Perorální antidiabetika skupiny derivátû sulfonylurey

Perorální antidiabetika skupiny derivátû sulfonylurey Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D. Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN Hradec Králové Souhrn Šmahelová A.. Remedia 2008; 18: S56 S60. Perorální antidiabetika sulfonylureové řady ve správné indikaci již více než půl století významně přispívají k optimální léčbě diabetu a tím i k prevenci jeho komplikací. Patří do skupiny inzulinových sekretagog mezi tzv. iniciátory inzulinové sekrece. Významně snižují glykémii nalačno i po jídle, tlumí nadprodukci glukózy v játrech a mají i další klinicky významné efekty. Jejich využití limituje hypoglykémie, jejíž výskyt, projevy a následky souvisejí s volbou vhodné látky této skupiny. V nových doporučeních léčby diabetu 2. typu mají stále své místo, i když léčbu jimi dnes většinou obligatorně nezačínáme. Tato léčiva jsou vhodná do kombinace s metforminem, thiazolidindiony i s inzulinem. Klíčová slova: deriváty sulfonylurey inzulinová sekretagoga glykémie. Summary Šmahelová A. Oral antidiabetic drugs of the sulfonylurea class. Remedia 2008; 18: S56 S60. When properly indicated, oral antidiabetic drugs of the sulfonylurea class are an important contribution to optimal management of diabetes, and thus also to the prevention of its complications, for more than half a century. They are classified into insulin secretagogues called insulin secretion enhancers. Sulfonylureas significantly reduce both fasting and postprandial blood glucose, prevent hepatic glucose overproduction and have other clinically significant effects. A major limitation to their use is hypoglycemia, the incidence, manifestations and consequences of which depend on the choice of a suitable agent of this class. In the new guidelines for the management of type 2 diabetes, they still have a place, but are not used as initial therapy. They are prescribed in combination with metformin, thiazolidinediones or even insulin. Key words: sulfonylurea derivatives insulin secretagogues blood glucose. Úvod Sulfonylureová perorální antidiabetika (SU-PAD) patfií do skupiny inzulinov ch sekretagog. Jsou pouïívána v léãbû diabetu 2. typu jiï více neï padesát let a u diabetikû se zachovalou vlastní sekrecí inzulinu znamenala novou alternativu k tehdy jedinému úãinnému antidiabetickému léku inzulinu. Dnes jsou SU-PAD vnímána jiï jako osvûdãená rutinnû pouïívaná léãiva, kontinuálnû ale probíhá v zkum jejich efektû a v voj nov ch látek. SU-PAD obsahují skupinu sulfonylurey a jsou odvozena od sulfonamidû. Jejich hypoglykemick úãinek byl náhodnû objeven v roce 1942, kdyï byl v léãbû tyfu pouïit glyprothiazol. Dal í úpravy molekuly zv - ily jejich hypoglykemickou aktivitu a sníïily toxicitu. V roce 1956 tak byly do klinické praxe uvedeni první zástupci tzv. první generace SU-PAD, karbutamid a tolbutamid. O nûkolik let pozdûji byla nov mi zásahy do molekuly syntetizována SU-PAD druhé generace. U nás byly pouïívány chlorpropamid a tolbutamid, SU-PAD první generace, a glibenklamid jako zástupce druhé generace. Po staïení chlorpropamidu z trhu pro závaïné neïádoucí úãinky na konci sedmdesát ch let minulého století se mohli diabetologové rozhodovat pouze mezi pomûrnû málo úãinn m tolbutamidem a dodnes nejpotentnûj ím glibenklamidem. AÏ v polovinû osmdesát ch let minulého století se u nás objevil nejprve gliklazid, kter byl jako úzkoprofilov lék doporuãen pouze diabetikûm s retinopatií, a krátce potom rovnûï pro omezenou skupinu diabetikû glikvidon a glipizid. Teprve zaãátek devadesát ch let umoïnil volné individuální pouïití SU-PAD. Koncem devadesát ch let minulého století obohatil jejich kálu nov derivát glimepirid. Dnes je k dispozici fiada pfiípravkû vãetnû fixních kombinací SU-PAD s metforminem. Gliklazid je dostupn i v tabletách s fiízen m uvolàováním, tedy s rovnomûrn m úãinkem (gliklazid MR). Od SU-PAD byla odvozena krátkodobá inzulinová sekretagoga glinidy a jsou vyvíjena i dal í inzulinová sekretagoga, napfiíklad antagonisté α 2 -adrenergních receptorû. Farmakologické vlastnosti SU-PAD v znamnû sniïují glykémii nalaãno i po jídle (v prûmûru o 3 4 mmol/l). To je dûsledek zlep ení první fáze inzulinové sekrece a potlaãení vystupàované tvorby glukózy v jaterní tkáni. Kompenzace glykémií sniïuje metabolické toxické úãinky hyperglykémie, tedy inhibici sekrece a úãinku inzulinu. Pfii glykémii vy í neï 20 mmol/l uï ale vût ina SU-PAD neúãinkuje. SU-PAD zvy ují sekreci inzulinu z β-bunûk pankreatu bazálnû i prandiálnû a pfiedpokládá se, Ïe mají také extrapankreatické úãinky. Bûhem rozvoje diabetu se na sníïení sekrece inzulinu podílí sníïení odpovûdi β-buàky na glukózu, neglukózové podnûty, sníïení regulace syntézy proinzulinu a omezení rûstu β-bunûk. Chronická hyperglykémie (glukotoxicita) podporuje down regulaci inzulinov ch receptorû a glukózov ch pfiena eãû. Pfii dlouhodobém podávání SU-PAD mûïe dojít k sníïení poãtu sulfonylureov ch receptorû na β-buàkách, k sníïení jejich úãinku a k nárûstu inzulinové rezistence. SU-PAD rovnûï sniïují nadprodukci glukózy v játrech a zãásti upravují postreceptorov defekt úãinku inzulinu ve svalové a tukové tkáni. V echna SU-PAD mají podobn mechanismus úãinku. Li í se vazbou na sulfonylureové receptory a vykazují odli nou farmakokinetiku. Chlorpropamid a tolbutamid (první generace) jsou dnes jiï obsoletní. SU-PAD druhé generace se li í od zástupcû první generace ve velikosti úãinné terapeutické dávky (miligramy u druhé generace, gramy u první). Tento rozdíl nemá vliv na sílu jejich úãinku, v skyt lékov ch interakcí a vedlej ích úãinkû je v ak u druhé generace v znamnû niï í. Podle v sledkû nûkter ch studií sniïuje druhá generace glykémii více neï první, ale rozdíl ve sníïení hladiny glykovaného hemoglobinu byl zaznamenán jen ojedinûle. Antiagregaãní úãinek SU-PAD nebyl dosud plnû objasnûn [1]. Nûkteré star í práce [2] popisují v experimentu inhibiãní efekt na adhezi a agregaci destiãek bûhem léãby gliklazidem, glimepiridem a glibenklamidem. Zdá se, Ïe zatímco glimeprid a glibenklamid inhibují metabolismus kyseliny arachidonové, gliklazid má spí e pfiím inhibiãní efekt na agregaci destiãek [2]. S56

V znamnûj í antiagregaãní efekt in vitro byl dále popsán u glikvidonu, potvrzen u glibenklamidu, gliklazidu, nejsilnûj í byl u glimepiridu [1]. Ve star í práci byl popsán antiagregaãní a také scavengerov efekt u 30 diabetikû s retinopatií [3]. Antiaterogenní efekt byl novûji popsán u králíkû, pravdûpodobnû v dûsledku inhibice oxidace LDL ãástic [4]. Jak prokázalo také ultrazvukové mûfiení stûny karotické arterie u diabetikû 2. typu po tfiech letech sledování, zpomalila se pfii léãbû gliklazidem progrese aterosklerózy. Tento antiaterogenní efekt gliklazidu je vysvûtlován jeho scavengerov m efektem, pfiízniv m ovlivnûním endoteliální funkce a sní- Ïením aktivity destiãek [5]. Pfiedpokládá se, Ïe antioxidaãní vlastnosti gliklazidu pfiispívají ke sníïení rizika infarktu myokardu a sníïení mortality u pacientû léãen ch gliklazidem [6, 7]. Mechanismus účinku SU-PAD mají schopnost ovlivnit draslíkové kanály v bunûãné membránû [8]. Draslíkové kanály, jejichï ãinnost je závislá na mnoïství adenozintrifosfátu (ATP) v buàce, se nacházejí i v β-buàkách pankreatu. V bazálním stavu jsou otevfieny a zaji Èují polarizaci membrány β-buàky. Vápníkové kanály, jejichï ãinnost je závislá na napûtí membrány, jsou naopak uzavfieny. Metabolismus glukózy a Ïivin zvy- uje tvorbu ATP, na úrovni Krebsova cyklu jsou to aminokyseliny a na úrovni acetylkoenzymu A mastné kyseliny. Zv en pomûr ATP a adenozindifosfátu (ADP) zpûsobí uzavfiení draslíkov ch kanálû, tím stoupne mnoïství draslíku v membránû a zpûsobí její depolarizaci. Vápníkov kanál, závisl na napûtí membrány, se otevfie a dovolí vstup vápníkov ch iontû do buàky. V cytosolu tedy stoupne koncentrace vápníku, coï zpûsobí vyprázdnûní inzulinu z endoplazmatického retikula, tedy z vnitfiních bunûãn ch rezerv. K nûmu dochází exocytózou ze sekreãních granulí v β-buàkách. Pohyb sekreãních granulí k membránû je zprostfiedkován mikrotubuly a mikrofilamenty, které jsou aktivovány pfiímo nebo zv ením koncentrace vápníkov ch iontû v buàce. Tímto zpûsobem je aktivována i adenylátcykláza a fosfolipáza C. SU-PAD a produkty metabolismu Ïivin ovlivàují stejné draslíkové kanály, jejichï ãinnost je závislá na ATP, ale odli n m mechanismem. SU-PAD se váïí na specifické receptory v membránû β-buàky, které jsou spojeny s draslíkov mi kanály, a svou vazbou zpûsobí jejich uzavfiení. Zdá se, Ïe dûvodem necitlivosti β-bunûk ke glukóze je také porucha jejího metabolismu. Estery kyseliny jantarové stimulují biosyntézu proinzulinu i inzulinu, zatímco estery jin ch intermediárních metabolitû Krebsova cyklu na syntézu inzulinu nepûsobí. Tyto nálezy mohou pomoci zjistit defektní místa v metabolismu glukózy a umoïnit v voj sekretagog, úãinkujících cílenû na konkrétní poruchu. Draslíkové kanály jsou pfiítomny i v jin ch tkáních. Byly prokázány ve vysoké hustotû v srdeãních, hladk ch a pfiíãnû pruhovan ch svalov ch buàkách a v nûkter ch mozkov ch neuronech. Jsou sloïeny ze dvou odli n ch souãástí, z podjednotky, která tvofií pór (Kir 6.2), a z receptoru pro sulfonylureu (SUR), které se spojují do jednoho heteromerního komplexu v pomûru 4 : 4. Draslíkové kanály v rûzn ch tkáních obsahují rûzné typy podjednotky SUR. SUR1 je pfiítomen v β-buàkách, SUR2A v buàkách myokardu a SUR2B v hladké svalovinû. V poslední dobû se fiada experimentálních prací zab vá vazbou SU-PAD na extrapankreatické draslíkové kanály. Afinita SU-PAD v experimentech na zvífiecích β-buàkách a na buàkách srdeãního a hladkého svalu byla nízká k podjednotce Kir 6.2, ale vysoká k podjednotce SUR a její intenzita se li ila u jednotliv ch zástupcû. Gliklazid a tolbutamid inhibují selektivnû kanály se SUR1 (tedy v β-buàce), glibenklamid a glimepirid blokují v echny tfii typy SUR stejnou intenzitou. Inhibice proudû SUR gliklazidem a tolbutamidem je reverzibilní. Inhibice proudû Kir 6.2/SUR2A i Kir 6.2/SUR2B glibenklamidem a glimepiridem je rovnûï reverzibilní, u Kir 6.2/SUR1 je po dobu 15 minut ireverzibilní. Farmakokinetika SU-PAD jsou slabé kyseliny s mal m distribuãním objemem (10 15 l). V plazmû se z 90 % váïí na albumin, jsou metabolizovány v játrech a vyluãovány ledvinami nebo stolicí. Odli nosti ve farmakokinetice jsou dûleïité pfii v bûru léãiva u konkrétních pacientû. Absorpce Rozdíly v absorpci a biologické dostupnosti jsou dány nejen v bûrem konkrétní látky, ale závisejí také na dobû poïití jídla a jeho kvalitû (glykemick index) a na dal- ích okolnostech. Rychlost absorpce glibenklamidu kolísá a je individuální. Jeho úãinnost mûïe b t vy í, jestliïe je podán pfied jídlem. Glibenklamid v dávce 2,5 mg podan pûl hodiny pfied snídaní byl úãinnûj í neï 7,5 mg glibenklamidu poïit ch se snídaní. Absorpce glipizidu je rychlá. Je-li podán pfied snídaní, je vstfiebávání je tû rychlej í, úãinek je vy í a stimuluje ãasovû uvolnûní inzulinu k jídlu. Absorpce gliklazidu je pomalej í u star ích osob. U glikvidonu je biologická dostupnost 60%, není známo, zda je jeho úãinnost vy í, pokud se uïívá pfied jídlem nebo s jídlem. U glimepiridu nebyl pozorován rozdíl v úãinku pfii podání 30 minut pfied jídlem nebo bezprostfiednû pfied jídlem. Plazmatické hladiny vût iny krátce úãinkujících SU-PAD klesnou pfied snídaní na nízké hodnoty. Z tohoto dûvodu je pova- Ïováno za optimální podání léãiva ráno 30 minut pfied snídaní a dal í dávky pak s jídlem. Absorpci SU-PAD ve stfievû negativnû ovlivàuje hyperglykémie a zpomalená motilita. Optimální je synchronizování maximální sekrece inzulinu vyvolané SU-PAD s maximálním vzestupem glykémie po jídle. Eliminace V echna SU-PAD jsou úplnû metabolizována v játrech. Metabolity glibenklamidu a glimepiridu jsou zãásti slabû aktivní. Vût ina SU-PAD se vyluãuje ledvinami, a proto je u pacientû s renální insuficiencí zv ené riziko hypoglykémie. Pouze glikvidon se vyluãuje takfika úplnû (z 95 %) Ïluãí do stolice. Glimepirid je vyluãován ledvinami jen zãásti (60 %), zbytek je vyluãován stolicí. Dávkování Tradiãní podávání SU-PAD dvakrát dennû vychází z jejich poloãasu v plazmû [8]. Vzhledem k mechanismu úãinku (vazba na sulfonylureové receptory) mohou biologické úãinky léãiva trvat déle, neï by odpovídalo jeho poloãasu, a neexistuje pfiím vztah mezi sérovou koncentrací léãiva a glykémií nalaãno. V pfiípadû glipizidu (plazmatick poloãas 1 4 hodiny) mûïe úãinek dávky 7,5 mg na sniïování glykémie pfietrvávat 12 14 hodin. Dnes je preferováno podávání v jedné denní dávce, u léãiv s krat ím poloãasem se dávka rozdûlí. V praxi musíme pfiihlíïet také k fiadû dal ích faktorû, a proto je nûkdy nutn i vût í poãet denních dávek (napfiíklad u slabû úãinného glikvidonu). V dlouhodobé léãbû je dûleïité nepfiekraãovat stfiední dávkování. SU-PAD sníïí glykémii v prûmûru o 3 4 mmol/l, dal í zvy- ování dávky jiï vût inou nemá efekt, a navíc se zvy uje riziko v skytu neïádoucích úãinkû. Studie ukázaly, Ïe vysoké dáv- Tab. 1 PACIENTI INDIKOVANÍ K LÉâBù PERORÁLNÍMI ANTIDIABETIKY SKUPINY DERIVÁTÒ SULFONYLUREY diabetik 2. typu s dostateãnou reziduální sekrecí inzulinu zaãátek hyperglykémie po 30. roce Ïivota hyperglykémie trvá ménû neï 5 let s normální hmotností nebo obézní dodrïování dietního reïimu S57

Tab. 2 KONTRAINDIKACE POUÎITÍ PERORÁLNÍCH ANTIDIABETIK SKUPINY DERIVÁTÒ SULFONYLUREY diabetes 1. typu tûhotenství velk chirurgick v kon tûïká infekce, stres, trauma anamnéza tûïk ch neïádoucích reakcí na deriváty sulfonylurey predispozice k tûïké hypoglykémii (závaïné onemocnûní ledvin nebo jater) ky mohou zhor it kompenzaci glykémií a zv it frekvenci protrahovan ch hypoglykémií [9]. Doporuãené dávky SU-PAD v ak zûstávají nezmûnûny; mûly by b t titrovány podle glykémií a hladiny glykovaného hemoglobinu. Klinické zku enosti SU-PAD jsou v souãasnosti vnímána jako úãinná levná léãiva sniïující hyperglykémii, s urãit m rizikem hypoglykémie a vzestupu hmotnosti a ne zcela jasn m vlivem na kardiovaskulární systém. Úspûch léãby SU-PAD je dán do znaãné míry tím, jak dobfie jsme si vûdomi jejich moïností a indikací (tab. 1) a zda peãlivû zvaïujeme rizika této léãby (tab. 2). Doba, po kterou mûïeme tato léãiva s úspûchem pouïít, je dána také tím, jak úspû nû bráníme jejich léãebnému selhání. Účinnost v monoterapii Ve studii UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [10, 11] byl vyhodnocován efekt monoterapie SU-PAD u 1350 novû diagnostikovan ch diabetikû 2. typu (prûmûrn vûk 53 let, prûmûrná glykémie nalaãno 9,1 mmol/l, BMI 26,8 kg/m 2 ). Pacienti v sulfonylureové skupinû byli léãeni chlorpropamidem nebo glibenklamidem. Po esti letech selhala monoterapie (glykémie nalaãno > 15 mmol/l nebo rozvoj manifestních symptomû hyperglykémie) u 44 % pacientû, u 48 % léãen ch glibenklamidem a u 40 % pacientû léãen ch chlorpropamidem (p < 0,01). V prvních tfiech letech selhala monoterapie u 43 % pacientû s BMI < 30 kg/m 2 (ktefií byli tehdy klasifikováni jako neobézní, dnes je hranice posunuta k 27 kg/m 2 ), u 53 % po esti letech (p < 0,001). Diabetici, ktefií mûli zpoãátku sníïenou funkci β-bunûk, byli z hlediska moïného selhání monoterapie rizikovûj í (p < 0,0001). Rychlej í selhání monoterapie bylo konstatováno u pacientû s vy í glykémií, mlad ích, se sníïenou rezervou β-bunûk a ve skupinû s glibenklamidem. To jsou dnes jiï vysvûtlené situace, kdy skupina neobézních diabetikû má zpravidla niï í sekreci inzulinu, a je tedy nutné zahájit inzulinovou léãbu (i v kombinaci s antidiabetiky) vãas. Prospektivní ãtyfiletá multicentrická randomizovaná klinická studie ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) sledovala u pacientû s novû diagnostikovan m diabetem 2. typu úãinnost glibenklamidu, rosiglitazonu a metforminu v monoterapii [12]. Kumulativní selhání monoterapie bylo zaznamenáno u 34 % pacientû léãen ch glibenklamidem (vs. 15 % u pacientû léãen ch rosiglitazonem a u 21% u pacientû léãen ch metforminem). Ve srovnání s rosiglitazonem se zv ilo riziko selhání monoterapie pfii léãbû glibenklamidem o 64 %, progrese zvy ování glykovaného hemoglobinu a riziko hypoglykémií byly pfii léãbû glibenklamidem nejvût í. Efekt na zlep ení funkce β-bunûk je nejvy í pfii léãbû glibenklamidem, je v ak u v ech tfií antidiabetik pouze pfiechodn, po pûti letech se funkce β-bunûk vrací k pûvodnímu stavu. JiÏ dlouho je známo, Ïe zvy ování stfiedních dávek SU-PAD glykémii dále nesníïí. Praktickou aplikací v sledkû studie je vãasná kombinace jednotliv ch skupin perorálních antidiabetik, nikoli dlouhodobá léãba maximálními dávkami, a pfiidání dal ího perorálního antidiabetika aï po del- í dobû patné kompenzace (tedy vy í hladiny glykovaného hemoglobinu). S praktick mi zku enostmi pfiíli nekoresponduje tvrzení [13], Ïe pfiidání SU-PAD k metforminu stav úãinnû nezlep í, proto- Ïe efekt do esti mûsícû selïe. Podle jiné práce se ale kompenzace u pacientû léãen ch inzulinem v kombinaci se SU-PAD zhor í po ukonãení léãby SU-PAD [14]. Účinnost v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky V souãasné dobû je jednoznaãnû preferována vãasná kombinace dostupn ch antidiabetik. Metformin a SU-PAD mají aditivní úãinek na sniïování glykémie. Metformin zlep uje hlavnû laãné glykémie a sni- Ïuje inzulinovou rezistenci, SU-PAD stimulují sekreci inzulinu a sniïují hlavnû postprandiální glykémii. Metformin tlumí zvy ování hmotnosti, které provází léãbu SU-PAD, ale v skyt hypoglykémie se pfii kombinaãní léãbû ve srovnání s monoterapií metforminem mûïe zv it. U diabetikû 2. typu, ktefií nebyli uspokojivû kompenzováni pfii podávání metforminu, vedla léãba kombinací glimepirid/metformin k lep í kontrole glykémií a glykovaného hemoglobinu ve srovnání s monoterapií tûmito léãivy. Kombinaãní léãba byla rovnûï spojena s v znamnûj ím poklesem koncentrace celkového cholesterolu [15]. V poslední dobû je publikována fiada prací upozoràujících na v hody vãasného podávání kombinace SU-PAD a thiazolidindionû, která vyuïívá odli n ch mechanismû úãinku (SU-PAD stimulaãní úãinek na β-buàku, thiazolidindiony inzulin-senzitizující úãinek). Rosenstock potvrzuje ve dvou randomizovan ch zaslepen ch studiích kontrolovan ch placebem signifikantní sníïení glykémie nalaãno a sníïení hladiny glykovaného hemoglobinu (o 0,63 1,17 %) léãbou kombinací glimepirid/rosiglitazon i pfiízniv efekt na inzulinovou senzitivitu, funkci β-bunûk a markery kardiovaskulárního rizika [16]. Podobnû dobré klinické zku enosti jsou i s kombinací glimepirid/pioglitazon, a to jak ve zlep ení kompenzace glykémií, tak i neglykemick ch efektû, sná enlivosti a vlivu na cévy [17]. Fixní kombinace Polypragmazii lze v nûkter ch pfiípadech pfiedejít pouïitím fixní kombinace. V âr jsou k dispozici fixní kombinace glibenklamidu (2,5 mg nebo 5 mg) s metforminem (400 nebo 500 mg) [18]. Fixní kombinace glipizid/metformin není na na em trhu dostupná. Kombinovan preparát lze dále kombinovat s rosiglitazonem nebo pioglitazonem. Pfii podávání fixní kombinace glibenklamid/metformin je vrchol koncentrace glibenklamidu v krvi ãasnûj í (za 1 3 hod.) oproti léãbû glibenklamidem v monoterapii (za 4 8 hod.) a závisí na poïitém jídle. To je zpûsobeno vysok m podílem mal ch ãástic glibenklamidu v kombinované tabletû. Pacienti by mûli léãbu zahajovat nejniï ími dávkami (1,25 mg glibenklamidu/250 mg metforminu), pfiípadnû 2,5 mg glibenklamidu/400 mg nebo 500 mg metforminu. JestliÏe koncentrace glykovaného hemoglobinu dosahuje více neï 7 % (dle studie DCCT), popfiípadû více neï 5 % (dle IFCC International Federation of Clinical Chemistry), je obvykle doporuãeno stejnou dávku podat dvakrát dennû. Pfii hodnotách glykovaného hemoglobinu vy ích neï 6 % by se mûlo zaãít s podáváním jedné silnûj í tablety ráno, dále titrovat dávku na dvakrát dennû jednu tabletu (ráno a veãer) a postupovat podobnû aï do maximální denní dávky 10 mg glibenklamidu/2000 mg metforminu, rozdûlené do dvou denních dávek. Nedoporuãuje se zahajovat léãbu silnûj ím dávkováním (5 mg/500 mg) kvûli riziku hypoglykémie. JestliÏe pacient jiï uïívá maximální dávku metforminu nebo glibenklamidu, pak je vhodné zahájit kombinovanou terapii dávkou niï í. Napfiíklad pacient s nedostateãnou kompenzací 2000 mg metforminu by mohl zahájit léãbu kombinací 2,5 mg/500 mg dvakrát dennû. Maximální doporuãená dávka je 10 mg/2000 mg, pfii kombinaãní léãbû je povolena dávka 20 mg/2000 mg. S58

Přímé srovnání jednotlivých SU-PAD Randomizovan m dvojitû zaslepen m zpûsobem byla v podmínkách bûïné praxe srovnávána léãba gliklazidem s fiízen m uvolàováním (30 120 mg dennû) a glimepiridem (1 6 mg dennû). Studie trvala 27 t dnû a zahrnula 845 diabetikû 2. typu. SU-PAD byla podávána buì jako monoterapie, nebo v kombinaci se stávající léãbou (metforminem nebo inhibitorem α-glikosidázy). Obû SU-PAD byla stejnû úãinná, gliklazid s fiízen m uvolàováním se v této studii ukázal jako bezpeãnûj í. Pfii léãbû gliklazidem byl zaznamenán niï í v skyt hypoglykémií < 3 mmol/l oproti terapii glimepiridem (3,7 % vs. 8,9 %, p = 0,003) [19]. Ovlivnění hmotnosti Zvy ování hmotnosti je nejen v léãbû diabetu neïádoucí efekt. Nepochybnû souvisí s jasnou vazbou zv eného rizika klinick ch abnormalit, sdruïovan ch dnes pod pojem metabolick syndrom, a s klinickou manifestací dûsledkû metabolického syndromu, aterosklerózy a dal ích onemocnûní (napfiíklad nádory, deprese). SU-PAD jsou povaïována za léãiva s rizikem zvy ování hmotnosti. Obezita, pfiedev ím viscerálního typu, je jedním z diagnostick ch kritérií metabolického syndromu. I v nov ch doporuãeních pro léãbu diabetu 2. typu [20] jsou v souvislosti s v bûrem antidiabetika do kombinace s metforminem popsána SU-PAD jako levná potentní léãiva, sniïující koncentraci glykovaného hemoglobinu v prûmûru o 1,5 %, ale s nev hodou zvy ování hmotnosti a rizika hypoglykémie. Ve studii UKPDS byl nejvy í vzestup hmotnosti popsán pfii podávání inzulinu (4 kg), dále pfii podávání chlorpropamidu (2,6 kg) a glibenklamidu (1,7 kg). U moderních SU-PAD (glimepirid, glipizid, gliklazid) je v ak riziko i v skyt hypoglykémie a tedy pfiírûstku hmotnosti mal. Sná enlivost a bezpeãnost metforminu, pioglitazonu a gliklazidu byla analyzována bûhem jednoho roku u 3700 diabetikû 2. typu [21]. Pouze 6 % pacientû bylo vyfiazeno pro v skyt vedlej ích úãinkû, v pfiípadû léãby metforminem pro gastrointestinální symptomy, v pfiípadû podávání pioglitazonu pro otoky, u gliklazidu pro hypoglykémii. Kardiovaskulární riziko bylo u v ech léãiv srovnatelné. Skupina pacientû s metforminem zredukovala hmotnost, pfii léãbû pioglitazonem a gliklazidem do lo k jejímu zv ení. Multicentrická retrospektivní studie srovnávala zmûny hmotnosti pfii dvanáctimûsíãní léãbû glimepiridem a glibenklamidem u 520 diabetikû 2. typu v rutinní klinické praxi [22]. PrÛmûrn pokles hmotnosti (-2,04 3,99 kg vs. -0,58 3,65 kg, p < 0,001) a BMI (-0,71 1,38 kg/m 2 vs. -0,20 1,28 kg/m 2, p < 0,001) byl statisticky v znamnû vût í u glimepiridu neï u glibenklamidu. Glimepirid i glibenklamid sní- Ïily glykémii nalaãno (-2,43 0,24 mmol/l vs. -3,03 0,24 mmol/l; p < 0,001) a koncentraci glykovaného hemoglobinu (-1,23 0,09 % vs. -1,26 0,09 %; p < 0,001). V obou skupinách do lo také k poklesu koncentrace celkového cholesterolu a LDL cholesterolu. Hladina triglyceridû byla niï- í pfii léãbû glibenklamidem a hladina HDL cholesterolu se zv ila jen pfii podávání glimepiridu. Pfii stejném efektu na kompenzaci glykémie byla tedy léãba glimepiridem spojena se sníïením hmotnosti. Riziko hypoglykémie Hypoglykémie je nejzávaïnûj ím neïádoucím úãinkem a mûïe se objevit kdykoli v prûbûhu léãby. Není sice ãastá, je v ak prolongovanûj í a v dûsledcích nebezpeãnûj í neï hypoglykémie po podávání inzulinu. Nejvy í riziko hypoglykémie provází léãbu glibenklamidem, jehoï absorpce i vyluãování jsou pomalé a jehoï nûkteré metabolity jsou slabû aktivní. Souvislost úãinku léãiva a hypoglykémie je v men í mífie dokladována u glipizidu, je tû ménû u gliklazidu a nejménû u tolbutamidu. Hypoglykémie se vyskytuje ãastûji na zaãátku léãby, zejména podáváme-li vysoké dávky. I to je dûvod k doporuãovan m nízk m poãáteãním dávkám. Pravdûpodobnost hypoglykémie stoupá s vy ím vûkem, dále ji zvy uje men í pfiíjem potravy, porucha funkce ledvin a jater a a kardiovaskulární onemocnûní. Star í polymorbidní pacienti uïívají také ãasto dal í léãiva, která mohou hypoglykemizující úãinek zvy ovat (napfi. nesteroidní antirevmatika, fibráty, allopurinol, β-blokátory). Nejvût í pozornost, pokud jde o moïn v skyt hypoglykémie, vyïaduje tedy léãba glibenklamidem, zejména u pacientû s po kozením renálních funkcí nebo u star ích diabetikû. K vy etfiení hypoglykemick ch úãinkû byl u 52 diabetikû prûmûrného vûku 65,1 let sledován v prospektivní, randomizované, dvojitû zaslepené studii efekt glibenklamidu a glipizidu v maximální jedné denní dávce po 23 hodinách laãnûní [23]. Tito star í diabetici sná eli laãnûní velmi dobfie. Vy í vûk by tak nemûl b t automaticky povaïován za kontraindikaci léãby SU-PAD. Zdá se, Ïe stimulace sekrece adrenalinu je u tûchto pacientû ochrann m mechanismem proti hypoglykémii. RovnûÏ klinická praxe potvrzuje, Ïe riziko hypoglykémie spojené s novûj ími deriváty (glimepirid, gliklazid) je nízké. Kardiovaskulární riziko Úãinky SU-PAD na kardiovaskulární systém nejsou stále zcela vyjasnûny. SU-PAD blokují draslíkové kanály, úãinky v myokardu se u jednotliv ch zástupcû li í. Glimepirid a gliklazid mají napfiíklad k draslíkov m kanálûm v myokardu slab í vazbu neï glibenklamid. Z experimentû vypl vá, Ïe by SU-PAD mohly zhor ovat ischemické/reperfuzní po kození myokardu. Na druhou stranu ale existují experimentální práce, které prokazují sníïení v skytu ischemické fibrilace komor. Klinick v znam tento úãinek v ak pravdûpodobnû nemá, jak dokládají v sledky velk ch klinick ch studií. MoÏn vliv na zv ení incidence náhlé smrti u diabetikû 2. typu léãen ch tolbutamidem byl jedním ze závûrû UGDP (The University Group Diabetes Program). Tato multicentrická studie byla provedena v USA koncem edesát ch let minulého století. Mûla testovat hypotézu, Ïe perorální antidiabetika nebo inzulin by mohly sníïením hyperglykémie sníïit vaskulární morbiditu a mortalitu u asymptomatick ch diabetikû Tab. 3 LÉKOVÉ INTERAKCE S PERORÁLNÍMI ANTIDIABETIKY SKUPINY DERIVÁTÒ SULFONYLUREY (SU-PAD) zvýšení rizika hypoglykémie léãiva vytûsàující SU-PAD z vazebn ch míst (kyselina acetylsalicylová, fibráty, trimethoprim) kompetitivní inhibitory metabolismu SU-PAD (alkohol, H 2 -blokátory, antikoagulancia) inhibitory vyluãování SU-PAD moãí (probenecid, allopurinol) souãasné pouïití látek s hypoglykemizujícími úãinky (alkohol, kyselina acetylsalicylová) zhoršení kompenzace glykémií léãiva zvy ující metabolismus SU-PAD (barbituráty, rifampicin) antagonisté SU-PAD (β-blokátory) inhibitory sekrece nebo úãinku inzulinu (thiazidová a kliãková diuretika, β-blokátory, kortikoidy, estrogeny, fenytoin) S59

nezávisl ch na inzulinu. Podávání tolbutamidu bylo ale spojeno s neoãekávan m zv ením kardiovaskulární mortality a inzulin ve srovnání s placebem neovlivnil pfiíznivû morbiditu a mortalitu. Studie mûla v ak urãité metodické nedostatky (byla napfiíklad kritizována v bûrová kritéria, zpûsob randomizace, sbíraná data, compliance zafiazen ch pacientû), a tak nejsou v echny její závûry povaïovány za validní. Navíc v posledních více neï dvaceti letech nebyly tyto v sledky klinicky potvrzeny. Ve studii UKPDS nebyl bûhem jedenácti let zaznamenán zv en v skyt makrovaskulárních komplikací ve skupinû léãené SU-PAD. Jiná anal za velké skupiny diabetikû s akutním infarktem myokardu ukázala niï í mortalitu tûch pacientû, ktefií uïívali pfied infarktem SU-PAD [24]. Retrospektivnû byl také analyzován prûbûh akutní mozkové mrtvice u 198 hospitalizovan ch diabetikû. U pacientû léãen ch pfied pfiíhodou glibenklamidem, glimepiridem nebo glibornuridem byl prûbûh pfiíznivûj í neï u pacientû bez léãby SU-PAD [25]. Dlouhodobá multicentrická prospektivní studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease) zkoumá dlouhodobou kardiovaskulární prognózu u nemocn ch diabetem 2. typu léãen ch gliklazidem a perindoprilem. Zahrnuje víc neï 11 000 rizikov ch pacientû z celého svûta a dosud probíhá. Prvotním cílem je zji tûní nefatálních cévních mozkov ch pfiíhod a srdeãních infarktû, v ech úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin a nov ch nebo zásadnû zhor- en ch retinopatií a nefropatií. NeÏádoucí úãinky S obecn mi neïádoucími úãinky léãby pouïívan mi SU-PAD se setkáváme jen zfiídka ( 3 % léãen ch diabetikû). Projeví se zpravidla do dvou mûsícû po zahájení terapie. Patfií mezi nû koïní projevy (purpura, fotosenzitivita, pruritus, erythema nodosum, exfoliativní dermatitida), gastrointestinální nesná enlivost (nauzea, zvracení), poruchy krvetvorby (agranulocytóza, trombocytopenie, dfieàová aplazie), granulomatózní hepatitida, cholestáza, retence vody nebo vazomotorické projevy (tachykardie, bolesti hlavy). Jak jiï bylo uvedeno, pacienti mají sklon pfiib vat na hmotnosti, protoïe SU-PAD podporují vyluãování inzulinu. Neplatí to v ak u novûj ích léãiv, pfii podávání glimepiridu bylo naopak pozorováno sníïení hmotnosti. To jistû souvisí se správnou strategií léãby, s compliance pacienta i s mechanismem úãinku moderních SU-PAD, u kter ch je velmi nízké riziko hypoglykémie. Interakce ada bûïnû pouïívan ch léãiv mûïe zv it úãinek SU-PAD, a tím i riziko hypoglykémie, nebo naopak zhor it kompenzaci glykémií (tab. 3). Alkohol a kyselina acetylsalicylová mohou zpûsobit tûïkou protrahovanou hypoglykémii, β-blokátory interferují jak s rozpoznáním, tak i s kontraregulací hypoglykémie. Antikoagluancia jsou kompetitivní inhibitory metabolismu SU-PAD a pfii spoleãném podávání by mûly b t redukovány dávky obou léãiv. Riziko klinicky v znamn ch interakcí je v ak pfii léãbû souãasn mi SU-PAD relativnû nízké. Léãebná strategie Rok 2008 je charakterizován nejen nástupem nov ch skupin antidiabetik, ale i urãit m posunem v algoritmu léãby diabetu 2. typu. Dnes jiï by Ïádn diabetik nemûl b t léãen pouze dietou a léãba antidiabetiky by mûla b t zahájena bezprostfiednû po stanovení diagnózy diabetu. SU-PAD jsou alternativou u pacientû, u nichï je kontraindikována terapie metforminem hned pfii stanovení diagnózy diabetu a jako antidiabetika ke kombinaãní léãbû. SU-PAD se kombinují s metforminem tehdy, jestliïe metforminem samotn m nelze docílit optimální kompenzace (tedy glykovan hemoglobin < 5 %). Slibná je také kombinace SU-PAD a rosiglitazonu, která kromû úãinného sníïení glykémie vykazuje také dal í v znamné efekty. V hodou SU-PAD jsou nepochybnû dlouhodobé dobré klinické zku enosti a nízké náklady na léãbu. Nev hodou je zv ení hmotnosti a riziko hypoglykémie, které jsou ale u novûj ích zástupcû nízké. Literatura [1] Siluk D, Kaliszan R, Haber P, et al. Antiaggregatory activity of hypoglycaemic sulphonylureas. Diabetologia 2002; 45: 1034 1037. [2] Qi R, Ozaki Y, Satoh K, et al. Sulphonylurea agents inhibit platelet aggregation and [Ca2+]i elevation induced by arachidonic acid. Biochem Pharmacol 1995; 49: 1735 1739. [3] Jennings PE, Scott NA, Saniabadi AR, Belch JJ. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type II diabetic patients: clinical assessment. Metabolism 1992; 41(5 Suppl. 1): 36 39. [4] Shakuto S, Oshima K, Tsuchiya E. Glimepiride exhibits prophylactic effect on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 182; 2005: 209 217. [5] Katakami N, Katakami Y, Hayaishi-Okano R, et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamid, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1906 1913. [6] Danchin, Charpentier G, Ledru F, et al. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction: result from a nationwide French registry. Diab Met Res Rev 2005; 21: 143 149. [7] Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Risk and short term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther 2006; 13: 134 137. [8] mahelová A. Sulfonylureová antidiabetika. In Peru- iãová J (ed.). Perorální antidiabetika, Praha, Galén 2003: 37 74. [9] Rambiritch V, Naidoo P, Butkow N. Dose-response relationships of sulfonylureas: will doubling the dose double the response? South Med J 2007; 100: 1072 1073. [10] Matthews DR, Cull CA, Stratton IM, et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabet Med 1998; 15: 297 303. [11] Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 831 853. [12] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427 2443. [13] Cook MN, Girman CJ, Stein PP, et al. Glycemic control continues to deteriorate after sulfonylureas are added to metformin among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 995 1000. [14] Nybäck-Nakell A, Adamson U, Lins PE, Landstedt- -Hallin L. Glycaemic responsiveness to long-term insulin plus sulphonylurea therapy as assessed by sulphonylurea withdrawal. Diabet Med 2007; 24: 1424 1429. [15] Charpentier G, Fleury F, Kabir M, et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabet Med 2001; 18: 828 834. [16] Rosenstock J, Chou H, Matthaei S, et al. Potential benefits of early addition of rosiglitazone in combination with glimepiride in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008 (Epub ahead of print). [17] Dorkhan M, Fried A. A review of pioglitazone HCL and glimepiride in the treatment of type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 721 731. [18] mahelová A. Metformin. In: Trendy v diabetologii 12; Praha, Galén 2008 (v tisku). [19] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUI- DE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: 535 542. [20] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabet Care 2008; 31: 173 175. [21] Belcher G, Lambert C, Edwards G, et al. Safety and tolerability of pioglitazone, metformin, and gliclazide in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70: 53 62. [22] Martin S, Kolb H, Beuth J, et al. Change in patients' body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in Type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study. Diabetologia 2003; 46: 1611 1617. [23] Burge MR, Schmitz-Fiorentino K, Fischette C, et al. A prospective trial of risk factors for sulfonylurea-induced hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus. JAMA 1998; 279: 137 143. Comment in: JAMA 1998; 279: 1441 1442; author reply in: JAMA 1998; 279: 1442 1443. [24] Dranchin N, et al. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction: results from a nationwide French registry. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 143 149. [25] Kunte H, Schmidt S, Eliasziw M, et al. Sulfonylureas improve outcome in patients with type 2 diabetes and acute ischemic stroke. Stroke 2007; 38: 2413 2414. [26] Lebovitz HE. Therapy for Diabetes mellitus and related disorders. Fourth ed. American Diabetes Association, Alexandria, Virginia 2004, s. 543. S60