Potenciální lékové interakce v databázi léků předepsaných na recept VZP Hradec Králové a VZP Středočeský kraj 2010 SEMINÁŘ PRO PŘEDEPISUJÍCÍ LÉKAŘE MUDr. Michal Prokeš PharmDr. Josef Suchopar INFOPHARM a.s., Praha, 2011
Moderní medicína je tvrdší povolání než dříve Pacienti vnímají lékaře jinak než dříve Očekávají, že každá nemoc (úraz, porod) musí dopadnout dobře Ne-li, je vinen lékař a je možno vysoudit miliony Lékař se musí nové technologie naučit indikovat a používat Musí se naučit se o lécích přínosy jak mohou pacientům pomoci negativa jak a kdy mohou pacientům uškodit Pacientů užívajících více léků přibývá Pacienta problémy nových technologií nepálí pacienti s GIT vředem stále lpí na NSA Jsou lékové interakce nové tsunami na obzoru nebo jsou to hlavně fámy?
Spotřeba warfarinu v ČR 45 40 35 30 (SÚKL) miliony DDD 25 20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Za posledních 10 let se spotřeba téměř ztrojnásobila.
Nabídnu vám informace, abyste si na uvedenou otázku mohli vytvořit vlastní názor v některých případech lékové interakce je lépe jeden z léků nepodat v řadě případů může lékař závažnost interakce ovlivnit změní dávky léků bude monitorovat určité laboratorní parametry bude sledovat výskyt určitých příznaků v některých případech jde o fámy nebo o interakce bez klinického významu další informace je možno získat vytištěné materiály výukové semináře pro předepisující lékaře po skončení přednášky budeme vděční za Váš názor
Bezpečnost farmakoterapie: skutečný problém nebo fáma? Velká Británie: U 18,8 tisíc pacientů přijatých k hospitalizaci bylo 6,5% zapříčiněno nežádoucími účinky léků Z nich 16,6 % důvodem byla léková interakce 28 pacientů zemřelo Trvale obsazeno 4 % lůžek Přepočteno na ČR: 38 889 hosp./rok, 889 smrtí Střízlivým odhadem 1-2 miliardy Kč/rok Pirmohamed M: BMJ 2004;329:15-19
Poškodí interakce nebo duplicita pacienta? Záleží na prostupnosti obranných linií znalosti lékaře lékárník kontrola znalosti a odolnost počítačem pacienta LÉK A INTERAKCE LÉK B většina pacientů není interakcemi poškozena Volně dle: Hansten PD, Horn JR: Drug interactions. Prezentace dne 2.10.2002
U většiny lékových interakcí je třeba přemýšlet Bylo by škoda automaticky vyřazovat všechny léky, které interagují + ZAKÁZANÉ KOMBINACE 6: SIMVASTATIN + KLARITHROMYC IN: 622 L É K A Ř P Ř Í N O S warfarin + amiodaron vytitruje dávku W P O S O U D Í A R I Z I K O SSRI + NSA jiné analgetikum, ochrana GIT - FÁMY ATB ruší účinek kontraceptiv K tomu, aby lékař učinil optimální rozhodnutí, potřebuje znát nejen individuální charakteristiky pacienta, ale i charakter lékové interakce
Lékové interakce mají různý význam Klinická závažnost 0 5 Síla důkazů, že interakce existuje 0 4 (+ orgánová toxicita) Celkový význam interakce: 0-6 + ZAKÁZANÉ KOMBINACE 6: SIMVASTATIN + KLARITHROMYC IN: 622 2: diuretika + digoxin 3: spironolakton + ACE-I 4: verapamil + simvastatin: 2072 5: amiodaron + simvastatin 1636 - FÁMY ATB ruší účinek kontraceptiv 6: nimesulid + diklofenak: 5 259 Vybrali jsme Li celkového významu 4 až 6 Správně: Potenciální lékové interakce (souběh užívání léků, ne zjištěná poškození pacientů)
Pilotní projekt: sběr dat z archivů VZP Jde o současné podání dvou léků? Předepsané v 1 den = téměř jisté, ale nezjistím řadu interakcí Počet předepsaných DDD (nejvýše 30 dní): rozumný kompromis Oba léky podávané dlouhodobě: (verapamil simvastatin) téměř jisté současné podání Krátkodobě podávané léky (ATB): mohly být podány sekvenčně, ne současně Výběr lékových interakcí: warfarin léky kardiovaskulárního systému vč. statinů nesteroidní antiflogistika Sledování duplicit beta-blokátory statiny nesteroidní antiflogistika Období: 1.7.2009 až 30.6.2010
Lékové interakce a zdravotní pojišťovna Program Modul lékových interakcí Recepty Data archivní databáze individuální účet pacienta Informace Mnoho lékařů lékáren léků Konkrétní lékař Důvěryhodnost Srozumitelnost Ověřitelnost
Lékový záznam pacienta s vyznačením PLI pacient Karel Novák Jednotlivé léky Časová osa Upozornění na PLI
Souhrn výsledků obou krajů počet pojištěnců VZP 1 056 636 počet IČZ (pracovišť lékaře) 3 452 NSA KV warfarin počet pacientů 198 280 371 189 27 785 počet receptů 423 788 3 219 158 75 251 I N T E R A K C E pacientů* případů počet lékových interakcí s významem 4 počet lékových interakcí s významem 5 21 837 4 867 44 003 9 190 počet lékových interakcí s významem 6 (kontraindikovaných) počet lékových interakcí celkem 5 540 32 248 6 979 60 180 * součet pacientů v jednotlivých skupinách, 1 pacient může tedy být započítáván až 3krát
16 Lékové interakce procenta pacientů léčených příslušnými léky, u kterých byla zjištěna PLI 14,76 14,2 12 8,84 8 4 2,14 2,75 3,15 0,58 4,57 0 kardiaka diuretika beta-blok Ca-blok ACE- I+ARB statiny warfarin NSA CELKOVÝ VÝZNAM PLI: 4-6
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Četnost lékových interakcí případy interakcí děleno celkový počet balení (vyjádřeno v procentech) kardiaka diuretika beta-blok Ca-blok léky na: srdce krevní tlak ACE- I+ARB statiny cholesterol warfarin NSA proti trombóze bolesti kloubů význam 6 význam 5 význam 4
Lékové interakce nesteroidních antiflogistik celk. význam výsledek interakce počet pacientů počet případů procento pacientů s interakcí 4-6 rizika hepatopatie 5 338 6 900 2,69 % 4 rizika gastropatie 3 732 9 131 1,88 % NSA snižují účinek diuretik a antihypertenziv: stupeň 3, nebylo sledováno
AULIN (nimesulid) vývoj SPC Rok 2008 4.4. Zvláštní upozornění: Riziko výskytu NÚ je možné snížit použitím AULIN po co nejkratší dobu. Současné užívání různých NSA se nedoporučuje. SÚKL: Rok 2010 4.2. Maximální délka léčebného cyklu je 15 dní 4.3 KI: Současné podání jiných potenciálně hepatotoxických léčiv 4.4. Neměl by být podáván s jinými NSA (NIMESIL: podávání je třeba se vyhnout) Riziko poškození jater není vysoké, ale je zbytečné jej podstupovat 2004 (září) dopis lékařům: Při užívání nimesulidu je nutné se vyhnout podání s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou působit hepatotoxicky. 2007 (září): Léčbu omezit na dobu maximálně 15 dní. 2010 (duben) : Opětovné upozornění na 15 denní limit, sledovat hepatotoxicitu
Interakce pacienta 278994: kombinace nimesulid + diklofenak Datum1 Datum2 Název léku 1 Bal. ATC 1 Název léku 2 Bal. ATC 2 6.7.2009 6.7.2009 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 14.9.2009 14.9.2009 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 29.10.2009 29.10.2009 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 14.12.2009 14.12.2009 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 5.2.2010 5.2.2010 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 2.4.2010 2.4.2010 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05 3.6.2010 3.6.2010 AULIN 30X100 2 M01AX17 UNO 20X150 2 M01AB05
Graf 2 Riziko vzniku gastropatie u interakce antidepresiv SSRI s NSA Epidemiologická studie: 9 191 pacientů hosp. pro závažné GIT příhody 41 780 kontrol Relativní riziko oproti pacientům bez léků 5 4 3 2 1 Riziko vzniku závažné GIT příhody oproti pacientům bez SSRI a bez NSA 1,3 pouze SSRI 2,83 pouze NSA 4,19 SSRI + NSA 4,66 SSRI+Neselekt. 4,17 SSRI+Prefer. 2,56 SSRI+COX-2 Helin-Salmivaara A et al: Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 403-408
Lékové interakce warfarinu celkový význam počet pacientů počet případů procento pacientů s interakcí 5 311 356 1,1 % 4 3629 6521 13,1 % celkem 3940 6877 14,2 %
Časté lékové interakce warfarinu druhý lék pac. případů účinek klarithromycin 311 356 úč. W prednison 247 444 úč. W kotrimoxazol 185 221 úč. W ciprofloxacin 182 204 úč. W karbamazepin 171 458 fl úč. W methylprednisolon 84 133 úč. W fytomenandion 49 54 fl úč. W azathioprin 26 42 fl úč. W flukonazol 15 16 úč. W
Amiodaron zpomalí činnost CYP2C9 WARFARIN Amiodaron CYP2C9 a zvýší tak plazmatické hladiny warfarinu Podobnou, zřejmě méně důležitou roli hraje inhibice CYP3A4, kterou amiodaron též působí Naše zjištění: 2 595 pojištěnců, 3 765 případů interakce
nasazení amiodaronu Nasadíme-li amiodaron pacientům s warfarinem, je třeba dávku warfarinu znovu vytitrovat Sanoski et al, Chest 2002; 121: 19-23
Lékové interakce léčiv C01 (kardiaka) z prvý lék druhý lék pac. případů účinek 4 amiodaron beta-blokát. 3 679 4 819 arytm. 4 amiodaron warfarin 2595 3765 warf 4 digoxin karvedilol 891 2182 digo 6 amiodaron nimesulid 286 430 hep-tox 4 amiodaron diklofenak 263 430 hep-tox 5 digoxin klarithromy cin 207 229 digo
Amiodaron a BB a Ca-B sotalol (BB) Amiodaron: antiarytmikum III. třídy. Zpomaluje srdeční frekvenci, prodlužuje QT interval. Inhibuje CYP2D6* BB (betablokátory) * Ca-B (Blokátory Ca kanálů) zpomalují srdeční frekvenci navíc je antiarytmi-kum III. třídy zpomalují srdeční frekvenci Výrobce nedoporučuje, 1 studie: pacienti po AIM benefit, ale sledovat! NEKOMBINOVAT (15 pac., 24 případů) Výrobce nedoporučuje (105 pac., 263 případů) *BB substráty CYP2D6: metoprolol, betaxolol, nebivolol, karvedilol (bisoprolol)
Holterův záznam pacienta, jemuž byl podán sotalol 4 hodiny po flekainidu (Ic třída) 3 hod po podání poslední dávky sotalolu: bradykardie, AV blok a terminální arytmie. Warren et al: Med J Aust 1990
C07 Beta-blokátory Většina interakcí probrána u jiných lékových skupin z prvý lék druhý lék pac. případů účinek 4 sotalol diuretika 91 209 fl K + arytm. 4 sotalol diuretika+ace-i nebo ARB 76 193 K + arytm.? 4 sotalol inzulin 12 19 mírně maskuje hypoglykémii, může ji i zhoršit 4 sotalol ciprofloxacin 2 2 QT a arytmie torsady
Torsade de Pointes u kombinace loratadinamiodaron S. Atar et al: Pacing Clin Electrophysiol. 2003 Mar;26(3):785-6.
Lékové interakce statinů celk. význam počet pacientů počet případů procento pacientů s interakcí 4 7 111 15 720 5,27 % 5 4 199 8 268 3,11 % 6 609 695 0,45 % celkem 11 919 24 683 8,84 %
Lékové interakce a EBM makrolidová ATB interagují se statiny simvastatin lovastatin pravastatin fluvastatin atorvastatin rosuvastatin všechny se všemi? erythromycin spiramycin roxithromycin klarithromycin azithromycin telithromycin
Lékové interakce a EBM NE všechna makrolidová ATB interagují se statiny simvastatin lovastatin pravastatin fluvastatin atorvastatin rosuvastatin jen vybrané léky! erythromycin spiramycin (roxithromycin) klarithromycin azithromycin telithromycin Podobně: Makrolidy zvyšují koncentrace theofylinu Poděkuje lékař za takovou informaci?
zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (%) 2000% 1500% 1000% 500% Zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací statinu (resp. účinného metabolitu) vlivem silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu podle Kantola et al, 1998; Kivistö et al, 1998; Neuvonen et al, 1998. 0% mateřská látka účinný metabolit mateřská látka účinný metabolit mateřská látka účinný metabolit simvastatin lovastatin fluvastatin atorvastatin
Převažuje užitek nebo riziko? Četnost příhod na 10 000 pacientů (dle Escobar 2008): standardní dávka vysoká dávka rozdíl dávka statinu (mg/den) Prav/Ator 10 Sim 20 Ator 80 Sim 80 4 až 8 násobek zvýšení ALT/AST>3krát 33,96 139,41 4,1 krát zvýšení CK>10 krát 7,44 16,11 2,2krát Rhabdomyolýza 3,71 5,42 1,5krát počet KV příhod 3 320 2 880 mínus 320 Interakce podobně zvýší četnost NÚ u nízké dávky statinů. Jak interakce zvýší NÚ u vysoké dávky? Sledování pacientů! Zde výsledky klinické studie, reálná praxe bývá horší.
Duplicitní preskripce lékaře 96006259 (HK): NSA, beta-blokátory i statiny Pacient Datum1 Datum2 Název léku 1 ATC 1 Název léku 2 ATC 2 80208 28.12.2009 nimesulid + ibuprofen 28.12.200 9 COXTRAL 30x15 M01AX17 APO- IBUPROFEN 400 MG 100 tbl M01AE01 94442 94442 29.9.2009 metoprolol + bisoprolol 5.2.2010 29.9.2009 5.2.2010 EGILOK 25MG EGILOK 25MG C07AB02 C07AB02 CONCOR 5 CONCOR 5 C07AB07 C07AB07 94442 4.6.2010 diklofenak + nimesulid 4.6.2010 EGILOK 25MG C07AB02 CONCOR 5 C07AB07 108668 19.8.2009 28.8.2009 DICLOFEN AC AL 50 M01AB05 AULIN M01AX17 159724 159724 164160 21.7.2009 metoprolol + bisoprolol 19.10.2009 nimesulid + diklofenak 7.7.2009 21.7.2009 19.10.200 9 15.7.2009 BETALOC SR 200MG BETALOC SR 200MG COXTRAL C07AB02 C07AB02 M01AX17 CONCOR 5 CONCOR 5 DOLMINA INJ C07AB07 C07AB07 M01AB05 190164 8.3.2010 atorvastatin + simvastatin 8.3.2010 ATORIS 20 C10AA05 VASILIP 20 C10AA01
Dopis pro lékaře Poděkování lékaři za péči Sdělení, že přiložený výčet interakcí je informací, která je důvěrná z této informace pojišťovna nevyvozuje žádné důsledky pro lékaře neumožňuje 100 % odlišení souběžného a sekvenčního podání obou léčiv Výčet interakcí zjištěných v preskripci dotyčného lékaře Stručné odborné informace o jednotlivých interakcích zjištěných v preskripci Nabídka podrobnějších informací, požádá-li o ně lékař, + kontakt Žádost o názor lékaře na tento projekt
Algoritmus rozhodování při PLI JE POTENCIÁLNĚ KLINICKY VÝZNAMNÁ? + JE KONTRAINDIKOVANÁ? nepodávat, léčit alternativními postupy + - - dál se tím nezabývat zvážit možné důsledky podání obou léčiv u konkrétního pacienta JE HORŠÍ NEMOC NEBO LÉKY? zvážit bezpečnost a účinnost alternativních postupů léčby podat interagující léky a snižovat nebezpečí sledovat lab. parametry klinické příznaky, hladiny S VZP VÁM NABÍZÍME DETAILNÍ INFORMACE O PLI
Co potřebujeme vědět o lékové interakci? 1. Musím to číst? oznámkování interakce 2. Co se děje? 3. Proč se to děje? 4. Co s tím? Jak na to autoři přišli? Podrobnosti o interakci a odkazy na literaturu. kasuistika studie vyjádření výrobce
Snímky do zálohy
Sofistikované vyhledávání Li v USA Peng 2003 et al, 2,9 milionů pojištěnců Seznam 51 rizikových kombinací léků: Sestaven panelem expertů Zjišťovat incidenci preskripce Další filtry ke zjištění klin. relevance a co s tím lékař může učinit Klinický farmaceut (ne PC) poslední hodnocení před odeslání alertu lékaři Peng CC et al: Retrospective Drug Utilisation Review: Incidence of Clinically Relevant Potential Drug-Drug Interactions in a Large Ambulatory Population. J Managed Care Pharm 2003; 9: 513-522
Peng, 2003
Polypharmacy management in Medicare Managed Care Byla přijata řada opatření, jak zvýšit účinnost varování. Rozbory preskripce lékařů = základ. Fillit HM et al: Am J Managed Care 1997; 5: 587-594
Vliv opakovaného upozornění lékařů na PLI: Dear doctor letter ve Španělsku Snížení současné preskripce statinů metabolizovaných na CYP3A4 a erythromycinu nebo klarithromycinu 250 200 150 100 PL s aspoň 1 preskripcí Počet současnýh preskripcí 50 0 květen červen červenec srpen září Morera T et al: Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 289-294
Snižování rizikové preskripce v ambulantním sektoru četnost na 1 000 000 pacientů užívajících terfenadin 300 200 100 0 1.pol.90 2.pol.90 1.pol.91 2.pol.91 1.pol.92 2.pol.92 1.pol.93 Současná preskripce terfenadinu a ketokonazolu u 1990 1993 Šipky: písemné varování a black-box warning FDA Carlson A: Coprescription of Terfenadine and Erythromycin or Ketoconazole: An Assessment of Potential Harm. Jounral of the American Pharmaceutical Assotiation 1996; 36 (4): 263-269
Návrh optimální aplikace programu uvědomit lékaře, že jeho pacienti mohou nevědomky užívat interagující léky i duplicity ubezpečit lékaře, že je v jeho silách situaci řešit (sledovat příznaky, lab. testy, snížit dávky, event. jiná medikace) a že za preskripci interakcí nebude perzekován naučit lékaře i lékárníky využívat program pro zlepšení bezpečnosti léčby pacienta rutinní činnosti ať provádí zdrav. sestry je výhodné využít klinického farmaceuta (farmakologa) jako experta S lékovými interakcemi se dá dobře žít i dobře léčit, je vhodné využít expertní podporu pro své rozhodování
Přínos zahraničních zkušeností Co se osvědčilo: pravidelná školení lékařů informační materiály letáčky web rozbor preskripce zpětná vazba pro lékaře kontinuální podpora racionální farmakoterapie Čemu se vyhnout: upozorňovat na PLI, které nejsou klinicky významné nabízet nevhodné léčebné alternativy vzájemně nesouvisející hurá kampaně opomíjet úlohu lékárníků a pacientů ignorovat existující vzdělávací systém pro lékaře i lékárníky
Blokátory kalciových kanálů inhibitory CYP3A4: itrakonazol ketokonazol klarithromycin induktory CYP3A4: fenobarbital fenytoin karbamazepin zvýšení plazmatických koncentrací substráty CYP3A4 FELODIPIN NIMODIPIN BARNIDIPIN VERAPAMIL teoreticky též: nifedipin amlodipin diltiazem amlodipin-karbamazepin: 1 kasuistika snížení plazmatických koncentrací
TARKA: trandolapril a verapamil z prvý lék druhý lék pac. případů účinek 4 TARKA atorvastatin 694 1706 atorvastat. 4 TARKA simvastatin 291 780 simvastat. 4 TARKA klarithromycin 88 104 verapamilu 4 TARKA lovastatin 29 71 lovastat. 4 TARKA karbamazepin 11 22 karbamaz. 6 TARKA aliskiren 2 4 aliskirenu
Duplicity různých statinů (nikoli stejných molekul) HK SC vše týž lékař a den vše týž lékař a den případy duplicit 199 50 345 73 počty pacientů s duplicitou 181 46 320 71 počty lékařů s duplicitou 114 41 211 64 počty všech pacientů se S 49 288 85 589 procenta pac. s duplicitou 0,37 % 0,09 % 0,37 % 0,08 %
Statiny předepsané témuž pacientovi týž den týmž lékařem (SC) Pojiště nec 000010 1182 000010 3478 000010 5237 000011 4688 000011 6437 000012 8500 000014 4857 000015 2758 000015 4561 000016 0649 IČP Datum Datum2 Název léku Název ATC Bal Název léku 2 Název ATC2 Bal 92003 145 02000 164 62002 197 13003 690 22000 974 02000 142 22000 970 92003 177 42001 662 22000 942 18-XII-09 18-XII-09 SIMGAL 10 MG 17-VI-10 17-VI-10 SIMVASTATIN- RATIOPHARM 20 MG 08-X-09 08-X-09 TORVACARD 20 11-I-10 11-I-10 CORSIM 10 Simvastati n Simvastati n Atorvastat in Simvastati n 1 TORVACARD 20 3 1 1 SORTIS 40 MG Atorvastatin 1 Atorvastatin 2 SIMGAL 20 MG Simvastatin 3 TULIP 20 MG POTAHOVAN Atorvastatin 2 É TABLETY 27-VII-09 27-VII-09 FENOFIX 267 MG Fenofibrát 3 LIPANOR Ciprofibrát 2 31-V-10 31-V-10 TORVACARD 40 10-IX-09 10-IX-09 SIMGAL 20 MG Atorvastat in Simvastati n 30-III-10 30-III-10 CRESTOR 20 MG Rosuvasta tin 16-IX-09 16-IX-09 ZOCOR FORTE 40 MG 12-I-10 12-I-10 ATORIS 20 Simvastati n Atorvastat in 2 ZOCOR 20 MG Simvastatin 2 3 ATORIS 20 Atorvastatin 3 3 3 3 TULIP 20 MG POTAHOVAN É TABLETY SORTIS 10 MG SIMVASTATI N MERCK 20 MG Atorvastatin 1 Atorvastatin 2 Simvastatin 1
Duplicity nesteroidních antiflogistik HK SC týž lékař a den případy duplicit počty pac. s duplicitou NSA počty lékařů s duplicitou počty všech pacientů s NSA procento pacientů s duplicitou 5536 4208 4208 73 422 5,73 % 6834 5290 5290 124 858 4,24 %
Jaký je trend výskytu PLI tisíce pojištěnců délka sledování (roky) ZPŠ VZP VZP / ZPŠ 120 1000 8,33 3 1 0,33 četnosti PLI po přepočtu na 1 milion pojištěnců a rok simvastatin - klarithromycin 1 833 622 0,34 simvastatin - diltiazem 3 250 622 0,19 atorvastatin - diltiazem 631 3293 5,22 warfarin - klarithromycin 483 356 0,74 vzhledem k nárůstu preskripce rizikových léků: opatrný optimizmus?