Nemoci glomerulů a tubulů

Nemoci glomerulů a tubulů

Stavba glomerulu

Nemoci glomerulů (glomerulopatie) heterogenní skupina chorob Rozdělení: a) Primární glomerulopatie b) Sekundární glomerulopatie jedním z projevů systémového, cévního, metabolického nebo genetického onemocnění postihujícího i jiné orgány Častým mechanizmem vzniku glomerulopatií imunopatologické mechanizmy

Hlavní mechanizmy glomerulárního poškození U neproliferativních glomerulopatií: poškození autoprotilátkou poškození zprostředkované komplementem U proliferativních glomerulopatií: poškození cirkulujícími zánětlivými buňkami (zejména neutrofily a makrofágy) poškození lokálně aktivovanými rezidentními (např. mezangiálními buňkami)

Imunopatologické procesy Poškození ledvin závisí: - na velikosti imunokomplexů - na rychlosti jejich depozice do tkání

Klasifikace glomerulopatií Klinická: primární x sekundární Dle časového průběhu: akutní x subakutní x chronické Dle nálezu v renální biopsii: fokální x segmentální x difúzní Dle buněčnosti: neproliferativní x proliferativní Dle imunofluorescence:

Důsledky a klinické projevy poruch glomerulů Poruchy funkce glomerulů následky: Pokles glomerulární filtrace event. zmenšení filtrační frakce Porucha separace bílkovin plazmy mezi intra- a extravaskulárním prostorem glomerulu Průnik krevních elementů do filtrátu Klinické projevy: glomerulární proteinurie glomerulární hematurie zvýšení azotémie hypervolémie a edémy, příp. hypertenze

Poruchy propustnosti glomerulární membrány Glomerulární membrána je vysoce permeabilní pro vodu (100x vyšší) Průchodnost membrány v závislosti na velikosti molekuly určují zejména kolagenní struktury v bazální membráně (lamina densa kolagen typu IV) Elektrostatická repulsní bariéra (negat. nabité glykoproteiny s kys. sialovou glykokalyx, glukozaminoglykany a hyaluronová kys.) Mezi výběžky podocytů je štěrbina přemostěná membránou nefrin - vrozené poruchy (NS finského typu...) - získané poruchy (DM)

Proteinurie - patologický symptom označující přítomnost proteinů v moči (nad fyziologické množství) Funkční proteinurie - příčina není v poruše funkce glomerulární membrány (ortostatická, pochodová, při horečce, po větší fyzické námaze ), ale ve změněných hemodynamických poměrech v glomerulech ( hydrostat. tlak v kapilárách) - charakter neselektivní proteinurie Proteinurie glomerulární - selektivní: provází poškození glomerulární membrány, při kterých zůstává intaktní lamina densa dojde ke ztrátě glykokalyxu z povrchu endotelií a podocytů např. v důsledku zánětu (zadrženy větší proteiny než albumin) - neselektivní: důsledkem většího strukturního poškození včetně lamina densa a hlavně podocytů a membrány mezi jejich výběžky (v moči postalbuminová frakce proteinů)

Patologické proteiny mohou procházet do glomerulárního filtrátu ( -dimery globinu, myoglobin, lehké Ig řetězce či - tzv. Bence Jonesova bílkovina) Tubulární proteinurie nález proteinů v moči při intaktní funkci glomerulů a jejich membrány, ale při poškození tubulů - snížená zpětná resorpce malých plazmatických bílkovin (nejvyšší zastoupení 2 - mikroglobulinu v moči) Proteinurii je třeba posuzovat i z kvantitativního hlediska. - citlivost běžných dg. metod je nastavena tak, aby odhalila klinicky závažnou proteinurii, při které se do moči dostává více než 0.5 g proteinů.

Hematurie - značí zvýšenou přítomnost erytrocytů v moči. Příčiny: krvácení z vývodných cest močových - v moči je velké množství Ery při malé nebo neprokazatelné proteinurii - barva jasně červená průnik Ery přes glomerulární membránu - provázen měřitelnou proteinurií různého stupně - kouřové zbarvení v průhledu a rudě hnědá barva (Cola či čaj) v dopadajícím světle (v důsledku dlouhodobého vystavení Hb kyselému ph moče) - deformity Ery mikroskopická x makroskopická

Výskyt válců v močovém sedimentu Jde o odlitky určitých částí ledvinových tubulů, příp. s přichycenými zbytky buněk (ery, leu, epitelií) Matrix válců je tvořena Tammovým-Horsfallovým proteinem secernovaným do glomerulárního filtrátu tubulárními buňkami Základem je precipitace zahuštěného T-H proteinu s albuminem v prostředí kyselého ph moče Zvýšení jeho výskytu v moč. sedimentu (Addisonův sediment, norm. do 10 5 za 24 hod) ukazuje zvýšený průnik albuminu glomerul. membránou (a tedy poškození glomerulů) - výskyt ery válců svědčí pro hematurii glomerulárního původu - epitelové a leukocytové válce poškození tubulů a přítomnost zánětu v intersticiu - tukové válce u nemocných s nefritickým syndromem a lipidurií

NEFRITICKÝ Typické syndromy NEFROTICKÝ Chronická glomerulonefritis

Patogeneze nefritických nemocí

Akutní glomerulonefritida (poststreptokoková GN) Po infekčním onemocnění kůže nebo faryngu ( nefritogenní kmeny streptokoků s patogenními Ag např. endostreptosin) Pt proti strepto reagují křížově s vimentinem za tvorby imunokomplexů nefritis se rozvíjí po latentní periodě (2-3 tý) klinický obraz: nefritického syndromu histologicky: endokapilární proliferace mezangiálních i endotelových buněk se subepitelovými ( humps ) i subendotelovými depozity C3, event. IgG Akutní difúzně proliferativní GN

Postinfekční nonstreptokoková glomerulonefritida Akutní glomerulonefritis se může vyskytnout i při jiných infekcích: - stafylokoky - herpes virus - pneumokoky - EBV - Klebsiella pneumonie - virus hepatitidy apod. GN při infekční endokarditidě GN při viscerálním abscesu (nejčastěji plicním) Histologický i klinický obraz se podobá obrazu při poststreptokokové GN

Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) Heterogenní skupina nemocí, je charakterizována postižením většiny glomerulů (> 50-70% ) srpky s klinicky rychlou progresí do SL Vznik srpků: při poškození glomerulární kapilární stěny, které umožňuje průnik proteinů (fibrinogenu) a buněk (monocytů) do Bowmanova prostoru stimulace proliferace parietálních epiteliálních buněk depozita fibrinu utlačují kapiláry ( GFR a zánik glomerulu)

Tři typy RPGN GN s tvorbou protilátek (IgG, IgA) proti bazální membráně (anti-gbm) - lineární depozita Ig (+ alveolokapilární síť) Goodpastuerův sy GN s granulárními depozity Ig a komplementu - vznik srpků znamená komplikaci primárně endokapilárně proliferativní GN (u IgA nefropatie, SLE, akutní GN apod.) GN imunofluorescenčně negativní - ANCA (Pt proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů) klinicky s obrazem systémového onemocnění (Wegenerova granulomatóza) - izolovaného postižení ledvin (renálně limitovaná vaskulitis) Srpková GN

Goodpasterův syndrom Charakterizované přítomností Pt proti bazální membráně glomerulů (a alveolokapilární membráně) Etiologie: kombinace exogenních faktorů (kouření, infekce, toxické látky) a geneticky vnímavého terénu (HLA B7, DR2) Patogeneze: GBM je tvořena kolagenem IV s navázanými proteiny (lamininem, entaktinem, tenascinem) a proteoglykany Goodpasterův antigen (lokalizován do C-terminální nekolagenní globulární domény (NC1) molekuly 3 řetězce kolagenu IV tvorba Pt (IgG1 schopné vázat komplement) poškození BM Klinický obraz: GN + hemoptýza + těžká anémie (hypochromní mikrocytární)

Pomalu progredující glomerulonefritidy Skupina GN, které se označují jako membranoproliferativní GN 2 typy: u 1. typu jsou: - hladiny cirkulujícího komplementu - přítomny subendoteliální a mezangiální depozita klinicky: proteinurie nebo obraz nefrotického syndromu u 2. typu nalézáme: - aktivace komplementu je způsobená nefritickým faktorem C3 - přítomna intramembránová depozita klinicky: proteinurie nebo obraz nefritického syndromu (jako u RPGN)

Glomerulopatie s minimálními změnami (lipoidní nefróza) Zejména u dětí Patogeneze nejasná souvislost s virovými infekcemi, imunizací, atopií, aplikací některých léků (antiflogistika) Výskyt spojený s některými antigeny HLA (DRw7, B8, B12 ) Podstatou: ztráta negat. náboje ( permeabilita pro bílkoviny) Histologické změny: minimální (mírná proliferace mesangia, edematózní podocyty, splynutí ( ztráta ) pedicel) Léčba: kortikoidy

Fokální (segmentální) glomeruloskleróza vážnější stupeň předchozí formy - ložisková: < 50% glomerulů je poškozeno - difúzní: > 50% glomerulů je poškozeno - segmentální: poškozena jen část kapiláry glomerulu Glomeruloskleróza - obliterace lumen kapilár Je důsledkem primárního poškození podocytů, v určitých segmentech (částech) glomerulů je zvýšená celularita

Membranózní glomerulopatie Difúzní ztluštění glomerulární kapilární stěny, způsobené depozicí IK mezi podocyty a bazální membránu Silná vazba na HLA (B8, DR3) a geny alternativní cesty aktivace komplementu (Bf) Často sekundární etiologie: - léky (zlato, penicilamin ) - tumory (zejm. střeva) - infekce (hepatitis B) Klinický obraz: nefrotický syndrom s mikroskopickou hematurií a někdy hypertenzí Léčba: dle etiologie

Stadia membranózní GN

Idiopatická membranózní glomerulopatie

Membranoproliferativní (mezangiokapilární) glomerulopatie - je charakterizována klinicky nefrotickým syndromem - Histologicky: zmnožení mesangia a jeho periferní expanze do stěny glom. kapilár s redukcí jejich průsvitu 2 typy: klasický proliferace a zmnožení mezangiální matrix s šířením do stěny kapiláry mezi endotelie a bazální membránu nemoc denzních depozit nerovnoměrné hromadění amorfního materiálu v lamina denza bazální membrány - etiopatogeneze: - vazba na předchozí infekci (bakteriální endokarditis, abdominální absces, lepra ) - genetické faktory (HLA B8, DR3 ) - klinicky: nefrotická proteinurie s mikro hematurií, hypertenzí, anémií a hypokomplementémií ( C3) - Prognóza: nepříznivá

IgA nefropatie (Bergerova choroba) Mezangioproliferativní GN s depozity IgA, příp. C3 Příčina: - není známá, manifestace vázané na infekci (HCD)- latence 2-3 dny - asociace s HLA (DQ, DP)?? Snad abnormální glykosylace IgA T-ly produkují množství IL-2 (+ IR-2R) a jsou tedy trvale stimulovány nadprodukce polymerního IgA B-ly Projevy: asymptomatická hematurie až nefrotický syndrom

Chronická glomerulonefritis Společný konečný stav řady glomerulárních nemocí ( end stage kidney ) Charakterizována proměnlivým rozsahem sklerotizace a proliferace Patogeneze: ztráta nefronů hyperperfúze hyperfiltrace skleróza glomerulů Stabilní nebo pokračuje do selhání ledvin

Glomerulopatie ve spojení se systémovými nemocemi Systémový lupus erythematodes Nefritida se objevuje u 50-70% nemocných se SLE (abnormality při biopsii vždy) Klinický obraz: - asi u ¼ klinické příznaky v době diagnózy - variabilní, modifikován základní terapií Histologické změny: WHO klasifikace normální glomeruly (typ I) - mezangiální GN (typ II) - fokálně proliferativní GN (typ III) - difúzní proliferativní GF (typ IV) - membranózní GN (typ V) - glomerulání skleróza (typ VI)

Systémové vaskulitidy heterogenní skupina chorob charakterizovaná nekrotizujícím zánětem cév, který vede k poruše prokrvení oblasti zásobované příslušnými cévami Etiologie: primární x sekundární Patogeneze: - poškození IK - ANCA (pauciimunní typ) - poškození buňkami (IV. typ) Ledviny bývají postižené v závislosti na velikosti cév, které jsou vaskulitidou postiženy postižení je značně variabilní

Henochova-Schönleinova purpura - systémová vaskulitida postihující cévy středního kalibru zejména u dětí a mladších osob často po infekci HCD, lécích klinický obraz: - non-trombocytopenická purpura (příčinou je leukocytoklastická dermální vaskulitida) - postižení kloubů, serózních blan, GIT a glomerulů změny takřka identické s IgA nefropatií

Polyarteritis nodosa - je onemocněním středních a malých arterií s postižením všech tří vrstev stěny cév vedoucích ke vzniku mnohočetných aneuryzmat, trombů a infarzací Etiopatogeneza: obvykle??? - úloha imunokomplexů, hypersenzitivní reakce, virové infekce Klinický obraz: variabilní celkové příznaky + postižení vnitřních orgánů (kůže, klouby, ledviny, GIT, srdce ) Histologicky: postiženy tepny predilekčně v místě větvení fibrinoidní přestavba + infiltrace polymormonukleáry a eozinofily trombózy, aneuryzmata hojení vede k uzávěrům cév Glomerulonefritida obvykle segmentová a proliferační

Pauci-imunitní nekrotizující GN Mikroskopická polyarteritida - postihuje cévy ledvin, event. Plic - obraz fokální segmentální nekrotizující GN s tvorbou srpků Wegenerova granulomatóza Nekrotizující zánět HCD (sinusitis) či DCD (ORL oblasti) + glomerulonefritida a systémová vaskulitida postihující kterýkoliv orgán ANCA respirační vzplanutí fagocytujících buněk uvolnění kyslíkových radikálů degranulace poškození endoteliálních buněk (fokální proliferativní GNs tvorbou srpků)

Diabetická nefropatie = diabetická interkapilární glomeruloskleróza (sy Kimmelstielův-Wilsonův) Etiopatogeneze: hyperglykémie ovlivňuje prostřednictvím glykace strukturu BM i mezangiální matrix průtoku plazmy se tlakem (hyperfiltraci) proliferace buněk ztluštění GMB s expanzí mezangia glomeruloskleróza Klinický obraz: stadium latentní (časné) klinicky asymptomatické stadium incipientní DM nefropatie stadium manifestní DM nefropatie stadium chronické renální insuficince

Schematické znázornění průběhu diabetické nefropatie

Amyloidóza Ledviny patří k orgánům nejčastěji postiženým oběma hlavními typy amyloidózy (tj. AL i AA amyloidózou) AL amyloidóza komplikací monoklonálních gamapatií (myelomu, (primární) makroglobulinémie, některých lymfomů) AA amyloidóza komplikace chronických zánětlivých onemocnění (RA, (sekundární) Bechtěrevovy choroby, TBC, Crohnovy nemoci apod.) Klinický obraz: nefrotický syndrom, postupně se vyvíjí selhání ledvin

Hereditární nefropatie Alportův syndrom - Hereditární nefritida s hluchotou (X vázaná) - Patogeneze: defekt syntézy kolagenu ( -řetězců) GMB velmi tenká nebo mnohovrstevná GN fokální (difúzní) proliferacese segmentální sklerózou hematurie, proteinurie až závažné renální selhání (muži) Kongenitální nefrotický syndrom - AR dědičnost - Patogeneze: defekt syntézy složek bazálních membrán - masívní a neselektivní proteinurie Nefrotický syndrom of prvních týdnů života selhání ledvin

Poruchy funkce tubulů Obecnými projevy porušené funkce tubulů jsou: glykosurie při normální koncentraci glukózy v krvi aminoacidurie polyurie nadměrné ztráty Na+ (tzv. sůl ztrácející nefropatie) poruchy ve vylučování iontů H + a a NH 3+ (tubulární acidóza) hypokalémie nebo hyperkalémie snížení koncentrační schopnosti ledvin přítomnost zvýšeného počtu válců v močovém sedimentu tubulární proteinurie ( 2-mikroglobulin, lyzozym )

Rozdělení poruch ledvinných tubulů Vrozené poruchy tubulární metabolické defekty polycystické onem. Ledvin Získané poruchy - poškození funkce při obstrukci v odtoku moče - ischemické poškození ledvinných tubulů - toxické poškození tubulů - poškození tubulů zánětem - poškození ledvinného intersticia při chron. Hyperkalcémii a hypokalémii - nefropatie způsobená analgetiky

Vrozené tubulární metabolické defekty Fanconiho syndrom důsledkem defektu Na + /K + -ATPasy - postiženy transportní funkce proximálního tubulu: * renální glykosurie (při normální glykémii) * tubulární proteinurie (především 2 -mikroglobulin) * aminoacidurie * hyperfosfaturie a hnypofasfatemie * hyperurikosurie * proximální renální tubulární acidóza ( resorpce hydrogenkarbonátů) * frakční exkrece Na + > 1% - sekundární porucha kostí (rachitis, osteomalacie, poruchy růstu kostí) - tendence k hypovolémii (projevy ortostatické hypotenze) sekundární hyperaldosteronismus hypokalémie (sval. slabost)

Renální tubulární acidózy (RTA) RTA jsou nemoci, kdy ledviny nejsou schopny vylučovat do moči kyseliny, což vede k metabolické acidóze. Systémová acidóza s normálním aniontovým gapem (hyperchloremická), způsobená neschopností renálních tubulů udržovat acidobazickou rovnováhu, s normální GFR. Rozeznáváme typy 1-4

Aniontový gap Na + (140) + K + (5) = Cl - (105)+HCO 3- (25) + Gap (15) Gap se zvyšuje u metabolické acidózy, pokud dochází k přesunům iontů v extracelulární tekutině. Klinicky zajímavý, když se zvyšuje nad 30 Tkáňová hypoxie: laktát Diabetická ketoacidóza: 3-hydroxybutyrát Renální selhání: sulfáty, fosfáty

Renální tubulární acidózy (RTA) Systémová acidóza s normálním aniontovým gapem (hyperchloremická), způsobená neschopností renálních tubulů udržovat acidobazickou rovnováhu, s normální GFR. Rozeznáváme typy 1-4 Příčiny: - vrozené (genetické predispozice) - získané (sekundární): * imunologické * léky indukované * strukturální poškození tubulárních buněk

Proximální RTA (typ II) - defektní je Na + /H + kotransportér v prox. tubulu ( prox. sekrece H + ) omezena resorpce bikarbonátů - většinou jen snížená hladina plazm. bikarbonátů (norm. kyselá moč) v krvi acidémie umožní reabsorbovat více Cl - hyperchlorémie - zvýšený přísun bikarbonátů (záporně nabité) do distálního tubulu sníží luminální potenciál usnadní exkreci K+ hyperchloremická hypokalemická metabolická acidóza - v kombinaci s Fanconiho syndromem nebo izolovaně - zablokovat resorpci bikarbonátů můžeme i podáním diuretik blokujících karboanhydrázu

Distální RTA (typ I) - důsledkem defektu H + /K + -ATPasy v distálním tubulu a kortikálním sběracím kanálku - je postižena acidifikace moči (v důsledku postižení sekrece H+ iontů do distálního nefronu) moč se může okyselit jen na ph = 5,5-6 - sníží se též reabsorpce bikarbonátů (norm. se vstřebává v dist. tubulu cca 10%) - za do moče ztracené bikarbonáty do krve přejdou chloridy - sníží-li se sekrece H + iontů do tubulů, zvýší se tím exkrece K + iontů hyperchloremická hypokalemická metbolická acidóza - další 2 důsledky distální RTA: - osteomalacie a hyperkalciurie mobilizace solí Ca2+ a Mg2+ ze skeletu k pufrování kyselých aniontů - nefrokalcinóza a nefrolithiáza acidózou podmíněné utlumení glykolyt. enzymů (např. fosfofruktokinázy) vede k potlačení renální tvorby a vylučování citrátu (pro vazbu Ca 2+) Ca2+-fosfátové krystaly

RTA typ 4 Hyporeninemický hypoaldosteronismus. - postižena resorpce Na +, exkrece K + a sekrece H + (aldosteron stimuluje sekreci H + jednak stimulací H + - ATPázového přenašeče a jednak nepřímo zvýšením resorpce sodíku v hlavních buňkách) hypochloremická acidóza s hyperkalémií - u pacientů s lehkou chronickou renální insuficiencí na podkladě tubulo-intersticiální nemoci ledvin (např. refluxní nefropatie) nebo diabetu. Plazmatický renin a aldosteron jsou nízké. Identický syndrom může být způsoben chronickým podáváním NSAIDs, které snižují sekreci reninu a aldosteronu. ph moči nízké

Příčiny RTA typu 4: Deficit aldosteronu Syndrom hyporeninemického hypoaldosteronismu Addisonova nemoc Heparin K+ nešetřící diuretika Dysfunkce sběracích kanálků při renální insuficienci Diabetická nefropatie Intersticiální nefritis Obstrukční uropatie Transplantace ledvin

Nález Distální (I) Proximální (II) Typ IV Útlum růstu ano ano ano K v séru N až N až ph moči během acidózy > 6 < 6 < 6 Exkrece K+ Exkrece Ca++ N až N (?) Exkrece citrátu N N Exkrece HCO3- při normálním sérovém HCO3- (moč-krev) PCO2 < 5 > 15 < 15 N? Glykosurie, aminoacidurie, hyperfosfatémie ne ano Ne Nefrokalcinóza ano ne Ne Křivice ano ne ne Doporučení pro K+ ne zvýšit ne

RTA při snížené GF (typ III) Spočívá v omezení dostupnosti amoniaku v distálním nefronu (chybí akceptor secernovaných H + iontů, čímž se snižuje gradient H +, což umožňuje zvýšit účinnost H + pumpy) Exkrece H + iontů (a ekvimolární přísun bikarbonátů z ledvin do krve) se proto snižuje, bikarbonáty jsou nahrazeny zvýšenou resorpcí chloridů hyperchloremická acidóza (normokalemická s norm. deficitem aniontů) Hlavní příčina: nedostatečná funkce protiproudového systému Henleho kličky - postižení intersticia ledvin zánětem - pokles GFR do 20 ml/min (při výraznějším poklesu GFR se hromadí i anionty silných kyselin uremická normochloremická acidóza se zvýšeným deficitem aniontů a hyperkalémií)

Bartterův syndrom Příčinou je vrozený defekt Na + /K + /2Cl - symportu v epiteliích vzestupné části Henleovy kličky Snížená resorpce Na + vede ke zvýšenému Na + v distálních segmentech, což vede k stimulaci resorpce Na + v distálním tubulu s následnou zvýšenou sekrecí K + vylučování PGE2 stimulaci reninu zvýšení produkce ANG II a aldosteronu (zesiluje sekreci K + ) Projevy: sekundární hyperaldosteronismus se značnou hypokalémií a metabolickou alkalózou Pseudo-Barterrův syndrom svalová slabost - při chronickém užívání diuretik nešetřících K + např. furosemidu

Liddlův syndrom Jde o defekt apikálních Na + kanálů v distálním tubulu, které jsou norm. aktivovány aldosteronem při této poruše jsou aktivovány trvale (označován jako psudohyperaldosteronizmus) dochází k zesílené resorpci Na + a sekreci K + a H + důsledkem je hypertenze, hypokalémie a alkalóza Na+ kanál se dá terapeuticky selektivně blokovat diuretikem zv. amilorid

Vrozená hypofosfatémie (fosfátový diabetes) Označuje se i jako vitamin-d rezistentní rachitis Příčina: defekt 2Na+HPO42- kotransportéru v proximálním tubulu (a v jejunu) - způsobuje osteomalácii - jako izolovaná porucha - v rámci Fanconiho syndromu

Renální diabetes insipidus - defekt genu pro V 2 receptor ( X chromozom) nebo mutace genu pro vodní kanál akvaporin 2 v epiteliích sběr. kanálků snížená schopnost koncentrovat moč i při dostatku ADH polyurie s nízkou osmolalitou moče dehydratace (s hypernatrémií)

Renální glukosurie (renální diabetes mellitus) Porušena resorpce glukózy (objevuje se v moči už při malém zvýšení koncentrace) Rozlišujeme 2 typy: - typ A: snížená maximální transportní rychlost pro glukózu - typ B: snížená afinita transportéru pro substrát Příznaky: - glukosurie - osmotická diuréza typ B se může vyskytovat součastně s transportní poruchou ve střevě

Poruchy transportu aminokyselin většinou jsou postiženy kotransportéry na apikálních membránách často nejen v ledvinách, ale i v játrech a ve střevě aminoacidurie koncentrace AK ve stolici poruchy jater Koncentrace AK v plazmě normální (postižena jen renální resorpce) - snížená Hartnupova nemoc - defekt transportérů pro neutrální AK (mimo glycin a iminokys.) - důsledky: projevy nedostatku AK, poškození CNS produkty odbourávání (např. indikán), snížená syntéza nikotinamidu kožní pelagroidní změny

Klasická cystinurie - Defekt resorpce lysinu, argininu a ornithinu - hromadí se v lumen tubulů a tlumí resorpci cystinu - Projevy: vznik konkremetů v ledvinách (AK s nejnižší rozpustností) Malabsorpce tryptofanu (sy modrých plenek) - v důsledku oxidace na indikán Malabsorpce methioninu a fenylalaninu (syndrom sušárny chmele) - typický pach moči viz výše

Polycystické onemocnění ledvin jde o AD (vzácněji AR - juvenilní) onemocnění s tvorbou mnohočetných cyst s epitelovou výstelkou v ledvinách (vzácněji i játrech) Mutace genů PKD1 a PKD2 produkty jsou polycystin 1 a 2 (funkce není dostatečně známa snad plní funkci kanálů pro kationty (Ca 2+ ) v membráně ER) Projevy: - zvětšení ledvin - hematurie - renální arteriální hypertenze CHSL se sníženou koncentrační schopností ledvin a GFR

Získané tubulární metabolické defekty Při poškození tubulů jde většinou i o postižení intersticia ledvin tubulointersticiální nefropatie (tubulointersticiální nefritida) Projevy: * počáteční hypertrofie tubulů, přítomnost zánětlivých buněk v intersticiu, proliferací fibroblastů a hromaděním kolagenu * změny vyústí v atrofii tubulů a fibrotizaci intersticia CHSL Významná role v patogenezi se přisuzuje angiotenzinu II farmaka inhibující tvorbu ANG II zpomalují průběh onemocnění

Předpokládané účinky angiotenzinu II v patogenezi tubulointersticiální nefropatie

Poškození funkce ledvinových tubulů při obstrukci v odtoku moči tlaku v ledvinné pánvičce a ledvinných tubulech vede k dilataci interference s aktivním transportem moči ( tlak se propaguje do Bowmanova pouzdra GFR RBF atrofie nefronů Klinickou manifestací: anurie a ASL při úplné oboustranné obstrukci CHSL s polyurií, azotémíí, hyperkalémií u částečné Po uvolnění obstrukce může dojít k tzv. postobstrukční diuréze (výrazem obnovení nebo zvýšení GFR při současném postižení tubulů)

Ischemické poškození ledvinových tubulů Jde o stav označovaný jako akutní tubulární nekróza (ATN)

Toxické poškození ledvinových tubulů Celá řada nefrotoxických látek zánětlivá reakce (intersticiální nefritis) - látky s původem v organizmu: hemoglobin, myoglobin, kys. Močová - kovy: rtuť, arzen, olovo, kadmium - tuková rozpouštědla: toulen, etylenglykol - cytostatika: cisplatina, metotrexát - ATB: amfotericin B, aminoglykosidy, TTC, sulfonamidy - diuretika: furosemid, tiazidy - jiné: amfetaminy, ACEI, cyklosporin Poškození ledvin může být akutní (ATN) ASL - chronické CHSL

Poškození ledvinových tubulů zánětem Chronický zánět - zdroj kyslík. radikálů, proteáz, komplementu, cytotoxických lymfo, cytokinů. (poškození) Může jít o: a) abakteriální zánět může být součástí toxického poškození b) alergický zánět c) bakteriální zánět - šířící se ascendentně (pyelonefritida)! - descendentní cesta (hematogenní) predispozicí : poruchy odtoku moči DM

Poškození intersticia ledvin při chronické hyperkalcémii a hypokalémii Nefropatie při chronické hyperkalcémii: - z důvodu hyperparatyreózy, sarkoidózy, nádor. onemocnění, intoxikace vit. D - způsobena kalcifikacemi v oblasti sběracích kanálků, distálního nefronu a Henleovy kličky dilatace a atrofie tubulů a postižení intersticia - je snížena koncentrační schopnost ledvin polyurie, nykturie (CHSL) Nefropatie při chronické hypokalémii: - může způsobit snížení koncentrační schopnosti ledvin (narušení mechanizmu tvorby osmotického gradientu v intersticiu dřeně ledviny)

Nefropatie způsobená analgetiky Chronické užívání kombinace analgetik obsahujících směs kyseliny acytylosalicylové paracetamolu kofeinu může poškodit kapiláry ve dřeni ledvin a vést k nekróze renální papily * hematurie * ledvinná kolika - závažná je intersticiální fibróza a atrofie kůry ledviny