Postavení metforminu v léãbû diabetu mellitu 2. typu

Transkript

1 Postavení metforminu v léãbû diabetu mellitu 2. typu MUDr. Milan Flekač, Ph.D. III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze Souhrn Flekač M.. Remedia 2010; 20: Metformin, který je jako perorální antidiabetikum rutinně používán v léčbě diabetu mellitu 2. typu, je nejúčinnějším a přitom nejbezpečnějším lékem ze skupiny biguanidů. Hlavním mechanismem je pravděpodobně inhibice výdeje glukózy z jater, která se odehrává primárně v mitochondriích hepatocytů. Metformin snižuje glykemii u diabetiků 2. typu v monoterapii bez rizika hypoglykemie. Metformin je lékem první volby u všech pacientů s DM2 bez ohledu na body mass index a léčba má být zahájena v okamžiku stanovení diagnózy DM2. Výjimkou jsou pacienti s kontraindikací, případně nesnášenlivostí metforminu. Metformin je naprosto nezbytným prvkem terapie DM2, při dodržení kontraindikací je bezpečný a je první volbou v léčbě DM2 a v prevenci kardiovaskulárních komplikací diabetu. Klíčová slova: metformin diabetes mellitus léčebné využití perorální antidiabetika kardiovaskulární účinky. Summary Flekac M. The role of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Remedia 2010; 20: Metformin, an oral antidiabetic drug (OAD) and the strongest and at the same time the safest of biguanides, is routinely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The main mechanism of action seems to be the inhibition of glucose release from the liver that takes place primarily in hepatocytic mitochondria. Metformin monotherapy lowers blood glucose in type 2 diabetic patients in the absence of the risk of hypoglycemia. Metformin is the first-line therapy of choice for all T2DM patients irrespective of BMI and should be instituted from the very moment of T2DM diagnosis. It is not suitable for use in patients with a contraindication or intolerance to metformin. It is an integral part of the treatment of T2DM. Metformin therapy is safe when contraindications are observed and is the first-line choice for the treatment of T2DM and prevention of cardiovascular complications of diabetes. Key words: metformin diabetes mellitus therapeutic option oral antidiabetic drugs cardiovascular effects. Úvod Metformin je nejsilnûj ím a pfiitom nejbezpeãnûj ím perorálním antidiabetikem (PAD) ze skupiny biguanidû. V léãbû diabetu mellitu 2. typu (DM2) se v Evropû rutinnû pouïívá jiï zhruba od poloviny osmdesát ch let, v USA pozdûji. Fenformin a buformin, léky ze skupiny biguanidû, které byly jeho pfiedchûdci, byly staïeny z trhu v sedmdesát ch letech (v âr pozdûji) pro záchyt stovek pfiípadû laktátové acidózy s témûfi 50% letalitou. Teprve klinické studie s metforminem z devadesát ch let minulého století plnû obnovily jeho v znamné postavení v léãbû DM2. Metformin (v pfiípravcích jako hydrochlorid) dimethylbiguanid (obr. 1) je v souãasné dobû jedin m pouïívan m pfiedstavitelem této skupiny PAD, kter je doporuãován v léãbû DM2 [1]. Obecnû jsou biguanidy deriváty guanidinu, látky z rostliny Galea officinalis, která se k léãbû diabetu pouïívala uï ve stfiedovûku. Mechanismus úãinku Mechanismus pûsobení metforminu není zcela vyjasnûn. Hlavním mechanismem je pravdûpodobnû inhibice v deje glukózy z jater, která se odehrává primárnû v mitochondriích hepatocytû a zahrnuje aktivaci signálního enzymu AMP-aktivované proteinkinázy [2]. Tento enzym má pozitivní vliv na glukózov a lipidov metabolismus. Suprimuje glukoneogenezi (resp. podporuje supresi navozenou inzulinem) a inhibuje glykogenol zu, pfiiãemï hlavním úãinkem je potlaãení glukoneogeneze. Zvy uje transport glukózy ve svalu, ãímï dále zvy uje její utilizaci (zvy uje aktivitu glukózov ch transportérû GLUT-4 a GLUT-1), coï je spojeno se zv ením aktivity glykogensyntázy a se zv en m ukládáním glykogenu. SniÏuje oxidaci voln ch mastn ch kyselin asi o 30 %, coï sniïuje lipotoxické po kození β-bunûk pankreatu (obecnû tedy sniïuje oxidaãní stres) a inzulinovou rezistenci [3]. SníÏené vstfiebávání glukózy pfii léãbû metforminem se vysvûtluje vy í koncentrací metforminu ve stûnû tenkého stfieva. Metformin nezvy uje hladinu laktátu v krvi, sniïuje v znamnû koncentraci inzulinu. Metformin je nûkdy fiazen k PAD zvy- ujícím inzulinovou senzitivitu, ale tento efekt nebyl v nûkter ch studiích prokázán. Mechanismus úãinku metforminu v dávkách vy ích neï 1 g je blízk nové skupinû antidiabetik s inkretinov m efektem [4]. Názory na mechanismus tohoto pûsobení v ak nejsou jednotné, t kají se ovlivnûní enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) ãi inkretinu glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Existují dûkazy o preventivním pûsobení metforminu na smrt endoteliálních bunûk vystaven ch vysok m koncentracím glukózy. Metformin chrání endoteliální buàky pfied po kozením oxidaãním stresem vyvolan m hyperglykemií tím, Ïe ovlivàuje mitochondriální PTP (permeability transitor pore) kanálky citlivé na oxidaãní stres, jejichï otevfiení znamená bunûãnou smrt [5]. Na lidsk ch endotelov ch buàkách bylo prokázáno, Ïe metformin má duální efekt. Jednak inhibuje otevfiení kanálkû, jednak sníïením hyperglykemie sniïuje oxidativní stres. Bylo potvrzeno signifikantní sníïení hyperglykemie vyvolané tvorbou voln ch kyslíkov ch radikálû v lidsk ch umbilikálních venózních endoteliálních buàkách po pfiidání metforminu do rûstového prostfiedí. Vliv metforminu na endoteliální funkce sledovala také dvojitû zaslepená a randomizovaná studie HOME (Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effect), která trvala 16 t dnû s následn m sledováním nemocn ch po dobu 4 let. Soubor tvofiili diabetici 2. typu pfievádûní pro neuspokojivou kompenzaci diabetu na léãbu inzu- Obr. 1 Strukturní vzorec metforminu. 108

2 linem, k nûmuï byl pfiidán buì metformin, nebo placebo. Farmakokinetika a farmakodynamika Metformin je primárnû absorbován v tenkém stfievû, biologická dostupnost po poïití nalaãno je asi 50 %, doba nástupu maximální koncentrace v krvi je rûzná podle lékové formy (asi 1 2 hod. u rychle se uvolàující formy a 6 7 hod. u retardované XR formy). Poloãas eliminace je pfii normální funkci ledvin asi 6 hodin. PrÛmûrná plazmatická koncentrace metforminu je 10-5 mol/l. Maximální koncentrace je asi o 20 % niï í pfii podávání stejn ch dávek metforminu XR, pfii stejn ch hodnotách plochy pod kfiivkou. Vazba na bílkoviny je minimální. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace je dosaïeno asi za hodin. Asi 90 % absorbované látky je vylouãeno glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Distribuce metforminu je ve vût inû tkání podobná jako v periferní krvi. Vy í koncentrace je v játrech a ledvinách, nejvy í ve stfievní stûnû. Jídlo zpomaluje absorpci metforminu, u XR formy zvy uje absorpci o 50 %. Lékové interakce Plazmatickou koncentraci metforminu zvy uje cimetidin (kompetice o stejné transportéry v tubulech ledvin), ménû zvy ují úãinek metforminu furosemid a nifedipin. Nejasná je otázka metabolizování metforminu, které je obecnû realizováno pûsobením tkáàov ch transportérû. Léãebné vyuïití Metformin sniïuje glykemii u diabetikû 2. typu v monoterapii bez rizika hypoglykemie. ada anal z, napfi. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) potvrdila tento fakt [6]. Ve studii byl porovnáván úãinek glibenklamidu, metforminu a rosiglitazonu. Ze souãasn ch PAD je metformin nejroz ífienûj ím lékem jak v monoterapii, tak i v kombinaãní léãbû s dal ími PAD (glitazony, gliptiny, meglitinidy, deriváty sulfonylurey DSU, akarbóza) a s inzulinem. Metformin sniïuje zejména glykemii nalaãno (FPG fasting plasma glucose), ménû glykemii po jídle (PPG postprandial glucose). Pfiíãinou je sníïení tvorby jaterní glukózy, pfiedev ím potlaãením glykogenol zy. Metaanal za prvních placebem kontrolovan ch studií s monoterapií metforminem ukázala sníïení glykemie o 2,6 mmol/l, hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) o 1,3 % (ve srovnání s deriváty sulfonylurey se neli í v úãinku na glykemii). Ve studiích s diabetiky s hor í kompenzací ãinil pokles HbA 1c 1,5 2 % (ve studii UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study klesl o 0,6 %) [7]. SníÏení glykemie závisí na dávce, jejíï v e se pohybuje v rozmezí mg, pfii dávce vy í neï 2000 mg je tento efekt jiï nev razn. U osob s diabetem mellitem 2. typu mûïe dojít pfii léãbû ke sníïení hmotnosti (v prûmûru o 1,2 kg oproti zv ení hmotnosti o 1,7 kg pfii terapii DSU), pfiinejmen- ím je efekt hmotnostnû neutrální [8]. Obecnû lze fiíci, Ïe léãba metforminem pozitivnû ovlivàuje kromû hyperglykemie i dal í rizikové vaskulární faktory (napfi. prokoagulaãní stav provázející DM2) [9]. Toto konstatování dokládají v sledky studií, napfi. UKPDS, kde metformin sníïil mortalitu na kardiovaskulární onemocnûní u skupiny pacientû s DM2. V podskupinû obézních diabetikû sledovan ch ve studii UKPDS, ktefií byli léãeni metforminem, bylo zaznamenáno sníïení rizika infarktu myokardu o 39 %, sníïení v ech makrovaskulárních Obr. 2 Algoritmus léčby hyperglykemie u nemocných s diabetem 2. typu. Hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) vycházejí ze studie DCCT; podle ADA/EASD [20] Nathan, et al.,

3 komplikací o 30 % a sníïení celkové mortality o 36 %. Ve studii PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and Its Outcomes) mûli z léãby metforminem prospûch diabetici, ktefií podstoupili koronární angioplastiku. Riziko infarktu myokardu a úmrtí se sníïilo. Úãinnost metforminu v prevenci DM2 dokládá studie DPP (Diabetes Prevention Program), kdy se bûhem tfií let sníïilo riziko progrese do DM2 o 31 % pfii podávání metforminu 2krát dennû v dávce 850 mg [10]. Proto ADA (American Diabetes Association) doporuãuje zahájit léãbu i u pacientû s prediabetem*. Metformin sniïuje koncentrace triglyceridû (spolu s poklesem jaterních VLDL) a LDL cholesterolu u osob, které mají hodnoty tûchto látek zv ené, zatímco koncentraci HDL cholesterolu mírnû zvy uje; v sledky pozorování jsou ov em nekonzistentní. PouÏití metforminu u diabetikû 1. typu není podle SPC (Summary of Product Characteristics) doporuãeno, i kdyï u nûkter ch v raznû inzulinorezistentních diabetikû 1. typu s vysok mi dávkami inzulinu mûïe b t pfiidání metforminu k intenzifikované léãbû inzulinem vhodné, jak dokládají v sledky nûkolika studií [11]. VyuÏití lze nalézt i v terapii syndromu polycystick ch ovarií, kdy mûïe obnovit menstruaci a fertilitu (vyvolání ovulace bylo ãastûj í neï pfii terapii klomifenem), ov em nesniïuje vût inou v skyt akné a hirsutismu (pfii sníïení koncentrace testosteronu a dehydroepiandrosteronu) [12]. Metformin podávan diabetikûm 2. typu sniïuje zv ené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), kter ukazuje na pfiítomnost chronického zánûtlivého stavu. Otázkou, která je tû není zcela vyfie ena, je, jak m mechanismem vede tato léãba ke sníïení CRP: zda jde o pfiímé ovlivnûní sekrece CRP, nebo o dûsledek zlep ení inzulinové senzitivity (a tím sníïení zánûtliv ch stimulû). Ve dvojitû zaslepené kontrolované studii Cartera, do níï byli zafiazeni patnû kompenzovaní obézní diabetici 2. typu, bylo podávání metforminu provázeno statisticky v znamn m sníïením hladin CRP, které nekorelovalo se zlep ením kompenzace diabetu. NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease nealkoholická steatóza jater), která zahrnuje jaterní steatózu a závaïnûj í steatohepatitidu s tendencí k progresi do jaterní cirhózy a je povaïována za jaterní manifestaci metabolického syndromu, mûïe b t pfiíznivû ovlivnûna pouïitím metforminu; i kdyï v sledky pozorování nejsou jednotné (v experimentu u zvífiat), podobn úãinek je ovûfiován i v humánních studiích [13]. * Prediabetes zahrnuje hraniãní glykemie nalaãno (IFG impaired fasting glucose) a poruchu glukózové tolerance (IGT impaired glucose tolerance). Tab. 1 MECHANISMY SNIÎOVÁNÍ KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA P I LÉâBù METFORMINEM sniïuje inzulinovou rezistenci a hyperinzulinemii ( HbA 1c, FPG, krevní tlak, BMI, oxidaãní stres intracelulárnû) zlep uje dyslipidemie ( TG a volné mastné kyseliny, HDL cholesterol, velikost ãástic LDL cholesterolu) zlep uje markery endoteliální dysfunkce ( CRP, TNF-α, fibrinogen, mikroalbuminurie, adiponektin) zlep uje známky protrombogenního stavu ( PAI-1 a agregaci destiãek) HbA 1c glykovan hemoglobin; FPG fasting plasma glucose, glykemie nalaãno; BMI body mass index; TG triglyceridy; CRP C-reaktivní protein; TNF-α tumor necrosis factor α; PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1 podle [21] Peru iãová, âe ka, et al., 2009 Tab. 2 P EHLED KONTRAINDIKACÍ LÉâBY METFORMINEM renální insuficience (dle hodnot kreatininu: u muïû > 133 µmol/l, u Ïen > 124 µmol/l (dle FDA) okov stav jakékoliv etiologie (kardiogenní, septick ) srdeãní selhání (NYHA III, IV), akutní koronární syndromy, kritická konãetinová ischemie vy etfiení s podáním rentgen-kontrastních látek (doãasné pfieru ení) akutní a chronická acidóza jaterní onemocnûní s abnormálními parametry jaterních funkcí závaïná akutní zánûtlivá onemocnûní generalizované nádorové onemocnûní alkoholismus hypersenzitivita na metformin Indikace Metformin je lékem první volby u v ech pacientû s DM2 bez ohledu na body mass index (dfiíve preferenãnû u obézních diabetikû) a léãba má b t zahájena v okamïiku stanovení diagnózy DM2. V jimkou jsou pacienti s kontraindikací, pfiípadnû s nesná- enlivostí metforminu. Dnes se v léãbû diabetu 2. typu fiídíme doporuãeními âeské diabetologické spoleãnosti (âds) vycházejícími z konsenzuálních doporuãení evropské a americké diabetologické spoleãnosti (ADA/EASD). První algoritmus byl publikován v srpnu 2006 [14], na základû metaanal zy nûkter ch studií s léãbou rosiglitazonem pak byla tato doporuãení v lednu 2008 upravena (obr. 2). Doporuãení z ledna 2009 reflektují diskusi o studiích ACCORD, ADVANCE a VADT [15]. Souãástí tûchto doporuãení je i tabulka s pfiehledem moïností sniïování glykemií s jejich v hodami a nev hodami vãetnû rozdûlení pouïití antidiabetik a inzulinu do dvou skupin. První skupinu tvofií taková léãebná opatfiení, která jsou autory doporuãení oznaãována za léãbu legalizovanou. Ve druhé skupinû jsou uvedeny moïnosti léãení DM2 pfiístupem, u nûhoï je ménû potvrzena bezpeãnost léãby [15]. Terapie musí b t vedena podle individuálnû stanoven ch cílû. Podle v sledkû prospektivních studií (STENO II, DCCT/EDIC, Kumamoto) je zfiejmé, Ïe prospûch z normalizace glykemie se objeví aï s odstupem více let. Snaha o tûsnou kompenzaci diabetu má smysl tam, kde oãekávaná délka Ïivota pacienta odpovídá dobû, která je potfiebná, aby se projevil pfiínos intenzivní léãby (coï platí stejnû i pro intervenci dyslipidemie a krevního tlaku). Naopak pokud je pacient obecnû zatíïen vysok m rizikem jak chkoliv komplikací, které omezují délku Ïivota, je vhodné stanovit individuální cíle léãby. Hlavním ukazatelem kompenzace diabetu a dûleïit m parametrem ve vztahu k úpravû antidiabetické léãby je hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) a postprandiální glykemie. Pfii dosaïení hladiny HbA 1c < 5 % je dostaãující kontrolovat jeho hodnotu pravidelnû po 3 mûsících. V ostatních pfiípadech je nutné zintenzivnit terapii kombinací s jin mi PAD nebo s inzulinem. V hodou metforminu z klinického terapeutického hlediska je moïnost kombinovat jeho podávání se v emi dal ími PAD i s inzulinem. V tomto pfiípadû lékafi zvaïuje dal í hlediska. Pfied aplikací metforminu je nutné peãlivû vy etfiit renální funkce, zejména u star ích pacientû. Pfii zahájení 110

4 Graf 1 Srovnání vlivu jednotlivých perorálních antidiabetik nebo jejich kombinací na klinické a laboratorní parametry sledované u pacientů s DM2; podle [22] Bolen, et al., glib glibenklamid; DSU deriváty sulfonylurey; TZD thiazolidindiony; met metformin; repag repaglinid; rosi rosiglitazon; pio pioglitazon; RCTs randomizované klinické studie; CI konfidenční interval; HbA 1c glykovaný hemoglobin 111

5 monoterapie metforminem (souãasnû se zavedením reïimov ch opatfiení) je podle standardû âeské diabetologické spoleãnosti doporuãeno podávat metformin u pacientû s DM2 v nejniï í dávce, tj. 500 mg jednou aï dvakrát dennû, s postupnou titrací do udrïovací dávky pfiedstavované obvykle 2 g dennû, s maximální doporuãovanou dávkou 3 g dennû (v tomto pfiípadû je metformin podáván tfiikrát dennû 1 g). Metformin ve formû XR má v hodu jednoho podání dennû, léãba je lépe sná- ena, lék je obvykle podáván veãer. Riziko kardiovaskulárních onemocnûní Metformin je jediné PAD, o kterém byly publikovány pfiesvûdãivé dûkazy potvrzující sníïení kardiovaskulárního rizika u pacientû s DM2. Pravdûpodobné mechanismy protektivního vlivu na kardiovaskulární systém jsou uvedeny v tab. 1. Na rozdíl od DSU a inzulinu je vazoprotektivní efekt metforminu nezávisl na jeho hypoglykemizujícím úãinku [16]. Vût inu publikovan ch dat o pfiednosti metforminu v porovnání s ostatními PAD komplexnû shrnula publikovaná práce autorû z univerzitního v zkumného centra v americkém Memphisu. NejniÏ í celková mortalita mezi diabetiky 2. typu byla zaznamenána u tûch nemocn ch, v jejichï léãebné kombinaci byl zastoupen metformin, oproti tûm, ktefií dostávali reïim bez metforminu (byla hodnocena kombinace se statiny, ACEI, sartany a v sledky byly adjustovány k vûku, pohlaví, rase, glykovanému hemoglobinu nebo k soubûïnému uïívání inzulinu) [17]. NeÏádoucí úãinky a kontraindikace Nejãastûj ími neïádoucími úãinky provázejícími léãbu metforminem jsou gastrointestinální obtíïe. U tfietiny pacientû se vyskytnou pfiechodnû na poãátku léãby v rûzné intenzitû. Pacienty obtûïuje nejãastûji prûjem, fiíhání, horní dyspeptick syndrom, kovová pachuè v ústech. ObtíÏe jsou závislé na velikosti dávky. Prevencí mûïe b t postupná titrace dávky a uïívání léku spoleãnû s jídlem. Pfii manifestaci projevy vût inou odezní po sníïení dávky. Nûkdy je ale nutná náhrada lékem z jiné skupiny PAD. Osvûdãuje se nízká dávka metforminu, 500 mg, podaná s jídlem veãer (forma XR). Asi 5 10 % pacientû netoleruje plnou terapeutickou dávku, která pfiedstavuje pfiibliïnû 2 g metforminu dennû. I kdyï je popsán vliv metforminu na sníïení absorpce vitaminu B 12 a kyseliny listové, je v skyt megaloblastové makrocytární anémie raritní (v pfiípadech poruch nutrice). TûÏká hypoglykemie mûïe b t dûsledkem kombinované terapie, pfiedev ím s DSU a inzulinem (metformin zvy uje hypoglykemizující efekt). NejzávaÏnûj- ím, ale vzácn m neïádoucím úãinkem je laktátová acidóza. Nejsou-li pfiítomny kontraindikace pro podání metforminu (tab. 2), vyskytuje se laktátová acidóza pfii léãbû metforminem ojedinûle. Prospektivní komparativní studie nebo observaãní kohortové studie nepfiinesly dûkaz, Ïe je terapie metforminem spojena se zv en m rizikem laktátové acidózy ve srovnání s jin mi PAD, je-li léãba vedena správnû a se zfietelem ke kontraindikacím podání. V pfiípadech, kde byl metformin shledán pfiíãinou laktátové acidózy u pacientû s DM2, lo o nemocné s hypoxemií, hypoperfuzí a renální insuficiencí, ãasto hospitalizované, kdy nebyly respektovány kontraindikace (srdeãní selhání, respiraãní selhání, akutní infekce, chirurgické v kony). Souãasné doporuãení amerického úfiadu FDA (Food and Drug Administration) zní nepodávat metformin muïûm s hladinou kreatininu > 133 µmol/l a Ïenám s hladinou kreatininu > 120 µmol/l (hodnocení stavu renálních funkcí pouze podle hladiny kreatininu je ale nepfiesné, mj. závislé na mnoïství svalové hmoty a vûku). U diabetikû se i pfii minimálním sníïení renálních funkcí vyskytuje ãastûji neï u nediabetické populace kontrastní nefropatie i pfii pouïití malého mnoïství kontrastní látky. Proto je nutné i pfii normálních renálních funkcích léãbu metforminem pfieru it den pfied diagnostick m v konem, po vy etfiení zkontrolovat funkce ledvin a metformin podat aï po 48 hodinách. Pfii zhor ení kompenzace diabetu se pfiechodnû pouïije inzulin. U pacientû s chronick m srdeãním selháním se obecnû doporuãuje metformin nepodávat ve stadiu NYHA III a NYHA IV pro riziko laktátové acidózy. Riziková skupina pro vznik laktátové acidózy zahrnuje i pacienty s akutní ãi chronickou acidózou jiné etiologie, s onemocnûním jater, pacienty s AIDS léãené antivirotiky, a dále nemocné vystavené tûïké fyzické zátûïi a nemocné s abúzem alkoholu [18]. Kombinace s vybran mi PAD Jak jiï bylo uvedeno v e, pokud není dosaïeno v monoterapii metforminem ani po titraci dávky cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, je dal ím krokem kombinovaná léãba. Vzájemná srovnání vlivu na klinické a laboratorní parametry mezi skupinami PAD (jejich kombinacemi) znázoràuje graf 1. Nûkteré kombinace metforminu existují jako fixní v jedné tabletû (s rosiglitazonem, pioglitazonem, sitagliptinem, vildagliptinem, glibenklamidem). V hoda kombinace s DSU spoãívá v komplexním úãinku metformin sniïuje zejména glykemie nalaãno, zatímco glibenklamid sniïuje zejména postprandiální glykemie. DM2 je charakterizován pfiítomností obou základních poruch inzulinové rezistence a sekrece inzulinu, kombinace metforminu s DSU tedy upravuje obû poruchy. V kombinaci s metforminem se doporuãuje zejména gliklazid nebo glimepirid v nejniï í dávce a pfii nedostateãné kompenzaci po nûkolika t dnech je moïno jeho podávání zv it na prûmûrnou dávku. Pfii chronické monoterapii se nedoporuãuje pfiekraãovat stfiední dávky perorálního antidiabetika skupiny DSU. Pfii glykemiích s hodnotami vy ími neï 15 mmol/l nelze oãekávat v znamnûj í efekt skupiny DSU. Meglitinidy lze alternativnû pouïít místo DSU v kombinaci s metforminem u pacientû se zachovalou sekrecí inzulinu a s v razn m vzestupem PPG. VyuÏívá se u nich krátké prandiální stimulace sekrece inzulinu místo del ího efektu DSU. Pfii kombinaci metforminu s glitazonem je úãinek obou látek aditivní, zlep- ující inzulinovou senzitivitu, ale odli n m mechanismem metformin je inzulin etfiící lék a glitazon je inzulinov senzitizér. Farmakokinetické charakteristiky jsou stejné jako pfii pouïití obou látek samostatnû. Metformin sniïuje glykemii pfiedev ím prostfiednictvím sníïení tvorby jaterní glukózy, zatímco glitazony stimulují receptory PPAR-γ a zlep ují periferní vychytávání a utilizaci glukózy. Pfii samostatném uïití se hypoglykemie nevyskytuje, pfii souãasném uïití se ojedinûle mûïe vyskytnout. U pacientû s touto kombinovanou léãbou musejí b t souãasnû respektovány kontraindikace léãby glitazony (srdeãní selhání, edémové stavy, tûhotenství) a v prûbûhu léãby je tfieba kontrolovat klinick stav pacienta se zfietelem na retenci tekutin vãetnû známek obûhového selhávání. Léky s inkretinov m pûsobením zahrnující jednak analoga GLP-1, jednak gliptiny (inhibitory dipeptidyl peptidázy 4) se pouïívají v kombinaãní terapii s metforminem, pokud není dosaïeno cílové hodnoty dlouhodobé kompenzace [19]. Podmínkou jejich úãinného pûsobení je zachovalá sekrece inzulinu, kterou stimulují v pfiítomnosti glukózy. V pfiípadû, Ïe léãba kombinací PAD nevede k dosaïení alespoà uspokojivé dlouhodobé kompenzace nebo je kontraindikována, je tfieba zahájit léãbu inzulinem. Závûr Metformin je naprosto nezbytn m prvkem terapie DM2. Pfii respektování v ech kontraindikací je bezpeãn m lékem, první volbou v léãbû DM2 a v prevenci kardiovaskulárních komplikací diabetu. Existuje dostateãn poãet dûkazû, Ïe vazoprotektivní pûsobení metforminu je nezávislé na hypoglykemizujícím úãinku (na rozdíl od DSU a inzulinu). Metformin pûsobí komplexnû, ovlivàuje fiadu rizikov ch faktorû a celkovû vykazuje antiaterogenní úãinky. Nejen v léãbû hyperglykemie je doporuãována vãasná kombinace farmak s rûzn mi mechanismy úãinku, které v sledn efekt zesilují. 112

6 Literatura [1] Bosi E. Metformin the gold standard in type 2 diabetes: what does the evidence tell us? Diabetes Obes Metab 2009; 11 (Suppl. 2): 3 8. [2] Wong AK, Howie J, Petrie JR, Lang CC. AMP- -activated protein kinase pathway: a potential therapeutic target in cardiometabolic disease. Clin Sci (Lond) 2009; 116: [3] Shah S, Iqbal M, Karam J, et al. Oxidative stress, glucose metabolism, and the prevention of type 2 diabetes: pathophysiological insights. Antioxid Redox Signal 2007; 9: [4] Cuthbertson J, Patterson S, O'Harte FP, Bell PM. Investigation of the effect of oral metformin on dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) activity in type 2 diabetes. Diabet Med 2009; 26: [5] Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes 2005; 54: [6] Viberti G, Kahn SE, Greene DA, et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: [7] Genuth S. The UKPDS and its global impact. Diabet Med 2008; 25 (Suppl. 2): [8] Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005; (3): CD [9] Grant PJ. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab 2003; 29 (4 Pt 2): 6S44 6S52. [10] Slama G. The potential of metformin for diabetes prevention. Diabetes Metab 2003; 29: 6S104 6S111. [11] Abdelghaffar S, Attia AM. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD [12] Palomba S, Falbo A, Russo T, et al. Role of metformin in patients with polycystic ovary syndrome: the state of the art. Minerva Ginecol 2008; 60: [13] Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: Selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009; 49: [14] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: [15] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009; 52: [16] Bailey CJ. Metformin: effects on micro- and macrovascular complications in type 2 diabetes. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22: [17] Gosmanova EO, Canada RB, Mangold TA, et al. Effect of metformin-containing antidiabetic regimens on all-cause mortality in veterans with type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci 2008; 336: [18] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD [19] Salvatore T, Carbonara O, Cozzolino D, et al. Progress in the oral treatment of type 2 diabetes: update on DPP-IV inhibitors. Curr Diabetes Rev 2009; 5: [20] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: [21] Peru iãová J, âe ka R, et al. Kardiabetes. Kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus. Facta Medica, [22] Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: