Přehledy- názory-diskuse Glukagonu podobn peptid 1 a jeho v znam pro souãasnou diabetologii Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Haluzík M.. Remedia 2011; 21: 20 25. Glukagonu podobný peptid 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) patří mezi inkretinové hormony, tedy působky produkované sliznicí tenkého střeva v reakci na průchod potravy, které způsobují zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu v Langerhansových ostrůvcích pankreatu. Sekrece GLP-1 je u řady pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2) snížená. Terapeutické přístupy založené buď na zvýšení endogenních hladin GLP-1 nebo na podávání tzv. GLP-1 agonistů vedou proto ke snížení glykemie a ke zlepšení kompenzace DM2. Tato tzv. inkretinová léčba diabetu má kromě antidiabetického působení i řadu dalších potenciálně velmi zajímavých účinků včetně snížení hmotnosti, mírného poklesu krevního tlaku a předpokládaných kardioprotektivních a neuroprotektivních účinků. V tomto článku se budeme věnovat mechanismům účinku GLP-1 v lidském organismu a jejich potenciálnímu využití u pacientů s diabetem. Zaměříme se nejen na klasické pankreatické účinky tohoto hormonu, ale také na extrapankreatické účinky GLP-1, jejichž mechanismus a význam v klinické praxi je v současné době předmětem intenzivního výzkumu a řady klinických studií. Klíčová slova: GLP-1 diabetes mellitus 2. typu obezita kardiovaskulární komplikace neurodegenerativní onemocnění. Summary Haluzik M. Glucagon-like peptide 1 and its relevance to current diabetology. Remedia 2011; 21: 20 25. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) represents one of the incretin hormones factors produced by intestinal mucosa in response to food intake. GLP-1 decreases glucagon and increases insulin secretion in Langerhans islets of pancreas and its secretion is decreased in some patients with type 2 diabetes mellitus. Therapeutic approaches based on increased endogenous GLP-1 availability or administration of GLP-1 agonists (substances stimulating GLP-1 receptor) decrease blood glucose and improve other metabolic parameters in patients with type 2 diabetes. This so called incretin-based therapy has not only antidiabetic effects but there are also other numerous positive effects including weight loss, decreased blood pressure and potential cardioprotective and neuroprotective effects. This review summarizes the effects of GLP-1 in human body and its potential use in patients with diabetes. We focus not only on classical pancreatic effects of this hormone but also on extrapancreatic effects of GLP-1 which are at the moment being intesively explored in the clinical settings. Key words: GLP-1 type 2 diabetes mellitus obesity cardiovascular complications neurodegenerative diseases. Co jsou inkretinové hormony Inkretiny jsou definovány jako hormony uvolàované ze stfieva do krevního obûhu v reakci na stimulaci stfievní sliznice potravou. Tyto hormony vedou po svém uvolnûní ke zv ení inzulinové sekrece, a jsou tedy zásadní pro udrïení normální glukózové homeostázy [1]. Vliv inkretinû na sekreci inzulinu je ãasto oznaãován jako tzv. inkretinov efekt (graf 1). Provedené studie ukázaly, Ïe inkretinov efekt je zodpovûdn za nejménû 50 % celkové inzulinové sekrece po po- Ïití potravy [2]. Definici inkretinû splàují v souãasné dobû pouze dva hormony: glukagonu podobn peptid 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (glucose dependent insulinotropic polypeptide neboli gastric inhibitory peptide, GIP), obr. 1. Historie inkretinové léãby Inkretinová léãba, respektive hypotéza o existenci inkretinû, je stará více neï sto let, a má tak dokonce del í historii neï podávání inzulinu (pfiehled [3]). JiÏ v roce 1902 Bayliss a Starling publikovali práci, kde prokázali, Ïe podání kyselého roztoku do trávicího traktu stimulovalo pankreatickou sekreci i pfii pfieru ení nervû inervujících Ïaludek a stfievo. V té dobû lo o pfievratné zji tûní, neboè do doby, neï byla zvefiejnûna tato práce, se pfiedpokládalo, Ïe pankreatická sekrece je regulována pfieváïnû nervov mi impulzy z trávicího traktu. Bayliss a Starling na svûj objev navázali dal í prací, kde podali nitroïilnû experimentálním zvífiatûm extrakty ze stfievní sliznice po stimulaci kysel m roztokem. I v tomto pfiípadû do lo k vyvolání exokrinní pankreatické sekrece. Autofii konstatovali, Ïe stfievní sliznice uvolàuje látku stimulující pankreatickou sekreci, kterou nazvali sekretin. V roce 1905 pouïil Starling poprvé pojem hormon jako obecné oznaãení pro faktory uvolàované v jedné ãásti organismu a pûsobící v jiné ãásti organismu po pfienosu v cirkulaci. JiÏ v té dobû vyslovil Starling hypotézu, Ïe stfievní extrakty mohou obsahovat i faktor stimulujicí endokrinní sekreci pankreatu. V roce 1906 byly provedeny první experimenty s perorálním podáváním stfievních extraktû mlad m diabetikûm 1. typu. Popsány byly pfiekvapivû i urãité pozitivní v sledky, aãkoliv podle dne ních znalostí je zfiejmé, Ïe perorální podání peptidov ch hormonû (dojde k jejich roz tûpení jiï v trávicím traktu) ve skuteãnosti nemohlo fungovat. Tyto experimenty je nicménû moïné povaïovat za první pokus o léãbu zalo- 20
Ïenou na inkretinech, pfiestoïe sami autofii ji takto v té dobû nenaz vali. Po objevu inzulinu a jeho úãinkû Bantingem a Bestem v roce 1921 do lo k dal ímu obnovení zájmu o moïnost léãby diabetu podáváním extraktû stfievní sliznice. Tyto experimenty pfiinesly rûznorodé, av ak vesmûs nepfiesvûdãivé v sledky. Zásadním zlomem ve znalostech úãinkû inkretinû bylo zavedení radioimunoanalytického stanovení hladiny inzulinu v roce 1960. V letech 1964 1967 tfii v zkumné skupiny nezávisle prokázaly, Ïe podání glukózy perorálnû vyvolává podstatnû v raznûj í vzestup hladin inzulinu neï její podání intravenózní a byl tak poprvé jasnû potvrzen v e zmi- Àovan inkretinov efekt. V roce 1967 pak Brown izoloval a popsal aminokyselinovou sekvenci nového peptidu získaného ze stfievní sliznice. Vzhledem k tomu, Ïe exogenní podání tohoto peptidu vedlo k inhibici sekrece kyseliny chlorovodíkové, byla tato látka nazvána gastrick inhibiãní peptid (GIP). Stejná skupina vûdcû posléze zjistila, Ïe GIP má i inzulinotropní úãinky, a navrhla název glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid. Zkratka GIP tak mohla b t zachována a je pouïívána dodnes. JiÏ v této dobû bylo prokázáno, Ïe k pûsobení GIP je nezbytné zv ení glykemie, tedy Ïe úãinky tohoto prvního identifikovaného inkretinu jsou na glykemii závislé a neprojeví se pfii normální nebo sníïené glykemii. Dal í inkretinov hormon glukagonu podobn peptid 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) byl objeven aï v roce 1985 jako jeden ze tfií tûpn ch produktû tehdy novû popsané molekuly proglukagonu. Bylo rovnûï prokázáno, Ïe i tento faktor má inzulinotropní úãinky tedy Ïe jeho intravenózní podání vede ke zv ení inzulinové sekrece a také k poklesu glykemie u diabetikû 2. typu. Ve stejné dobû bylo prokázáno, Ïe podávání GIP není u diabetikû úãinné. Tyto objevy otevfiely nové smûry léãebného v zkumu, na jehoï konci stojí vytvofiení dvou skupin molekul s úãinkem zaloïen m na ikretinovém principu gliptinû (inhibitorû dipeptidyl-petidázy 4) a agonistû GLP-1. Struktura a mechanismus pûsobení inkretinov ch hormonû PfiestoÏe jsou známy dva inkretinové hormony, v souãasné dobû je vyuïíváno pouze pfiístupû zaloïen ch na ovlivnûní Tab. 1 ROZDÍLY MEZI ÚâINKY INKRETINOV CH HORMONÒ GLP-1 A GIP inkretin GLP-1 GIP místo hlavní produkce L-buÀky K-buÀky (ileum a traãník) (duodenum a jejunum) sekrece u DM2 ano ne glukagon postprandiálnû ano ne pfiíjem stravy ano ne zpomalení vyprazdàování Ïaludku ano ne podpora expanze masy β-bunûk ano ano podpora biosyntézy inzulinu ano ano GLP-1 glukagonu podobn peptid 1 (glucagon-like peptide 1); GIP glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid; DM2 diabetes mellitus 2. typu GLP-1. GIP zde bude proto zmínûn jenom struãnû, zejména se zamûfiením na odli - nosti jeho úãinkû ve srovnání s GLP-1. Glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) GIP je peptid sloïen ze 42 aminokyselin, kter vzniká posttranslaãními modifikacemi tzv. GIP genu [4]. Místem produkce GIP jsou enteroendokrinní K-buÀky lokalizované pfiedev ím v duodenu a jejunu. Hladiny GIP jsou nalaãno relativnû nízké (9 12 pmol/l), v znamnû v ak stoupají po poïití potravy (na 50 120 pmol/l). Hlavními sloïkami potravy, které sekreci GIP stimulují, jsou sacharidy a lipidy, zatímco aminokyseliny stimulují sekreci GIP relativnû málo. Inzulin stimulující úãinky GIP jsou závislé na aktuální hladinû glukózy, a neprojeví se tedy pfii normální ãi sníïené glykemii. Míra stimulace GIP závisí nejen na typu poïité potravy, ale i na velikosti porce (roste s poïitím vût ího mnoïství potravy). Úãinky GIP jsou zprostfiedkovány GIP receptorem (tzv. GIPR). Úãinky GIP v organismu jsou velmi mnohoãetné a nejsou zdaleka omezeny pouze na pankreas. V β-buàkách Langerhansov ch ostrûvkû pankreatu vede GIP za stavu zv ení hladiny glukózy po poïití potravy k vyplavení inzulinu do cirkulace. GIP vede také ke zv ení transkripce inzulinového genu a tím ke zv ení syntézy inzulinu. Bylo také prokázáno, Ïe GIP má na β-buàky v znamné rûstové a antiapoptotické úãinky. PÛsobí tedy v experimentu zv ení proliferace β-bunûk a zároveà je chrání pfied bunûãnou smrtí vyvolanou napfiíklad dlouhodobû zv enou hladinou glukózy, ektopick m ukládáním lipidû v pankreatu, ale také pfied zniãením pfii experimentálním podávání cytostaticky pûsobícího streptozotocinu. Na rozdíl od GLP-1 v ak jsou hladiny GIP u diabetikû 2. typu normální nebo zv ené a jeho podávání nevede k poklesu glykemie a ke zlep ení kompenzace diabetu. Pfiedpokládá se, Ïe v pfiípadû GIP je u diabetu mellitu 2. typu (DM2) pfiítomna necitlivost na jeho úãinky, pravdûpodobnû v dûsledku sníïení exprese jeho receptorû nebo na postreceptorové úrovni. Rozdíly mezi úãinky GLP-1 a GIP jsou uvedeny v tab. 1. Cirkulující GIP je degradován enzymem dipeptidyl-petidázou 4 (DPP-4), kter se vyskytuje jak v solubilní formû, tak i vázan na lymfocyty (zde je DPP-4 oznaãována jako CD-26). Poloãas cirkulujícího GIP je u lidí 5 7 minut. Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) GLP-1 vzniká jako produkt posttranslaãního tûpení proglukagonového genu úãinkem enzymu prohormonální konvertázy [1]. Kromû GLP-1 jsou dal ími produkty posttranslaãních modifikací a tûpení proglukagonového genu vlastní glukagon a glukagonu podobn peptid 2 (GLP-2). GLP-1 byl pojmenován na základû podobnosti s glukagonem (jedná se o více neï padesátiprocentní shodnost v sekvenci aminokyselin). GLP-2 nemá na rozdíl od GLP-1 vliv na inzulinovou sekreci ani na hladi- 21
Graf 1 Znázornění plazmatické koncentrace inzulinu po perorálním podání glukózy ve srovnání s intravenózním podáním. (A) Glykemie po podání 50 g glukózy perorálně a odpovídající dávky podané intravenózně vykazuje totožný vzestup a pokles. (B) Zatímco perorální podání glukózy vyvolá dramatické zvýšení inzulinemie, po aplikaci izoglykemické infuze dochází k výrazně menší inzulinové sekreci. Rozdíl v hladinách inzulinu představuje důkaz gastrointestinálního inkretinového efektu; podle [19] Nauck, et al., 1986. ny glukózy, a není proto povaïován za inkretin. Nejvíce GLP-1 je produkováno v enteroendokrinních L-buÀkách tenkého stfieva (pfiedev ím distálního ilea) a v proximální ãásti colon. V cirkulaci se GLP-1 vyskytuje v nûkolika formách. Obû pfiedstavují tzv. zkrácenou formu GLP-1, zatímco kompletní forma je biologicky neúãinná. Zkrácená forma vzniká ve stfievních L-buÀkách úãinkem enzymu prohormonální konvertázy. GLP-1 pûsobí pfies specifick receptor, tzv. GLP-1R. Tento receptor je exprimován v Langerhansov ch ostrûvcích pankreatu, v mozku, srdci, ledvinách a gastrointestinálním traktu vãetnû parietálních bunûk Ïaludku. Vysoká exprese GLP-1R je v ak pfiítomna také v myokardiálních buàkách a v buàkách cévní stûny, coï mûïe vysvûtlovat jeho pfiedpokládáné kardioprotektivní a vaskuloprotektivní úãinky. Primárními fyziologick mi stimuly produkce GLP-1 jsou jídla s vysok m obsahem sacharidû a tukû, pfiípadnû i jednotlivé nutrienty typu glukózy a dal ích cukrû, umûlá sladidla, mastné kyseliny, aminokyseliny a vláknina obsaïená v potravû. Stimulace potravou vede k bifázickému vzestupu hladin GLP-1 s ãasn m vzestupem 5 15 minut po poïití potravy a druh m vzestupem 30 60 minut po poïití potravy. Kromû stimulace potravou se na aktivaci sekrece GLP-1 podílí také nervová regulace stimulace zprostfiedkovaná vlákny nervus vagus. Sekreci GLP-1 mohou dále zvy ovat nûkteré hormony (napfiíklad leptin a inzulin), zatímco somatostatin produkci GLP-1 inhibuje. Hladiny GLP-1 nalaãno jsou nízké (obvykle v rozmezí 5 10 pmol/l), poïití potravy vede k jejich zv ení na dvoj- aï trojnásobek bazálních hladin. Biologicky aktivní GLP-1 je podobnû jako GIP v fiádu 1 2 minut degradován DPP-4 na GLP-1 9-36, kter jiï neovliv- Àuje inzulinovou sekreci. Studie prokázaly, Ïe pravdûpodobnû pouze 10 15 % z celkového GLP-1 pronikne do systémové cirkulace. Zbytek je degradován jiï ve stfievní mikrocirkulaci nebo v játrech. V pankreatu vede GLP-1 po navázání na receptor GLP-1R ke zv ení glukózo- -dependentní inzulinové sekrece. Ke stimulaci sekrece inzulinu tedy nedochází, jsou-li hladiny glukózy normální nebo sníïené. GLP-1 vede dále v experimentu ke stimulaci syntézy a zv ení zásob inzulinu v sekreãních granulích. Zvy uje také stabilitu inzulinové mrna, transkripci a expresi inzulinového genu. Dal ím experimentálnû prokázan m úãinkem GLP-1 je stimulace proliferace β-bunûk pankreatu a inhibice jejich apoptózy. Podávání GLP-1 vedlo také ke zv ení proliferace β-bunûk a zv ení obsahu inzulinu v Langerhansov ch ostrûvcích pankreatu. Neménû dûleïit m úãinkem GLP-1 je sníïení sekrece hyperglykemizujícího glukagonu, jehoï hladiny jsou u diabetikû 2. typu zv eny. Tento dûj probíhá prostfiednictvím stimulace GLP-1 receptorû na α-buàkách Langerhansov ch ostrûvkû pankreatu. Kromû pankreatick ch úãinkû vede GLP-1 také ke zpomalení vyprazdàování Ïaludku, ke sníïení sekrece pankreatick ch trávicích enzymû a sníïení pfiíjmu potravy. Tyto úãinky jsou dány pfiedev ím pfiímou interakcí GLP-1 s vagov mi zakonãeními v tenkém stfievû. V men í mífie mûïe jít i o pfiímé centrální pûsobení GLP-1 v centrálním nervovém systému. Podíl pfiímého 22
centrálního pûsobení je v ak nejist vzhledem ke krátkému poloãasu GLP-1 v cirkulaci. Léãba zaloïená na ovlivnûní GLP-1 Podrobná charakteristika léãiv zaloïen ch na ovlivnûní GLP-1 není pfiedmûtem této kapitoly, zde se zamûfiíme pouze na základní principy inkretinové terapie. Jak bylo zmínûno v e, poloãas GLP-1 v cirkulaci je velmi krátk a endogenní GLP-1 je bûhem 1 2 minut degradován úãinkem ubikviterního enzymu DPP-4. VyuÏití syntetického GLP-1 jako léãiva tedy není v hodné, protoïe by musel b t podáván kontinuálnû. Terapeutické pfiístupy vyuïívající inkretinové léãby jsou zaloïeny na dvou principech. Prvním je farmakologická inhibice DPP-4 pomocí inhibitorû tohoto enzymu naz van ch souhrnnû gliptiny [5]. Dosa- Ïené hladiny GLP-1 jsou pfii pouïití tohoto pfiístupu srovnatelné nebo mírnû vy í neï za normálních okolností. V souãasné dobû je na trhu k dispozici celá fiada gliptinû, které se li í chemickou strukturou a biologick m poloãasem, jsou v ak v zásadû srovnatelné z hlediska antidiabetick ch úãinkû. V âeské republice je na trhu sitagliptin a vildagliptin, novû byl na trh uveden také saxagliptin. Ve v voji je pak pfiinejmen- ím pût dal ích látek z této skupiny. Gliptiny mají oproti stávajícím antidiabetikûm dvû v hody: minimum neïádoucích úãinkû vãetnû faktu, Ïe nezpûsobují hypoglykemii, a neutrální vliv na tûlesnou hmotnost, kterou jinak vût ina antidiabetik zvy uje. Koncentrace glykovaného hemoglobinu pfii podávání gliptinû klesá o 0,5 1 %, vlivy na krevní tlak a lipidy lze oznaãit za neutrální aï mírnû pozitivní [5, 6]. Druh m, z hlediska ovlivnûní kompenzace diabetu úãinnûj ím pfiístupem je podání tzv. agonistû GLP-1, tedy látek, které se váïí na receptor pro GLP-1 a zároveà jsou rezistentní na úãinky DPP-4 [7, 8]. Existují dvû základní strukuturální skupiny tûchto látek: látky zaloïené na exendinu 4 (molekule pûvodnû objevené ve slinách je tûra korovce jedovatého s men í strukturální podobností s endogenním GLP-1), jejichï hlavním zástupcem je exenatid, a látky strukturou bliï í endogennímu GLP-1, jejichï hlavním pfiedstavitelem je liraglutid. Agonisté GLP-1 mají podobné úãinky jako gliptiny, pfiiãemï vliv na kompenzaci diabetu je v raznûj í (pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu v rozmezí 0,8 1,5 %). Ani agonisté GLP-1 v monoterapii nezpûsobují hypoglykemii, musí se v ak aplikovat injekãnû a mají ponûkud více neïádoucích úãinkû (pfiedev ím gastrointestinálních) neï gliptiny. Kromû úãinkû podobn ch gliptinûm vedou agonisté GLP-1 navíc ke zpomalení vyprazdàování Ïaludku, sníïení pfiíjmu potravy a k poklesu tûlesné hmotnosti. Konzistentnû téï sniïují krevní tlak a mají pozitvní vliv na lipidové parametry a v nûkter ch studiích téï sniïují subklinickou zánûtlivou reakci. Kromû exenatidu, léãiva první generace, které se aplikuje 2krát dennû, je na ãeském trhu k dispozici liraglutid s aplikací 1krát dennû. Ve v voji je celá fiada dal ích látek z této skupiny, napfi. lixisenatid, albiglutid a také exenatid s aplikací jednou t dnû. GLP-1 GIP Extrapankreatické úãinky GLP-1 Účinky na nervový systém a příjem potravy GLP-1 je nejen gastrointestinální hormon, ale také neurotransmiter syntetizovan v centrálním nervovém systému [9]. Pfiedpokládá se, Ïe GLP-1 uvolàovan do stfievních kapilár pûsobí lokálnû na aferentní senzorická nervová zakonãení z nodózních ganglií a vede tak k ovlivnûní aktivity nervus vagus. Tento neuroendokrinní mechanismus mûïe v znamnou mûrou ovlivnit endokrinní sekreci pankreatu a gastrointestinální motilitu vãetnû vyprazdàování Ïaludku a ovlivnûní pfiíjmu potravy. Centrální podání GLP-1 intracerebrálnû vede ke sníïení pocitu hladu a pfiíjmu potravy. Na centrálním pûsobení GLP-1 se mûïe podílet jak jeho centrální produkce, tak i reflexní pûsobení pfies ovlivnûní periferních nervû [10]. Existuje také moïnost, Ïe ãást perifernû produkovaného GLP-1 proniká do centrálního nervového systému napfiíklad pfies subfornikální orgán nebo area postrema, kde je hematoencefalická bariéra prostupnûj í. Na druhé stranû je otázkou, zda se za normálních okolností do CNS mûïe dostat v znamnûj í mnoïství perifernû produkovaného GLP-1, kter je velmi rychle degradován úãinkem DPP-4 ve tkáních i v cirkulaci. Zajímav m experimentálnû prokázan m poznatkem je, Ïe centrální podání GLP-1 vede také ke sníïení pfiíjmu tekutin a stimulaci renální exkrece tekutin a sodíku. Studie s infuzním podáním GLP-1 u diabetikû 2. typu prokázaly podobné úãinky. Dlouhodobé podávání agonistû GLP-1 v ak pfiíjem tekutin a jejich exkreci v raznûji neovlivàuje. Behaviorální a neuroprotektivní účinky GLP-1 receptor je exprimován v celé fiadû oblastí centrálního nervového systému (CNS). Experimentální studie prokázaly, Ïe transgenní my i se zv enou expresí GLP-1 receptoru v CNS se vyznaãují zmûnami chování vãetnû zv ení pohybové aktivity a aktivity pfii hledání potravy. Zlep eny byly u tûchto zvífiat i v sledky nûkter ch funkãních motorick ch testû, coï svûdãí pro moïnost, Ïe centrální pûsobení GLP-1 mûïe hrát roli v regulaci lokomotorické aktivity. Je tû zajímavûj í z hlediska moïného terapeutického vyuïití se jeví experimentálnû prokázané poznatky, Ïe GLP-1 má v CNS podobnû jako v pankreatu proliferativní, neogenní a antiapoptotické úãinky na neurony. Naopak my i s vyfiazením GLP-1 receptoru se vyznaãují poruchami uãení a pfii experimentálním po kození mozku je u nich prûbûh a rozsah zmûn v CNS v raznûj í. Podávání agonistû GLP-1 má ve stejn ch modelech na po kození CNS protektivní úãinky. Agonisté GLP-1 by podle tûchto experimentálních v sledkû mohli mít pfiízniv vliv u neurodegenerativních chorob typu vaskulární demence, Obr. 1 Struktura inkretinov ch hormonû. Zelenû vyznaãené aminokyseliny jsou homologní se strukturou glukagonu. GLP-1 glukagonu podobn peptid 1 (glucagon-like peptide 1); GIP glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid 23
Alzheimerovy nemoci, demence v dûsledku prodûlan ch cévních mozkov ch pfiíhod a u Parkinsonovy nemoci. Klinická data v ak zatím nejsou k dispozici. Exprese GLP-1 receptorû byla prokázána také v neuronech periferních nervov ch ganglií, coï otevírá moïnost vlivu GLP-1 ãi jeho agonistû i na periferní nervov systém. V jedné experimentální studii bylo prokázáno, Ïe podávání exendinu 4 (protein, jehoï struktura byla základem pro syntézu agonisty GLP-1 exenatidu) vedlo u potkanû k ãásteãnému zlep ení neuropatie vyvolané pyridoxinem. V echny uvedené poznatky byly v ak zatím prokázány pouze v experimentu a otázka, zda budou pfiítomny i pfii podávání agonistû GLP-1 u lidí, tak zûstává otevfiená. Kardiovaskulární účinky GLP-1 je exprimován v kardiomyocytech a studie s exogenním podáváním GLP-1 my ím prokázaly pozitivnû inotropní i chronotropní úãinky [11]. V jiné studi na hlodavcích vedlo podávání GLP-1 ke zv ení krevního tlaku a tepové frekvence. V experimentech u anestezovan ch potkanû bylo prokázáno, Ïe podávání GLP-1 zvy uje krevní tlak i puls, a to pfii centrálním i periferním podání [12]. U potkanû bez anestezie nebyly tyto vlivy jednoznaãnû prokázány. Dlouhodobé podávání GLP-1 ãi jeho agonistû u diabetick ch experimentálních modelû spojen ch s hypertenzí vede naopak k poklesu krevního tlaku. Pfiím dûkaz o pûsobení GLP-1 v srdci pfiinesly studie na my ích s knockoutem genu pro GLP-1 receptor, u kter ch se postupnû rozvíjí hypertrofie levé komory, zhor ení její kontraktility a diastolické funkce. Na modelech reperfuzního po kození myokardu bylo prokázáno, Ïe podání GLP-1 vede ke zmen ení velikosti infarktového loïiska jak in vitro, tak in vivo. Ve studiích na psím modelu dilataãní kardiomyopatie bylo prokázáno, Ïe infuze GLP-1 vede ke zlep ení funkce levé komory, tepového objemu a sníïení tzv. end-diastolického plnicího tlaku, rovnûï dlouhodobé podávání GLP-1 v kontinuální infuzi u potkaního modelu DM2 a arteriální hypertenze vedlo k v znamnému prodlouïení pfieïití a k ochranû pfied rozvojem dilatované kardiomyopatie [13]. K dispozici je i nûkolik klinick ch studií zamûfien ch na vlivy GLP-1 na srdeãní funkci u lidí. V první studii Sokose a spoluautorû bylo prokázáno, Ïe pûtimûsíãní infuzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlep ení ejekãní frakce a kardiovaskulární v konnosti u pacientû se srdeãním selháním [14]. V jiné randomizované studii provedené u pacientû podstupujících srdeãní bypass vedlo podávání agonistû GLP-1 ke sníïení mnoïství podávan ch inotropnû pûsobících léãiv [15]. Ve stejné studii byla také sníïena celková dávka inzulinu u skupiny léãené infuzí GLP-1. Otevfienou otázkou stále zûstává pfiesn mechanismus, jak m vede podávání GLP-1 ke zlep ení srdeãní fukce. V úvahu pfiipadá pfiímé pûsobení prostfiednictvím GLP-1 receptoru, pfiípadnû nepfiímé vlivy prostfiednictvím zlep ení hladin glukózy a inzulinu. Studie na my ích a potkaních srdcích provedené in vitro a in vivo svûdãí spí e pro pfiímé pûsobení prostfiednictvím GLP-1 receptorû. Stále v ak není jasné, zda je toto zlep ení dáno zv ením vychytávání glukózy v kardiomyocytech a stimulací glykol zy, nebo jin mi signálními kaskádami, které dosud nebyly plnû zdokumentovány. Kromû studií zamûfien ch na podávání exogenního GLP-1 se podobnû efektivní zdá b t i podávání agonistû GLP-1, které vede k podobn m úãinkûm jako aplikace GLP-1. Podání exenatidu pfied experimentálním vyvoláním ischemie u praseãího modelu vedlo ke zmen ení velikosti infarktového loïiska a k prevenci zhor ení systolické a diastolické funkce [16]. Podání jiného agonisty GLP-1 liraglutidu tyto parametry v jedné studii neovlivnilo, v jiné v ak bylo rovnûï spojeno s podobnû pozitivními vlivy jako podávání exenatidu [17, 18]. Velké mortalitní studie, které by mûly prokázat, nakolik jsou tyto vlivy agonistû GLP-1, pfiípadnû i gliptinû, klinicky relevantní, právû probíhají. Otevfienou otázkou také zûstává, zda jsou pozitivní vlivy agonistû GLP-1 prokazatelné pouze u pacientû s diabetem, nebo zda je moïné je oãekávat i u pacientû se srdeãními onemocnûními bez diabetu. Vzhledem k ponûkud jinému mechanismu úãinku, kter je v ak spojen se zv ením produkce endogenního GLP-1, by mohly b t nûkteré v e popsané nemetabolické úãinky pfiítomny i po podání gliptinû. Perspektivy vyuïití GLP-1 nejen v diabetologii Dosavadní poznatky naznaãují, Ïe podávání léãiv zaloïen ch na inkretinovém principu mûïe velmi v znamnû pomoci nejen pfii zlep ení dlouhodobé kompenzace diabetu, ale mûïe také potenciálnû vést ke sníïení kardiovaskulárních komplikací a ochranû centrálního nervového systému pfied rozvojem neurodegenerativních onemocnûní. Agonisté GLP-1 navíc v znamnû sniïují hmotnost, a není tedy vylouãeno, Ïe tyto léky budou v dohledné budoucnosti podávány i jako antiobezitika pacientûm s obezitou bez diabetu. Komplexní pozitivní úãinky agonistû GLP-1 (sníïení krevního tlaku, zlep ení lipidového profilu, sní- Ïení subklinického zánûtu) otevírají také moïnost jejich podávání ve stadiu prediabetu jako prevence rozvoje manifestního diabetu. Pfies velmi nadûjné dosavadní v sledky, které máme k dispozici, musíme i zde vyãkat na potvrzení v e uveden ch pfiedpokladû dostateãnû rozsáhl mi klinick mi studiemi. Studie zamûfiené na ovlivnûní kardiovaskulárního rizika inkretinovou léãbou jiï probíhají. Studie se zamûfiením na problematiku neurodegenerativních onemocnûní se dosud nacházejí v ménû pokroãil ch stadiích. V kaïdém pfiípadû mûïeme jiï dnes konstatovat, Ïe farmakoterapie zaloïená na inkretinovém principu velmi v znamnû roz ifiuje na e moïnosti léãby DM 2. typu a fiady jeho pfiidruïen ch komplikací. Originální studie autora zamûfiené na úãinky agonistû GLP-1 byly podporovány MZOVFN2005. Literatura [1] Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E199 206. [2] Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004; 36: 852 858. [3] Haluzík M, Svaãina. Inkretinová léãba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2010. [4] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3: 153 165. [5] Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care 2007; 30: 1335 1343. [6] DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, et al. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943 2952. [7] Cervera A, Wajcberg E, Sriwijitkamol A, et al. Mechanism of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E846 852. [8] Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224 1230. [9] Ahrén B. GLP-1 and extra-islet effects. Horm Metab Res 2004; 36: 842 845. [10] Williams DL. Minireview: finding the sweet spot: peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis. Endocrinology 2009; 150: 2997 3001. [11] Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of gluca- 24
gon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340 2350. [12] Barragan JM, Rodriguez RE, Blazquez E. Changes in arterial blood pressure and heart rate induced by glucagon-like peptide-1-(7-36) amide in rats. Am J Physiol 1994; 266 (3 Pt 1): E459 466. [13] Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 955 961. [14] Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694 699. [15] Sokos GG, Bolukoglu H, German J, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2007; 100: 824 829. [16] Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP, et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 501 510. [17] Kristensen J, Mortensen UM, Schmidt M, et al. Lack of cardioprotection from subcutaneously and preischemic administered liraglutide in a closed chest porcine ischemia reperfusion model. BMC Cardiovasc Disord 2009; 9: 31. [18] Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K, et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009; 58: 975 983. [19] Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492 498. Kompletní seznam pouïité literatury je k dispozici u autora. 25