Přednáška 6 Mísení a segregace sypkých hmot

Přednáška 6 Mísení a segregace sypkých hmot Snímek 2: Mísení Mísení lze definovat jako operaci, při které se na dvě nebo více oddělených složek působí tak, aby se dostaly do stavu, kdy každá částice jedné složky je co možná nejblíže nějaké částici všech ostatních složek. Hlavním cílem, který se přitom sleduje je zpravidla dosáhnout uniformity směsi a následně i uniformity výrobků z této směsi. Dalším cílem může být maximalizovat styčnou plochu složek, čímž se podpoří fyzikálnía a chemické procesy na rozhraní složek směsi Snímek 3: Mísení je reverzibilní proces Mísení je vratný proces. Mísení, tedy pochod, kdy se částice různých složek dostávají do vzájemného kontaktu je vždy do určité míry doprovázeno segregací, tedy procesem, při němž se naopak částice různých složek směsi od sebe oddělují. Intenzita obou pochodů se může lišit v závislosti na vlastnostech konkrétní směsi, ale také na podmínkách v nichž se směs nachází. Snímek 4: Spontánnost mísení Mísení může obecně vykazovat různou míru spontánnosti. Pozitivní mísení je samovolné, probíhá bez vnějších sil, jako např. difuzní promíchání plynů v nádobě. O negativním mísení mluvíme tehdy, když samovolně probíhá segregace a bez vnějšího působení dojde k oddělení složek (např. usazování suspenzí). Neutrální mísení se vyznačuje tím, že bez vnějšího působení nedochází k míchání ani segregaci a k jakémukoliv posunu v homogenitě směsi je zapotřebí vnějších vlivů. Je typické např. pro směsi prášků. Snímek 5: Uspořádání směsí Vložíme-li dvě práškové složky do nádoby bez toho, aby došlo k jejich jakémukoliv promíchání dostaneme stav, kterému můžeme říkat dokonale oddělená směs. Pokud bychom do nádoby pečlivě vkládali částice dvou složek tak, aby složky byly navzájem v co možná nejtěsnějším kontaktu, získali bychom dokonalou směs (pefektní směs, dokonale uspořádanou směs). Takovou směs však nelze v konečném čase nikdy získat běžnými homogenizačními postupy. Ty povedou ke směsi, v níž budou složky více či méně náhodně rozmístěny a bude se jednat o nedokonalou reálnou směs. Snímek 6: Reálné směsi Reálné směsi mohou být náhodné, v nichž mezi částicemi není možné vypozorovat nějakou pravidelnost uspořádání nebo částečně uspořádané, v nichž lze pozorovat jistou míru pravidelného opakování určitých strukturních jednotek. Náhodné směsi jsou typické pro volně tekoucí látky. Uspořádané směsi jsou typické pro kohezní látky nebo směsi, kde existuje specifická interakce mezi různými složkami. Snímek 7: Měřítko homogenity Za homogenní směs můžeme považovat směs takovou, u níž vzorky odebrané z různých jejích částí mají shodné vlastnosti. Takto definovaná homogenita však závisí na velikosti odebíraných vzorků. Bude-li se velikost vzorku snižovat, bude zjištěná homogenita směsi klesat (pokud by se snížila velikost vzorku na úroveň jediné částice, byla by směs zcela oddělená), při dostatečné velikosti vzorku

budou naopak všechny směsi homogenní. Velikost vzorku můžeme označit jako tzv. měřítko zkoumání homogenity. Jako měřítko homogenity označujeme nejmenší velikost vzorku pro kterou je rozptyl vzorků pod zvolenou kritickou hodnotou. Snímek 8: Praxe homogenity ve farmacii Ve farmacii mají používané směsi a pohled na ně určitá specifika. Charakter většiny směsí je náhodný (zvláště u prášků), což je vedlejším jevem snahy o dosažení dobře tekoucích směsí. Pravděpodobnost získání uspořádané směsi je malá, uspořádané směsi se objevují spíše při mísení velmi rozdílných složek (prach + granulát, apod.) Farmaceutické směsi jsou multikomponentní, ale důležitá je především homogenita API, a proto se uplatňuje na směs pseudobinární pohled ve smyslu API + excipienty. Měřítko homogenity musí odpovídat velikosti konečné lékové formy. Snímek 9: Statistické okénko Pro správné uchopení pojmu homogenity je nezbytné vycházet z určitých statistických pojmů. Pojem náhodná veličina se vztahuje k proměnné, jejíž hodnota je jednoznačně určena výsledkem náhodného pokusu (výsledek hodu kostkou, obsah API ve vzorku náhodné směsi), takže tuto hodnotu nelze s absolutní jistotou předpovědět a lze ji předpovídat pouze na úrovni určité pravděpodobnosti. Aby bylo možné efektivně náhodnou veličinu charakterizovat, používá se několik statistichých charakteristik. Střední hodnota náhodné veličiny je definována jako součet hodnot všech možných výsledků náhodného pokusu násobených pravděpodobností jejich výskytu. Střední hodnota výsledku hodu kostkou je tedy vyjádřitelná uvedeným vzorcem. Snímek 10: Statistické okénko Střední hodnota náhodné veličiny, jejíž obor hodnot je spojitý, a proto existuje nekonečně mnoho výsledků náhodného pokusu (jako je třeba střední hodnota obsahu API v odebraném vzorku, kde je počet možných výsledků náhodného odběru je nekonečný) je střední hodnota definována jako průměr tohoto nekonečného počtu hodnot a její hodnotu proto nelze nikdy určit. Lze ji však přibližně odhadnout na základě určitého výběru (skutečné série výsledků náhodného pokusu, např. analýzy několika odebraných vzorků). Tento odhad nazýváme výběrová střední hodnota a počítá se jako aritmetický průměr. Střední hodnota nemusí být nutně nejpravděpodobnější (to je tzv modus) ani pro ni nemusí platit, že polovina pokusů bude menší a polovina bude větší než střední hodnota (to je medián). Výběrová střední hodnota obsahu API v tabletě může např. odpovědět na otázku, zda se při výrobě někde neztrácí API, ale nepostihuje vzájemné odlišnosti jednotlivých tablet. Snímek 11: Statistické okénko Měřítkem variability náhodné veličiny je např. směrodatná odchylka. Směrodatná odchylka je definována jako střední kvadratická odchylka náhodné veličiny od střední hodnoty a její hodnotu lze využít k základní orientaci v chování náhodné veličiny pomocí následujících pravidel: pravděpodobnost, že se hodnota náhodné veličiny bude od střední hodnoty lišit nejvýše o jednu směrodatnou odchylku, je výrazně vyšší než 0,5 (tedy více než polovina náhodných pokusů padne maximálně do vzdálenosti směrodatné odchylky od průměru)

pravděpodobnost, že se hodnota bude lišit nejvýše o dvě směrodatné odchylky, je velmi vysoká. Konkrétní hodnoty pravděpodobností spojených se směrodatnou odchylkou závisí na rozdělení náhodné veličiny pro normální rozdělení jsou naznačeny v obrázku. Snímek 12: Statistické okénko Výběrová směrodatná odchylka je odhad variability výsledků náhodných pokusů na základě omezeného počtu pozorování (např. variabilita obsahu API v odebraných vzorcích). Pro orientaci v tom, zda je směrodatná odchylka vysoká nebo nízká je třeba ji porovnat s průměrem. Zavádí se proto relativní (výběrová) směrodatná odchylka RSD %, která je porovnatelná pro veličiny s různou střední hodnotou (např. pro obsahy API 2 mg a 4 mg v tabletě) Snímek 13: Hodnocení homogenity Nejjednodušším kritériem hodnocení homogenity je relativní výběrová směrodatná odchylka z odebraných vzorků. Její hlavní nevýhodou je to, že ač je vyjadřována v procentech, její rozsah není 0 100 % (vyjadřuje % z průměru). Kvůli tomu se pro některé účely zavádí Index mísení (nebo tzv. segregační index) podle řady různých vzorců tak, aby se jeho hodnota pohybovala v rozmezí 0 100 % od minimální dosažitelné nehomogenity po zcela oddělenou směs. Snímek 14: Variabilita odebraných vzorků Minimální možná hodnota směrodatné odchylky složení odebraných vzorků (i u zcela dokonalé směsi) závisí na jejich velikosti. Při předpokladu (pseudo) binární směsi podobných složek závisí na počtu částic v odebraném vzorku podle uvedeného vztahu. Tento vztah definuje minimální počet částic na jednotku lékové formy který je třeba použít, aby vůbec mohlo být dosaženo požadované uniformity výrobku. Snímek 15: Vzorkování Ke vzorkování práškových směsí pro testování homogenity se většinou používají různé formy odběrových sond. Nedestruktivní stanovení homogenity je v principu možné např. pomocí FTIR, ale cena těchto metod dosud brání širšímu nasazení. Snímek 16-17: Mísení sypkých látek Rozeznáváme dva hlavní mechanismy mísení sypkých hmot. Konvekce představuje makroskopické mísení, založené na přesunech části lože sypké hmoty na jiné místo. Dochází tedy k relativnímu pohybu skupin částic vůči jiným skupinám, přičemž částice v dané skupině vůči sobě vůbec nemusí být v pohybu. Tento mechanismus je efektivní u zcela oddělených směsí, kde umožňuje rychlé mísení, ale s rostoucí homogenitou směsi svou efektivitu rychle ztrácí. Disperzní (difuzní) mísení je mikroskopické mísení, které spočívá ve vzájemném pohybu jednotlivých částice nezávisle na směru případného hlavního toku sypké hmoty. Tento mechanismus zůstává efektivní i u poměrně homogenních směsí, ale je pomalý. Doplňkovým mechanismem mísení je mísení střihové/smykové, které spočívá v roztírání shluků částic v kohezních směsích a zpravidla se na něm podílí míchadlo nebo stěna mísiče.

Snímek 18: Konvektivní a disperzní mísení Projevy obou hlavních mechanismů mísení je možné pozorovat na obrázku. Snímek 19: Mísení sypkých látek Nejčastějším typem zařízení pro mísení prášků ve farmaceutickém průmyslu jsou rotační mísiče. Jedná se o rotující nádoby s vestavbami, v nichž je poměrně silný podíl disperzního a střihového mechanismu mísení. Nádoby se otáčejí s frekvencí 5 30 min -1. Volí se různé tvary nádob, které nesmí být symetrické podle osy otáčení, aby se zamezilo stavu, kdy by se prášek v mísiči pohyboval pouze v radiálním směru. Poté by byla směs homogenní v radiálním profilu, ale v axiálním směru by byl výrazný gradient složení. Snímek 20: Mísení sypkých látek Konvekční mísiče jsou konstruovány jako statické nádoby s dopravníkem. Převládá v nich konvekční a smykové mísení a jsou vhodné pro aglomerující směsi. Vzhledem k existenci vnitřních pohyblivých částí je u nich obtížnější čištění, což prodražuje jejich nasazení ve farmaceutických aplikacích. Intenzita smykového namáhání je větší než u rotačních mísičů a může tak také docházet k poškození složek směsí sestávajících z aglomerátů. Snímek 21: Mísení sypkých látek Fluidní mísiče umožňují velmi rychlé pro míchání směsi a navíc je možné jejich kombinované využití i pro jiné procesy ve fluidní vrstvě (sušení, granulace). Jsou vhodné pro tekoucí a mírně kohezní prášky, které ale nesmí mít tendenci segregovat, jinak je rovnovážný stupeň promísení poměrně malý. Snímek 22: Volba mísiče pro sypké látky Ideální mísič je takový, který zajišťuje trojrozměrný pohyb částic (nikoliv shluků), takže v něm neexistují mrtvé zóny ani typické trajektorie po kterých se směs pohybuje a může tak vytvářet stabilní koncentrační profily. Reálný mísič tento požadavek splňuje vždy jenom přibližně, navíc je třeba hledat kompromis kvality mísení, kompatibility s procesem a náklady. Postup výběru optimálního mísiče spočívá většinou nejprve v eliminaci zjevně nevhodných typů, poté se vybere dostupný optimální mísič z hlediska kvality mísení, výkonu, ceny a dále se optimalizují jeho procesní parametry. Snímek 23: Vybrané faktory s vlivem na výběr Při výběru optimálního mísiče je třeba zohlednit následující faktory. Jsou jimi jednak základní procesní požadavky, mezi něž patří to, zda mísič způsobuje změna velikosti částic během mísení, zda je možné zajistit jeho čistotu a validaci čistoty, zda pracuje ve vsádkovém či kontinuálním režimu. Dalším faktorem je poměr mezi mícháním a segregací, který určuje maximální homogenitu, které je možné v mísiči dosáhnout a rychlost jejího dosažení. To bývá zpravidla lepší u konvekčního mechanismu a horší u disperzního mechanismu. Tento faktor závisí na konkrétní mísené směsi, zejména na jejích tokových vlastnostech. Snímek 24: Procesní parametry bubnových mísičů Hlavními parametry homogenizačního procesu v rotačním (bubnovém) mísiči je frekvence otáčení, stupeň zaplnění a velikost mísiče. Frekvence otáčení a do jisté míry i stupeň zaplnění ovlivňují způsob,

jakým se částice v mísiči pohybují, což má zásadní vliv na intenzitu mísení. Stupeň zaplnění ovlivňuje také možnost vzniku mrtvých zón, v nichž nedochází k mísení. Velikost mísiče ovlivňuje různé aspekty jeho chování různým způsobem a při přenosu údajů mezi různě velkými mísiči je třeba vycházet z teorie podobnosti. Vliv frekvence otáčení je výhodné posuzovat nezávisle na velikosti mísiče a dalších faktorech tak, že se vztáhne ke kritické rychlosti (frekvenci) otáčení, což je rychlost, při které dochází k odstředivému pohybu částic. Snímek 25: Pohyb prášků v mísíči Prášek se může v mísiči pohybovat několika způsoby. Druh pohybu prášků v mísiči závisí na frekvenci otáčení stupni zaplnění a do jisté míry i na tokových vlastnostech míseného materiálu. Klouzavý pohyb se vyskytuje v případě velmi nízkého zaplnění mísiče a prášek v podstatě sklouzává po jeho stěně, aniž by docházelo k výraznému konvekčnímu pohybu. Sesuvný pohyb nastává při velmi pomalém otáčení mísiče, kdy je materiál periodicky vynášen rotující stěnou mísiče nad stabilní sypný úhel a poté dochází k jeho sesuvu. Typicky se lože sesouvá bez překlopení (rolování), takže dochází k poměrně slabému konvekčnímu mísení. Rolovací pohyb se vyznačuje rozdělením mísené směsi na dvě vrstvy s opačným směrem pohybu, takže dochází k intenzivnímu konvekčnímu promíchávání. U kaskádového pohybu navíc dochází k zakřivení povrchu lože sypké hmoty. Při vyšších rychlostech dochází k oddělování částí práškového lože, které se dostávají do vznosu (spádový pohyb), takže zde vyvstává velké nebezpečí fluidační segregace. Při extrémních rychlostech nastává odtředivý pohyb, při němž mísení neprobíhá. Snímek 26: Pohyb prášků v mísíči Rolovací a spádový pohyb představuje optimální podmínky provozu mísiče. Konkrétní režim pohybu závisí na stupni zaplnění a vlastnostech směsi. Mísení zde probíhá pouze v aktivní oblasti, která teče směrem dolů. Velikost aktivní oblasti se příliš nezvyšuje s rostoucím stupněm zaplnění, zatímco celkový objem vsádky roste. Proto se s rostoucím stupněm zaplnění snižuje celková rychlost mísení. Snímek 27: Stupeň zaplnění Při stupni zaplnění větším než 50 % může dojít ke vzniku nepromíchávaného jádra. Částice z něj se nikdy nedostanou konvekčním mechanismem do aktivní zóny a proto se jádro prakticky nepromíchává s okolním materiálem (promíchává se pouze disperzí na jeho okrajích) Snímek 28: Kinetika a rovnováha mísení U homogenizačního procesu je zajímavá odpověď na dvě otázky. Kinetickou otázkou je jak dlouho potrvá než docílíme požadované homogenity. Rovnováha odpovídá na otázku jak dobře lze směs zamíchat. Snímek 29: Procesy při mísení prášků Při mísení prášků vždy probíhají oba pochody mísení i segregace. Mísení probíhá tím rychleji, čím je nehomogenita směsi vyšší, segregace probíhá tím rychleji, čím je homogenita směsi vyšší. Je zřejmé, že proces limituje do rovnováhy v níž se rychlost segregace a rychlost mísení vyrovnají a homognita směsi se dále nemění.

Snímek 30: Kinetika mísení Matematicky lze nehomogenitu vyjádřit relativní směrodatnou odchylkou (RSD) a homogenitu rozdílem RSD zcela oddělené směsi a RSD aktuální směsi. Závislost (ne)homogenity na čase pak vyjadřují uvedené rovnice, v nichž figurují rychlostní konstanty mísení a segregace. Nejvyšší (rovnovážný) stupeň homogenity je dán poměrem rychlosti mísení a segregace. Dobře formulované směsi budou mít rovnovážný stupeň homogenity charakterizovaný co nejnižší hodnotou RSD. Snímek 31: Příčiny segregace Segregace může být zapříčiněna jakýmikoliv rozdíly v částicích různých složek. Typicky se jedná o rozdíly ve velikosti částic, rozdíly v morfologii, rozdíly v hustotě, poměr složek ovlivňující uspořádanost směsi, kohezní interakce, vlhkost, statický náboj. Snímek 32-33: Mechanismy segregace Existuje mnoho přístupů k rozdělení segregačních mechanismů. V principu je možno identifikovat segregaci dráhovou, která je založena na tom, že různé částice mají různou střední volnou dráhu a proto skončí svůj pohyb v jiné části směsi. Perkolační segregace spočívá v tom, že malé částice mohou volně propadávat mezerami mezi částicemi většími, kterým je tato možnost odepřena. To vede ke vzniku plovoucí vrstvy velkých částic. Fluidační segregace je v podstatě analogická k segregaci dráhové s tím, že střední volná dráha všech částic je stejná, ale liší se dobou, za níž tuto dráhu urazí. Při usazování fluidní vrstvy se větší nebo hmotnější částice usadí rychleji a jemnější částice skončí typicky ve vyšších vrstvách nově vzniklého lože. Snímek 34: Segregace u stěny zařízení Segregace může nastat i na rozhraní u stěny zařízení. Adhezní síly závisejí na typu částice a některé částice mají vyšší afinitu ke stěně, takže v podstatě vytvoří povlak složený z částic jednoho typu. Snímek 35-39: Příklady segregace Příklady segregace v různých typech procesů