LÉČBA DIABETES MELLITUS

LÉČBA DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus není jen metabolická choroba, je to především choroba kardiovaskulární cardiabetes zejména to platí pro diabetes se sníženou odpovědí tkání na insulin diabetes II. typu

Diagnostická kriteria poruch metabolizmu glycidů glykémie nalačno 7.0 mmol/l 5.6 mmol/l vyšší glykemie nalačno diabetes mellitus fyziol. stav porucha tolerance glukózy 7.8 mmol/l 11.1 mmol/l 2 hod postprandiální glykemie

DIABETES MELLITUS multifaktoriální onemocnění s výraznou genetickou komponentou, charakterizované hyperglykémií a poruchou metabolismu vyvolán absolutním nebo relativním nedostatkem inzulínu vzestup koncentrace glukózy v plazmě hraniční hodnoty diabetu: koncentrace plasmatické glukózy 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle

Diabetes mellitus I. typu destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu náhlý začátek hubnutí, únava, polyurie vzácnější 7-8% diabetiků postihuje děti a jedince do 35 let II. typu rezistence k insulínu, hladina insulinu normální či vyšší plíživý začátek zpravidla obezita nejrozšířenější typ (90%) onemocnění středního a vyššího věku

Diabetes mellitus 2. typu cardiabetes pacient umírá zejména na kardiovaskulární postižení na aterotrombózu či na mikrovaskulární postižení, méně často na renální selhání či jiné komplikace diabetes 2. typu je kardiovaskulární onemocnění na podkladě poruchy regulace glycidů nutná intenzívní léčba RF aterogeneze

Prevalence diabetes mellitus diagnostikovaný diabetes 1. typu ~0,3% nediagnostikovaný diabetes ~2-3% prediabetes ~10% vyšší glykemie nalačno porucha tolerance gluk. diagnostikovaný diabetes 2. typu ~5%

výskyt v dospělé populaci (v %) Diabetes a prediabetes častý RF vývoje kardiovaskulárních onemocnění 100 80 60 40 20 0 HYPERTENZE DYSLIPIDÉMIE KOUŘENÍ DIABETES a PREDIABETES

TYP l (insulin-dependentní DM) dříve juvenilní diabetes absolutní nedostatek inzulinu léze B-buněk Langerhansových ostrůvků (obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) infiltrace ostrůvků T-lymfocyty prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a inzulinu

TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM) dříve stařecký diabetes (nástup v dospělosti) relativní nedostatek inzulinu hladiny inzulinu můžou být normální, podnebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu nebo je stav způsoben poklesem počtu inzulinových receptorů pacienti s T2DM mají často nadváhu příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu

INZULÍN

Inzulín - historie

DM objevitel inzulínu Banting a Best 1921 - objev inzulínu 1922 - léčba 1. pac. inzulínem 1923 - léčba inzulínem v ČR

1923 Bantingovi udělena Nobelova cena

INZULÍN lidský insulin nízkomolekulární protein silně elektronegativní (vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky) 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK) spojené 2 disulfidickými můstky preproinzulín proinzulín inzulín a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) utilizace glukózy a metabolizmus tuků a bílkovin (zejm. uskladnění živin)

Lidský inzulín A-řetězec 21 AMK B- řetězec 30 AMK monomery dimery autoagregace v roztoku Zn ++ Zn ++ hexamery

vstup glukózy do β-buňky glukózový transportér GLUT2 Sekrece inzulínu -buňkami role glukózy, K + a Ca 2+ glukokináza metabolizmus glukózy ADP/ATP ADP/ATP sekrece inzulínu sekreční granula inzulínu Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca2+ K+ K+ K+ Ca 2+ kalciový kanál otevřen K+ kaliový kanál (K ATP ) zavřen

Účinky inzulínu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie

Inzulín mobilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb inzulínový receptor plazmatická membrána aktivace signální kaskády intracelulární GLUT4 inzulín mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu integrace GLUT4 do plazmat. membrány GLUT4 = glukózový transportér 4 vstup glukózy do buňky via GLUT4

Inzulínová analoga A-řetězec B-řetězec lidský inzulín dimery a hexamery Lys Asp Glu aspart omezená autoagregace monomery v roztoku glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku Gly Lys Pro Arg Arg lispro omezená autoagregace monomery v roztoku glargine solubilní při nízkém ph precipituje v neutr. ph aplikace s.c.

Profily analog lidského inzulínu aspart, glulisin, lispro 4 6 hod plazmat. inzulin obyčejný 6 8 hod lente 12 20 hod ultralente 18 24 hod glargin 24 hod 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 hod

Profily analog lidského inzulínu základní prametry přípravek aspart, glulisin, lispro začátek působení maximum působení délka působení ~15 min 1 2 hod 4 6 hod lidský obyč. 30 60 min 2 4 hod 6 8 hod lidský lente 2 4 hod 4 10 hod 12 20 hod lidský - ultralente 4 6 hod 8 16 hod 18 24 hod glargin 2 4 hod plochá křivka ~24 hod

Indikace léčby inzulínem DM 1. typu DM 2. typu není dosaženo kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci u nemocných s renálním selháním stavy s rizikem dekompenzace DM hypoglykemie (v perioperačním období, těžší infekce, ) alergie na PAD diabetes v graviditě

Fyziologický denní profil inzulinémie U/mL 100 80 S O V 60 40 20 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas

Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu U/mL 100 80 60 40 20 lispro, glulisin či aspart S O V glargine fyziol. kolísání inzulinémie 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas

Nežádoucí účinky hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost) parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění) dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) projevy narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování) hypoglykemické kóma intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

Aplikační formy Inzulínové stříkačky speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu jednorázové použití nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků nižší cena

Diabetes mellitus 2. typu - závažný faktor kardiovaskulárního rizika

Význam inzulínové rezistence

Inzulínová rezistence a T2DM 40% seniorů mají inzulínovou rezistenci díky obezitě a pohybové inaktivitě 20% seniorů mají T2DM 8.5% dospělých mají T2DM řada diabetiků v péči praktických lékařů

Distribuce viscerálního tuku u T2DM - zásadní význam v etiologii inzulinorezistence fyziol. stav T2DM

Inzulínová rezistence u T2DM 100 normální odpověď 80 pokles glukózy 60 40 inzulínová rezistence 20 0 plazmatický inzulín

Efekt inzulínové rezistence u T2DM obezita a inaktivita stárnutí léky genetické vlivy T2DM INZULINOVÁ REZISTENCE prostředí metabol. sy hypertenze dyslipidemie ateroskleróza

Význam úbytku sekrece inzulínu a nadbytku glukagonu

Dysfunkce bb. ostrůvků pankreatu vede u T2DM k hyperglykémii -bb. Hypertrofie -bb. inzulínová nadbytek insuficienc + glukagonu + utilizace glukózy hyperglykémie vyplavení glukózy

Diabetik má stejné KV riziko, jako nediabetik po překonaném IM

T2DM a překonaný IM ovlivní mortalitu stejně riziko Myocardial Infarction Onset Study Adjusted Total Mortality After MI 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1.0 shodné riziko 1.5 1.7 2.4 No MI Prior MI No MI Prior MI příhody na 100 osob/rok San Antonio/Finland Heart Study Adjusted CV Mortality 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0.3 shodné riziko 2.6 2.5 7.3 No MI Prior MI No MI Prior MI No diabetes n=1525 Diabetes n=396 No diabetes n=1373 Diabetes n=1059 Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234; Mukamal KJ et al. Diabetes Care. 2001;24:1422-1427

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje výskyt KV příhod 4585 pacientů sledovaných 10 let relat. riziko 3 2 1.8 1.9 2.5 2.4 1 1 1.3 0 <6 6 to <7 7 to <8 8 to <9 9 to <10 10 Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412 A1C (%)

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje riziko úmrtí až pětinásobně 4662 pacientů sledováno 4 roky relativní riziko 6 5 4 3 2 1 0 5 5.0 5.4 5.5 6.9 7 Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322:1-6 normální A1C (%)

Mikrovaskulární a makrovaskulární postižení ateroskleróza drobných tepen převaha obstruktivních lézí ateroskleróza velkých tepen převaha aterotrombotických lézí

Mikrovaskulární komplikace hyperglykémie oko ledviny nervy retinopatie nefropatie mikroalbuminurie makroalbuminurie neuropatie periferní autonomní slepota renální selhání amputace smrt / invalidita

Hyperglykemie zvyšuje výskyt zejména mikrovaskulárního postižení 60 50 40 30 20 10 A1C 5,5% 6,5% 7,5% 8,5% 9,5% 10,5% 0 IM mikrovask. postižení

Makrovaskulární komplikace metabolické poškození velkých tepen + potenciace efektu RF srdce mozek končetiny koronární postižení IM srd. selhání cerebrovask. postižení TIA iktus kognitivní poškození postižení perif. tepen ulcerace gangréna amputace

Snížení komplikací T2DM s poklesem HbA1c o každé % N=3642 snížení rizika s poklesem HbA1c o 1% je největší při postižení drobných tepen 0 P <0.0001 P=0.035 P=0.021 P <0.0001 P <0.0001 37% 43% 14% 12% 16% 19% 21% 15 30 45 mikrovask. postižení ICHDK IM iktus CHSS katarakta úmrtí pro T2DM podle Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405 412.

Terapeutický problém kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie glykemie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) postprandiální hyperglykémie fyziol. stav A1C ~ 4% hyperglykemie nalačno 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Farmakologické cíle léčby T2DM inkretiny - analoga GLP-1 zlepšují glukózo-dependentní sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku inhibitory DPP-4 prodloužují akci GLP-1, stimulují sekreci inzulinu, tlumí sekreci glukagonu glitazony (thiazolidindiony) zvyšují utilizaci glukózy ve skeletálním svalstvu a snižují lipolýzu v tuk. tkáni sulfonylurea zvyšuje sekreci inzulinu z -bb. glinidy zvyšují sekreci inzulinu z -bb inhibitory -glukosidázy zpomalují vstřebávání glycidů glykuretika - zvyšují odpad glukózy DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1;

Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu ( -bb. dysf.) nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. metformin glitazony sulfonylurea glinidy? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24 S40.

PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

Perorální antidiabetika (PAD) inzulínové senzibilizátory biguanidy (metformin) glitazony thiazolidindiony (pioglitazon, ) glitazary inzulínová sekretagoga deriváty sulfonylurey (glimepirid, ) glinidy (repaglinid, nateglinid)rychlá, krátká inkretiny a inhibitory DPP-4 léky snižující hyperglykemii inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza, ) glykuretika - inhibice tubulární resorpce glukosy

glukoneogeneze glukóza v potravě MK glukosurie hyperglykemie insulinu utilizace glukózy

glukoneogeneze glukóza v potravě MK metformin a glitazony glukosurie glykuretika inhib. α-glukosidázy inkretiny hyperglykemie insulinu sekretagoga (SU,glinidy, inkretiny, DPP4-I) glitazony utilizace glukózy metformin a glitazony

INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY

BIGUANIDY Mechanismus účinku: - vstřebávání glukózy střevem - inhibice glukoneogeneze v játrech - stimulace účinku inzulinu v cílových tkáních - řada dalších (antioxidační, angioprotekční) Molekulární mechanismus je nejasný

biguanidy - metformin výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL, kardiologa a ostatích nediabetologů nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků zlepšující prognózu dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu bez metforminu inzulin glukóza funkční GLUT-4 translokace na membránu GLUT-4 syntéza de novo

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu s metforminem inzulín glukóza metformin translokace efekt: utilizace glukózy inzulinorezistence syntéza de novo

biguanidy - metformin komplexní účinek zvýšená utilizace glukózy zvýšení inzulinové senzitivity v játrech (snížení glukoneogeneze i glykolýzy v játrech) zvýšení inzulinové senzitivity v periferních tkáních (zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni - utilizace glukózy) zpomalení resorpce glukózy ve střevě snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie

biguanidy - metformin nežádoucí účinky: - laktátová acidóza vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma) - GIT intolerance (přechodná) kontraindikace: renální insuficience vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou (nefrotoxicita)

metformin KV riziko pokles makrovaskulárních komplikací IM až o 40% KV+ až o 50% DM+ až o 40% celková + o 10 až 35% Metabolická paměť snížení mortality/morbidity až po řadě let léčby či po jejím ukončení

incidence metformin snížení KV rizika IM KV+ 20 P=0.01 10 P=0.02 15 39% 8 6 50% 10 4 5 2 0 jiná PAD typu SU metformin 0 jiná PAD typu SU metformin UKPD st.

Thiazolidindiony (glitazony)

Thiazolidindiony (glitazony) mechanismus účinku : senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu selektivní stimulace peroxisomální receptorů γ (PPARγ aktivátor peroxysomových prolferačních receptorů) stimulujících utilizaci glycidů (zvýšením citlivosti k insulinu) a snižujících jejich ukládání (tlumí jaterní glukoneogenezi) jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

Thiazolidindiony (glitazony) - PPARg agonisté N CH 3 N O N S O O Rosiglitazone rosiglitazon - negat. vliv na KV mortalitu stažen s trhu Et N O Pioglitazone S O O N pioglitazon - příznivý vliv na KV mortalitu Rozdíl v účinku vysvětlován účinkem na PPARγ v adipocytu či v parciálním agonismu pioglitazonu na PPARα ovlivnění lipidogramu - HDL, LDL

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 bez glitazonu inzulin glukóza funkční GLUT-4 translokace na membránu syntéza de novo

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 zejm. v adipocytu s glitazonem inzulín glukóza glitazon translokace efekt: utilizace glukózy inzulinorezistence syntéza de novo

Efekt pioglitazonu na KV příhody úmrtí, IM, iktus - o 18% srdeční selhání o 41% Nepodávat pioglitazon u srd. selhání či kontraktilitě LK

Pokles mortality po kombinaci inzulínových senzibilizátorů u T2DM 1.00 0.95 jiná PAD(n = 6641) glitazony (n = 1273) metformin (n = 819) GLIT + MET (n = 139) 0.90 0.85 48% relativní pokles rizika 0.80 0 50 100 150 200 250 300 350 dny Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2005;28:1680-9.

Riziko IM a KV mortalita při léčbě rosiglitazonem IM malé studie 1.45; P=0.15 DREAM 1.65; P=0.22 ADOPT 1.33; P=0.27 celkem 1.43 (1.03 1.98) P=0.03 KV+ malé studie DREAM ADOPT celkem 2.40; P=0.02 1.20; P=0.67 0.80; P=0.78 1.64 (0.98 2.74) P=0.06 0.5 1.0 2.0 4.0 Log odds ratio (95% CI) podle Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

Thiazolidindiony (glitazony) indikovány ke kontrole diabetu zejm. při intoleranci či kontraindikaci metforminu výhodné i v kombinaci s metforminem či s ostatními PAD dobrá tolerance, hypoglykemie je vzácná trend k retenci tekutin, pozor u nemocných s městnavým srdečním selháním dostupný jen pioglitazon

GLITAZARY

GLITAZARY Mechanismus účinku Dualní agonisté PPARα/γ (aktivátor peroxysomových proliferačních receptorů) stimulují utilizaci glycidů (zvýšením citlivosti k insulinu) a snižují ukládání glycidů (tlumí jaterní glukoneogenezi) Antihyperglykemický a hypolipidemický Zvýšení HDL Snížení krevního tlaku

GLITAZARY Indikace Vysoká inzulinová rezistence Hyperglykemie na lačno Diabetická dyslipidemie Obesita

GLITAZARY Pouze v klinickém zkoušení muraglitazar zvyšuje KV riziko tesaglitazar jaterní toxicita aleglitazar slibné předběžné výsledky

INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA

Léčiva zvyšující uvolňování insulinu insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící glinidy - krátkodobé, rychle působící inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu snížení glykemie, zejména postprandiální není ovlivněna insulinorezistence

Deriváty sulfonylurey mechanismus účinku: stimulace bazální i postprandiální sekrece inzulínu v β-bb. efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb. zástupci: - tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, - glimepirid (favorit ve skupině) NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti dávkování 1-2x denně

Sekrece inzulínu -buňkami role derivátů sulfonylurey inhib. K ATP vstup glukózy do β-buňky glukózový transportér GLUT2 glukokináza metabolizmus glukózy ADP/ATP ADP/ATP sekrece inzulínu sekreční granula inzulínu Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca2+ K+ K+ K+ Ca 2+ kalciový kanál otevřen snížení hladiny kalia zvýšení hladiny kalcia sekrece inzulínu kaliový kanál (K ATP ) zavřen K+ deriváty sulfonylurey

Efekt deriv. sulfonylurey a glimepiridu na kaliový kanál β-bb. (vazba na různé podj.) deriv. sulfonylurey sulfonylureový rec. 140 kda K+ membrána - bb. 65kDa K ATP kanál glimepirid K+ 65kDa podj. není v myokardu, je jen v kosterním svalu bezpečnější efekt glimepiridu u KV rizika

Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga mechanismus účinku: stimulace sekrece inzulínu v závislosti na aktuální glykemii inhibicí ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu poločas účinku 60-90 min, dávkování 3-4x/den mohou být užity u renálního selhání hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

Efekt glinidů na kaliový kanál β-bb. - vazba přímo na kaliový K ATP kanál deriv. sulfonylurey sulfonylureový rec. 140 kda K+ membrána - bb. glinidy 65kDa K ATP kanál glimepirid K+

INKRETINY

INKRETINY Intestinální hormony stimulující insulin Glukagonu podobný peptid (GLP 1) - Glukagon-like peptid Insulinotropní polypeptid závislý na glukose (GIP) - Glucose dependent insulinotropic polypeptide Cholecystokinin

Glykémie ve venózní plazmě (mmol/l) Inkretinový efekt a rozdíl v odpovědi na p.o. vs i.v. aplikovanou glukózu C-peptid (nmol/l) 11 2.0 * Glukóza p.o. Glukóza i.v. 5.5 1.5 1.0 * * * * * Inkretinový efekt 0.5 * 0.0 0 01 60 120 180 0 1 60 120 180 2 0 2 čas (min) čas (min) Prům. ± SE; N = 6; *P.05; 0 1-0 2 = čas infuze glukózy. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Inzulin (mu/l) Inkretinový efekt je redukován u pacientů s diabetem 2. typu 80 Kontrolní skupina Diabetici 2. typu 80 Glukóza i.v. Glukóza p.o. 60 60 40 40 20 * * * * * * * 20 * * * 0 0 30 60 90 120 15 čas (min) 0 180 0 0 30 60 90 120 150 180 čas (min) *P.05 ve srovnání s příslušnými hodnotami po perorální zátěži. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.

GLP-1 fyziologické účinky: glukoregulační role inkretinů GLP-1 uvolněn po příjmu stravy Navození pocitu sytosti a redukce chuti k jídlu Alfa buňky: Postprandiální sekrece glukagonu Beta buňky: zvýšení glukózodependentní sekrece inzulinu játra: Glukagon redukuje hepatální produkci glukózy žaludek: pomáhá regulovat evakuaci žaludku Adaptováno dle Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; adaptováno dle Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; adaptováno dle Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Fyziologický efekt inkretinů postprandiální sekrece inzulínu sekrece glukagonu sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku) sytosti a příjmu potravy? β-bb. protekce

INKRETINY Typ 2 diabetes Sekrece GIP (Insulinotropní polypeptid závislý na glukose) - normální Sekrece GLP 1 (Glukagonu podobný peptid) - redukována

INKRETINOVÁ SKUPINA INKRETINY - PŘÍMÉ GLP 1 (Glukagonu podobný peptid) ANALOGA GLP 1 INHIBITORY DIPEPTIDYLPEPTIDÁZY 4 (IDPP-4)

Inkretiny GLP-1 INKRETINY vylučovány postprandiálně buňkami střeva stimulují sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mrna pro inzulin) působí pouze při hyperglykemii, ale ne při normoglykemii nízké riziko hypoglykemie inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci inkretinů

Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy GIT uvolnění inkretinů GLP-1 a GIP pankreas β-bb. α-bb. glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy kontrola glykémie enzym DPP-4 degraduje inkretiny glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

Inkretiny Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H N Q T I GIP: Glucose-Dependent Insulinotropní Peptid H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1: Glucagon-Like Peptid-1

Fyziologický efekt inkretinů prandiální sekrece inzulínu sekrece glukagonu sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku) sytosti a příjmu potravy? β-bb. protekce

Analogy inkretinů 1) Stimulace inkretinových receptorů Exenatide, Liraglutid 2) Zpomalení inaktivace Inkretinů - inaktivátory dipeptidyl peptidázy (DPP-IV) Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin

Exenatid inkretin, analog GLP-1 syntetický 53% homolog lidského GLP-1 ze slin ještěrky Gila monster relativně nákladná léčba aplikace 2x denně s.c.

Liraglutid inkretin, analog GLP-1 syntetický 97% homolog lidského GLP-1 účinné a bezpečné antidiabetikum proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie) kombinace s PAD (metformin, glitazony, ) cenově nákladnější aplikace 1x denně s.c.

Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy GIT exenatid liraglutid uvolnění inkretinů GLP-1 a GIP pankreas β-bb. α-bb. glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy kontrola glykémie DPP-4 degradační produkty glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I) blokují degradaci přirozených inkretinů zvyšují a prodlužují jejich aktivitu vildaliptin, sitagliptin, na rozdíl od analog inkretinů aplikovány perorálně

Inhib. DPP-4 a kontrola glykémie příjem potravy GIT uvolnění inkretinů GLP-1 a GIP pankreas β-bb. α-bb. glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy kontrola glykémie DPP-4 degradační produkty inhib. DPP-4 glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

Exenatid zvětšil u diabetických myší velikost ostrůvků Plocha ostrůvku (arbitrární jednotky X 10 4 ) 3 2 1 Fyziol. roztok Exendin-4 0 Fyziol. roztok Exenatid Mean (SE). Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

LÉKY SNIŽUJÍCÍ HYPERGLYKEMII zpomalení resorpce zvýšení vylučování

Inhibitory střevních glukosidáz mechanismus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosacharidy - snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT snižuje postprandiální glykémii, nenavodí hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů hlavní zástupce: akarbóza pseudosacharid s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu NÚ: plynatost, průjmy

Glykuretika - GLIFLOZINY mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíkoglukosového kotransportéru-2 - SGLT2) - snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest

GLIFLOZINY Mechanismus účinku Inhibice reabsorbce glukosy v ledinových tubulech Přímá inhibice kotransportéru SGLT 2 na sodíku závislý glukosový kotransportér florizin, sergliflozin, remigliflozin dapagliflozin pouze klinické studie

glykemie Terapeutické cíle kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) postprandiální hyperglykémie hyperglykémie nalačno fyziol. stav A1C ~ 3-4% glinidy inhib. α-glukosidázy inkretiny (GLP1, DPP4-I) metformin glitazony sulfonylurea metformin glitazony 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Vliv PAD na hmotnost u T2DM PAD změna hmotnosti (kg) metformin SU glitazony glinidy -3.8 0.5 1,8 2.8 inkretiny metformin + SU metformin + glitazony -0.4 1.7 0.9 4.6 0.3 3.0-0.3 1.9 0.8 2.1-5 -4-3 -2-1 0 1 2 3 4 5

Souběžně s léčbou diabetu intervenujeme též rizikové faktory aterotrombózy

Vliv antihypertenziv a hypolipidemik na inzulínovou rezistenci blokády RAAS (ACE-I, sartany) snižují insulinovou rezistenci BKK neovlivňují diuretika a betablokátory zvyšují insulinovou rezistenci statiny mírně zvyšují rezistenci

Děkuji za pozornost