologie 2001; 14(1): 4 7. 3. Hernandez-Castillo E, Mondragon-Sanchez R, Garduno-lopez AL et al. Hepatocellular carcinoma in the youth. A comparative analysis with hepatocellular carcinoma in adulthood. Hepatogastroenterology 2005; 52(63): 903 907. 4. Klein WM, Molmenti EP, Colombani PM, Grover DS et al. Primary liver carcinoma arising in people younger than 30 years. Am J Clin Pathol 2005; 124(4): 512 518. 5. Altekruse SF, McGlynn KA et al. Hepatocellular carcinoma incidence,mortality and survival trends in the United States from 1975 to 2005. JCO 2009; 27(9): 1485 1491. 6. Litten JB, Tomlinson GE. Liver tumors in children, Oncologist 2008;13: 812-820 7. Malogolowkin MH, Spector L, Fong Y. Liver and intrahepatic biliary duct cancers Chapter 11 in a monography: A. Blayer: Cancer epidemiology in older adolescents and young adults 15 to 19 years of age. NCI, NIH Publications, Bethesda 2006: 135 142. 8. Czauderna P. Adult type vs childhood hepatocellular carcinoma are they the same or different lesions? Biology, na- kompletná onkologická starostlivosť Gemcirena 38 mg/ml Kompletná onkologická starostlivosť Spoľahlivé generiká od originálnej spoločnosti Fresenius Kabi s.r.o., org.zl. Vajnorská 98/F, 821 04 Bratislava Tel:+421 2 4463 3727, Fax: +421 2 4463 3728 www.fresenius-kabi.com

202 tural history, prognosis and treatment. Med Pediatr Oncol 2002; 39(5): 519 523. 9. Komura E, Matsumura, Kato T et al. Thrombopoietin in patients with Hepatoblastoma. Stem cell 1998; 16: 329 333. 10. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH et al. Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Childrenś cancer Group Intergroup Study. J Clin Oncol 2002; 20(12): 2789 2797. 11. Czauderna P, Mackinlay G,Perilongo G et al. Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 2002; 20(12): 2798 2804. 12. Pawlik TM, Delman KA, Vouthey JN et al. Tumor size predicts vascular invasion and histologic grade: implications for selection of surgical treatment for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2005; 11(9): 1086 1092. 13. Hu RH, Lee PH, Chang YC et al. Prognostic factors for hepatocellular carcinoma < or = 3 cm in diameter.hepatogastroenterology 2003; 50(54): 2043 2048. 14. Siegel MJ. Pediatric liver imaging, Semin Liver 2001;21: 51 269. 15. Taouli B et al. Magnetic resonance imaging of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127(5Suppl1): 144 152. 16. Lopez-Terrada D. Integrating the diagnosis of childhood malignancies. Adv Exp Med Biol 2006; 587: 121 137. 17. Das J, Dhingra S et al. Imaging of paediatric liver tumours with pathological correlation. Clin Radiol 2009; 64(10): 1015 1025. 18. Heiken JP. Distinguishing benign from malignant liver tumours. Cancer Imaging 2007; 7: 7 14. 19. Peng SY, Chen WJ et al. High alpha-fetoprotein level correlates with high stage early recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma: significance of hepatitis virus infection, age, p53 and beta-catenin mutations.int J Cancer 2004; 112(1): 44 50. 20. Kakar S, Chen X et al. Chromosomal changes in fibrolamellar hepatocellular carcinoma detected by array comparative genomic hybridization. Moder Pathol 2009; 22: 134 141. 21. Sullivan M. 4th Berne workshop: The hepatocellular carcinoma family of tumors in young individuals from empiricism to evidence. Abstract, Bern 2005. 22. Prokurat A, Kluge P et al. Transitional liver cell tumors (TLCT) in older children and adolescents: a novel group of aggressive hepatic tumors expressing beta-catenin. Med Pediatr oncol 2000; 39: 510 518. 23. Kojiro M, Roskams T et al. Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin Liver Dis 2005; 25: 133 142. 24. Pang A, Ng IO, Fan ST, Kwong YL. Clinicopathologic significance of genetic alterations in hepatocellular carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 2003; 146(1): 8 15. 25. Jain S, Singhal S et al. Molecular genetics of hepatocellular neoplasia. Am J Trans Res 2010; 2(1): 105 118. 26. Malogolowkin MH, Stanley P, Steele DA et al. Feasibility and toxicity of chemoembolization for children with liver tumors. J Clin Oncol 2000; 18(6): 1279 1284. 27. Czauderna P, Zbrzezniak G, Narozanski W et al. Preliminary experience with arterial chemoembolization for hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma in children. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(7): 825 828. 28. Aguayo A, Patt YZ. Nonsurgical treatment of hepatocelular carcinoma Semin Oncol 2001; 28(5): 503 513. 29. Lam CM, Ng KK, Poon RT et al. Impact of radiofrequency ablation on the management of patients with hepatocellular carcinoma in a specialized centre Br J Surg 2004; 91(3): 334 338. 30. Avila LF, Luis AL, Hernandez F et al. Liver transplantation for malignant tumors in children. Eur J Pediatr Surg 2006; 16(6): 411 414. 31. Chen LE, Stepherd RW, Nadler ML et al. Liver transplantation and chemotherapy in children with unresectable primary hepatic malignancies: development of a management algorithm. J Pediatr Gastroenterol nutr 2006; 43(4): 487 493. 32. Alsina AE. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Cancer Control 2010; 17(1): 83 86. 33. Kaufman M, Shemesh M et al. The adolescent transplant recipient. Pediatr Clin North Am 2010; 57(2): 575 592. 34. Adam, Ann Surgical 2003. 35. Sun XY, WU ZD, Liao XF. Tumor angiogenesis and its clinical significance in pediatric malignant liver tumor. Worl J Gastroenterol 2005; 11(5): 741 743. 36. Avila MA, Berasain C, Sangro B et al. New therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene 2006; 25: 3866 3884. 37. Thomas MB, Abbruzzese JL. Opportunities for targeted therapies in hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23(31): 8093 8108. 38. Pang RW, Poon RT. From molecular biology to targeted therapies for hepatocellular carcinoma:the future is now. Oncology 2007; 72Suppl 1: 30 44. 39. Giglia JL, Antonia SJ et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma:past, present and future. Cancer Control 2010; 17(1): 120 129. 40. Finegold MJ, Lopez-Terrada DH et al. Protocol for the examination of specimen from pediatric patients with hepatoblastoma. Arch Pathol Lab Med 2007; 131(4): 520 529. MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno, Černopolní 9, 613 00 Brno, Česká republika vbajciova@fnbrno.cz Záštitu nad kolokviem převzalo Ministerstvo zdravotnictví ČR 1. LF UK pořádá ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Lékaři a sestry společně proti zhoubným nádorům 27. 28. leden 2011 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, Česká republika Registrovat se můžete na www.pragueonco.cz lokální terapie metastatického karcinomu prsu karcinom jícnu a žaludku, GIST zhoubné nádory dětského věku hematoonkologické malignity renální karcinom karcinom plic onkogynekologie Organizátor Generální partner