Roztroušená skleróza a ostatní autoimunitní onemocnění CNS MUDr. Dana Horáková, PhD Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc Neurologická klinika 1.LF UK a VFN Praha
IMUNITNÍ SYSTÉM exogenní signály nebezpečí endogenní signály nebezpečí narušení homeostázy genetická determinace zánět regulační (homeostatické) mechanismy fyziologický zánět úzdrava patofyziologický zánět nemoc Krejsek, 2010
Autoimunity NS CNS PNS RS + (NMO, ADEM, ) AIDP, CIDP NS spojení MG Systémové AI s odrazem v NS Lupus, vaskulitidy
Roztroušená skleróza Co o nemoci víme? Chronické onemocnění CNS (mozek a mícha) Začátek nemoci nejčastěji mezi 20.- 40. rokem Prevalence v ČR 150-200 /100 000 (15-20 tisíc osob) 2-3x častěji ženy
T Í Ž E RS co o nemoci víme? Ostatní záněty ADEM,Devic Maligní RS SP RS CIS RR MS PP RS Benigní RS ČAS
Roztroušená skleróza 1. Etiopatogeneze 2. Klinický obraz 3. Diagnostika a klasifikace 4. Terapie 5. Diferenciální diagnostika
1. Etiopatogeneze RS Genetické pozadí Zevní faktory Indoevropská rasa Polygenní onemocnění HLA systém na 6. chromozomu Viry (EB virus) Vitamin D Kouření
Autoimunitní zánět u RS
RS 3 komponenty Zánět Demyelinizace a axonální transekce Neuronální ztráta
Vývoj neuronálního poškození
Transsekce demyelinizovaného axonu, který exprimuje MHC I, CD8+ lymfocytem pomocí perforinů Wekerle et al. (2000)
Axonální poškození u RS Praha & EU: Investujeme do vaší budoucnosti Léze Přerušené axony /mm 3 Normální mozek 1 + 1 Axonální transekce RS pacient: Normální oblasti 15 + 3 Chronické léze Centrum: 875 + 246 Okraj: 3,138 + 688 Aktivní léze 11,236 + 2775 Trapp et al, NEJM (1998)
MS18 Atrofie mozku u RS MS09
2. RS klinický obraz Jakýkoli příznak z CNS, záleží na lokalizaci ložiska zánětu Poruchy zraku - neuritida zrakového nervu Poruchy citlivosti - parestezie, hypestezie, Poruchy hybnosti - centrální parézy
RS klinický obraz Kmenové a cerebelární příznaky okohybné parézy (INO, pareza n. VI), poruchy rovnováhy, ataxie, třes Poruchy sfinkterových funkcí nutkavé močení, retence, inkontinence Poruchy kognitivních funkcí - soustředění, paměť, deprese Únava
Internukleární opthalmoparéza
Paréza n. abducens
Pro RS specifické příznaky Uhthoffův fenomen - přechodné zhoršení neurologických symptomů v závislosti na zvýšené teplotě (teplé prostředí, cvičení, horečka, stres) Lhermitův příznak (Decharge) projetí elektrického proudu po páteři po předklonu hlavy cross talk mezi demyelinizovanými axony
3. RS diagnostika Magnetická rezonance (MR) Mozkomíšní mok (likvor) Evokované potenciály (VEP, SEP) Mozková biopsie
T1W T2W K o n v e n č n í M R m e t o d y FLAIR T1W+Gd
Diseminace v prostoru DIS 1 asympt léze 2 PV JC PF Spinal lokalitách
Diseminace v čase DIT Gd + a Gd - Nová Gd+ nebo T2 léze
Nová dg kriteria pro CIS - RS Montalban, Neurology, 2010
Lumbální punkce Mozkomíšní mok z míšního kanálu pod L1/2! Atraumatická jehla!
Vyšetření likvoru Základní biochemie a cytologie Typické pro RS neporušená bariera (albuminový kvocient) kvant 0-100 el kval ly (plasmocyty) Izoelektrická fokuzace
Evokované potenciály
Průběh RS
Prognóza onemocnění bez léčby Přirozený průběh: doba do EDSS = 6 Přechod RR RS do progresivní formy 100 80 60 40 20 0 10 20 30 40 50 čas (roky) RS trvání v letech % 1 5 12.1 6 10 41.3 11 15 57.6 16 25 65.6 26+ 88.9 Adapted by permission of Oxford University Press from Weinshenker BG et al. Brain. 1989;112:133-146.
Axonální ztráta Praha & EU: Investujeme do vaší budoucnosti 4. Léčba RS princip CIS RR RS SP RS trvalý neurologický deficit 10 20 let Čas
Léčba RS Akutní: léčba ataky Dlouhodobá: k ovlivnění přirozeného průběhu choroby (dle typu nemoci ) Symptomatická + režimová opatření
Akutní léčba ataky Akutní: léčba ataky - vysoké dávky methylprednisolonu (3-5g) Cave nežádoucí účinky: Podráždění žaludeční sliznice Riziko flebotrombozy Psychické komplikace Zvýšení TK, tachykardie, hyperglykemie Obezita, kožní reakce
Dlouhodobá léčba Dlouhodobá: Princip eskalace - Imunomodulační léky interferony, GA - Monoklonální protilátky natalizumab - Imunosuprese - ASCT
Symptomatická léčba spasticita sfinkterové obtíže deprese třes bolest, parestesie únava kognitivní deficit
Režimová opatření 1. Infekty - léčba fokálních infekcí, včas ATB, preventivní krytí při krvavých zákrocích (extrakce zubu) 2. Rehabilitace přiměřeně typu a tíži postižení 3. Racionální strava, vitamin D, nekouřit
FAQ těhotenství? ANO! Stabilizovaný stav Plánované Zázemí Kojení 2-3 měsíce HAK ano
FAQ dědičnost? Polygenní onemocnění Riziko RS Běžná populace 0,1:100 Přímí příbuzní 2-4:100 Monozygot 30:100
FAQ očkování? Stimulace imunity riziko aktivace ataky Ano jediná prevence? Výběrová očkování risk x benefit - mimo ataku - mimo infekci - klin. stabilní? Živé vakcíny
5. Diferenciální dg
Differential diagnosis of MS MS Variants Other White Matter Disease 1. Monosymptomatic demyelination = Isolated TM, ON, etc. 2. Balo s concentric sclerosis 3. Schilder s disease = Myelinoclastic diffuse sclerosis 4. Tumefactive MS 5. Marburg disease 6. Devic s disease = Neuromyelitis optica 7. ADEM 8. CIDP or Guillain-Barre 9. Bickerstaff s brainstem encephalitis 10. Subacute myelo-optic neuritis (SMON) Inflammatory/Rheumatologic 11. Eale s syndrome 12. Bechet s disease 13. Sarcoid 14. Sjogren s disease 15. Lupus 16. Eosinophilia-myalgia syndrome 17. Systemic sclerosis (Scleroderma) Vascular 18. Uveitis 19. Anterior ischemic optic neuropathy 20. Cogan s disease 21. Susac s disease 22. Sneddon s disease 23. Degos disease 24. CNS vasculitis 25. Antiphospholipid antibody syndrome 26. Central serous chorioretinopathy 27. Stroke in the young venous occlusion, emboli, etc. 28. Migraine 29. Binswanger s or leukoariosis 30. Neuroretinitis 31. Familial cavernous hemangiomata 32. Thrombotic thrombocytopenic purpura Praha & EU: Investujeme do vaší budoucnosti Infections 33. PML 34. Whipple s disease 35. HTLV-1 myelopathy 36. Lyme disease 37. Syphilis 38. HIV 39. New variant Creutzfeldt-Jacob 40. Brucellosis 41. SSPE 42. HHV-6 herpes virus 43. Hepatitis C 44. Mycoplasma Degenerative/Metabolic 45. Central pontine myelinolysis 46. Hashimoto s encephalopathy 47. Vitamin B12 deficiency 48. Folate deficiency 49. Celiac disease = gluten sensitivity or sprue 50. ALS 51. Primary lateral sclerosis Genetic 52. Adrenoleukodystrophy 53. Metachromatic leukodystrophy 54. Krabbe s = Globoid cell leukodystrophy 55. Fabry s disease 56. Adult onset autosomal dominant leukodystrophy 57. Organic acidemias 58. Spinocerebellar ataxias 59. Friedreich s ataxia 60. OPCA 61. Mitochondrial cytopathies =MELAS, MERFF 62. NARP = Neuropathy, Ataxia, Retinitis Pigmentosa 63. MNGIE = Mitochondrial Neuro-Gastrointestinal Encephalopathy 64. Leber s hereditary optic neuropathy 65. Leigh s syndrome 66. Usher s syndrome 67. CADASIL 68. CRV = CerebroRetinal Vasculopathy 69. HERNS = Hereditary Endotheliopathy, Retinopathy, Nephropathy, & Stroke 70. Wilson s disease 71. Adult polyglusan body disease 72. Hereditary spastic paraparesis 73. Porphyria 74. Vitamin E deficiency 75. Abetalipoproteinemia Oncological 76. CNS lymphoma 77. Intravascular lymphoma 78. Paraneoplastic syndromes 79. Leukoencephalopathy after chemotherapy or radiation 80. Glioblastoma 81. Spinal tumor Psychiatric Disease 82. Somatization disorder 83. Conversion disorder 84. Hypochondriasis 85. Other psychiatric syndromes Structural Disease 86. Spondylosis 87. Chiari malformation 88. Syringomyelia 89. Spinal AVM 90. Arachnoiditis 91. Foramen magnum and clivus lesions 92. Isolated cranial nerve palsies = Bell s palsy, etc. Toxins/Miscellaneous 93. Drugs = prescription or abuse 94. Environmental toxins = heavy metals, benzene, etc. 95. Periventricular leukomalacia 96. Migratory sensory neuritis 97. Chronic fatigue syndrome and fibromyalgia 98. Myasthenia gravis 99. Progressive necrotic myelopathy 100. Normal Lisak, AAN 2004
Diferenciální dg RS Konsensus expertů no better explanation 1) Definice typického CIS a RS 2) Dif. dg jiných non-ms zánětů (NMO, ADEM) 3) Vyloučení ostatních alternativ (79 red flags) DH Miller, Multiple Sclerosis, 2008
Idiopatické non MS záněty CNS ADEM NMO M. Devic
Kazuistika 1. 24 - letá pacientka V OA přechodně thyreopatie Obchodní referent + studuje VŠ 8/10 po větším stresovém zatížení poruchy visu, špatná orientace v prostoru, poruchy paměti, nerozumí obsahu slov
Pomocná vyšetření Likvor- CB 0,35 g/l, el segmenty 1, lymfo 5, IEF 13 nekorespondujících pásů v alkalické oblasti, vzorec II, Léčba Solumedrol 5 gr i.v. plazmafereza
ADEM Vzácné monofázické onemocnění, častěji děti Akutní průběh, multifokální, polysymptomatický začátek Projevy encefalopatie MR - atypická ložiska (hluboká šedá hmota, kortex) Likvor- pleocytóza bez OCB Rekurentní formy nový relaps > 3 měsících
Kazuistika 2. Žena, nar. 1969 OA negat 1. obtíže 1990 lehká spastická parapareza DK s regresí, recidiva obtíží 1993 přechodná parapareza DK
Žena nar. 1969 2003 RBN 9/03 11/06
Pomocná vyšetření Likvor opak. normální nález, IEF negat. MR mozku a míchy normální Progrese klinického stavu, jasné známky centrálního postižení
12/2007 pozitivní NMO IgG/ anti Aqu 4 Ab 9/2007 3/2008
Neuromyelitis optica, M. Devic EFNS guidlines, Sellner, European Journal of Neurology, 2010
Diagnostická kriteria 2006 Major: Neuritida zrakového nervu Akutní myelitida Minor: (alespoň 2 ze 3) MR léze v oblasti míchy přesahující 3 míšní segmenty MR mozku nesplňující dg kriteria pro RS Pozitivita protilátek NMO-IgG/ AQP4 v krvi Wingerchuk, Neurology, 2006
Dif. dg alternativy RS Systémové autoimunity Tumory Cervikální myelopatie Sarkoidoza Degenerativní onemocnění Jiná onemocnění
Systémové autoimunity Vaskulitidy Antifosfolipidový syndrom SLE Red flags: Kožní postižení rash, livedo retikularis Spontánní aborty Trombozy Ledvinné postižení Atypický nález na MR
6/03 12/04 10/07 PAPS Žena, 1953 poč. 1990 cephalea Nytrova P, Neurol. pro praxi 2009; 10(1): 54 57
Tumory Lymfom Koincidence RS + jiné tumory
3/02 5/05 10/06 Muž, 1970 poč. 2001 ON progrese 2006
1/07 3/07 9/10 epi parox kognitivní poruchy 3/07 dg primární lymfom
Jiná onemocnění Cervikální myelopatie CADASIL MELAS SUSAC SCA AR (Fridreich), AD
Závěr - co je to RS? Chronické autoimunitní onemocnění Postižení centrálních nervů - mozek, mícha Prevalence 100-150/100 000 v ČR cca 13-15 000 pacientů Počátek onemocnění mezi 20-40 rokem Častěji ženy než muži: 2-3:1 Nejčastější neurol. příčina invalidity mladých nemocných
Závěr - co dělat s RS? časná diagnostika časná terapie monitorace efektu léčby individuální přístup